Rysy metabolického syndromu u nemocných s depresivní poruchou

Súhrn

Východisko.
Depresivní porucha je závažné onemocnění s častým výskytem. Po úzkostných poruchách je to druhé nejčastější psychické onemocnění. Toto onemocnění je provázeno zvýšeným rizikem vzniku diabetes mellitus 2. typu, kardiovaskulárních onemocnění i zvýšenou celkovou mortalitou. Některé práce posledních let ukazují na to, že v pozadí těchto souvislostí by mohly být faktory spojené s rezistencí na působení inzulínu.

Metody a výsledky.
V pilotní studii jsme vyšetřili ukazatele lipidového metabolismu a glukózové homeostázy u skupiny po sobě vyšetřených 42 nemocných s depresivní poruchou, dále skupinu 57 nemocných s metabolickým syndromem (MetS) a 49 zdravých osob. Nemocní s depresí, kteří se od osob kontrolní skupiny (KON) nelišili věkem ani BMI, měli statisticky významně vyšší koncentrace sérového inzulínu, C-peptidu, glykémie, plazmatických triglyceridů (TG), konjugovaných dienů v LDL (CD-LDL), vyšší mikroalbuminurii (MAU) a hodnotu indexu inzulínové rezistence (HOMA-IR); současně měli také významně nižší hodnoty indexu inzulínové senzitivity (QUICKI). Ve srovnání se skupinou MetS měly depresivní osoby statisticky významně nižší systolický i diastolický krevní tlak, BMI, nižší koncentraci TG, apolipoproteinu B, kyseliny močové, C-peptidu a vyšší koncentraci apolipoproteinu A-I a HDL-cholesterolu v plazmě. Na druhé straně jsme u osob s depresí ve srovnání se skupinou MetS nezjistili statisticky významné rozdíly v koncentracích plazmatické glukózy, inzulínu, CD-LDL, MAU a v hodnotách indexů HOMA a QUICKI.

Závěry.
V této pilotní studii jsme zjistili u nemocných s depresivní poruchou přítomnost některých rysů metabolického syndromu, zejména inzulínové rezistence a oxidačního stresu.

Klíčová slova:
depresivní porucha, metabolický syndrom, inzulínová rezistence, oxidační stres.

Úvod

V současné době na celém světě vzrůstá incidence depresivní poruchy. Uvádí se, že v Evropě prodělá během života depresi asi 13 % lidí, přičemž asi u 4 % byla deprese zjištěna v uplynulém roce (1). Podle údajů Světové zdravotnické organizace (WHO) deprese poškozuje kvalitu života více než kardiovaskulární onemocnění (2). V České republice bylo v roce 2007 vyšetřeno nových 168 nemocných s afektivní poruchou na 100 000 obyvatel. Afektivní poruchy jsou po úzkostných a neurotických poruchách druhou nejpočetnější skupinou psychických onemocnění a v České republice jsou po kardiovaskulárních onemocněních čtvrtou nejčastější příčinou plné invalidity (3). Význam deprese spočívá mimo jiné také v tom, že je spojena se zvýšeným rizikem diabetes mellitus 2. typu (DM2) (4), se zvýšenou mortalitou na kardiovaskulární onemocnění (KVO) i se zvýšenou celkovou mortalitou (5).

V současné době je testována hypotéza, že možným spojovacím článkem mezi depresí, KVO a diabetem je metabolický syndrom (MetS) (6, 7). Pojmem metabolický syndrom je označován soubor změn, mezi něž patří abdominální obezita, hypertriglyceridémie, pokles HDL-cholesterolu, arteriální hypertenze, zvýšená hladina glukózy v krvi, ale také subklinický zánět, protrombotický stav nebo zvýšený oxidační stres (8).

Asociace mezi depresivní poruchou a MetS byly popsány ve studii u mužských dvojčat (9). U žen s epizodou deprese v anamnéze byla více než dvojnásobná pravděpodobnost přítomnosti MetS než u žen bez anamnézy deprese podle nálezů NHANES III (Third National Health and Nutrition Examination Survey) (7). Ženy onemocní depresivní poruchou asi dvakrát častěji než muži. 

Soubor nemocných a použité metody

Pacienti

Do studie bylo v v období květen 2006 až duben 2008 postupně zařazeno 42 nemocných (7 mužů, 35 žen) s depresivní poruchou (skupina DP) a 57 nemocných s metabolickým syndromem (35 mužů, 22 žen) (skupina MetS), pocházejících z okruhu ambulance Psychiatrické kliniky a Lipidové a diabetologické ambulance IV. interní kliniky 1. LF UK a VFN. Deprese byla klasifikována podle kritérií DSM-IV Americké psychiatrické společnosti (10), metabolický syndrom byl diagnostikován na základě kritérií IDF (International Diabetes Federation) (11). Kontrolní skupinu tvořilo 49 osob (19 mužů, 30 žen) převážně z řad zdravotnického personálu, u kterých v době vyšetření nebylo přítomno žádné závažné onemocnění. Ve skupině DP převažovali nemocní, kteří byli vyšetřeni pro střední a těžkou depresivní fázi (diagnózy podle MKN-10 F 32.1 a F 32.2) nebo pro periodickou depresivní poruchu střední nebo těžkou (diagnózy F 33.1 a F 33.2). U pacientů trpících periodickou depresivní poruchou a již léčených v době prvního vyšetření se nejednalo o první fázi, ale o druhou až jedenáctou fázi. Ve skupině drug-naive byli pacienti s prvním výskytem depresivního onemocnění. Pacienti užívající farmaka užívali antidepresiva minimálně 3 týdny před prvním vyšetřením. Základní charakteristiky probandů jsou uvedeny v tabulce 1. Mezi depresivními pacienty bylo v době vyšetření sedm nemocných bez léčby, dvanáct bylo léčeno escitalopramem v monoterapií v denní dávce 10 mg a devatenáct bylo léčeno kombinací escitalopram 10 mg denně + mirtazapin 30 mg denně. Jeden nemocný byl léčen venlafaxinem v dávce 150 mg denně, jeden kombinací venlafaxin 150 mg denně a mirtazapin 30 mg denně a dvěma nemocným byla podávána kombinace sertralin 100 mg a mirtazapin 30 mg denně. Ve skupině DP bylo 13 hypertoniků, léčených v šesti případech inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu (ACE-I) v monoterapii, ve třech případech blokátory kalciových kanálů, ve dvou případech blokátory angiotenzinových receptorů (ARB) a dva nemocní byli léčeni kombinací ACE-I + blokátor kalciových kanálů). Ze studie byli vyloučeni jedinci se známkami nádorového onemocnění, hypotyreózy, jaterní nebo renální insuficience či závažného onemocnění gastrointestinálního traktu, dále nemocní s makroalbuminurií (definovanou jako proteinurie vyšší než 300 mg/den) a také osoby užívající vitaminové suplementy, antioxidanty či přípravky, obsahující polyenové mastné kyseliny. Studie byla schválena Etickou komisí VFN a 1. LF UK Praha. Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas se zařazením do studie.

Laboratorní vyšetření

Ve sledovaných skupinách osob byly vyšetřeny koncentrace plazmatických lipidů, lipoproteinů a apolipoproteinů, hladina konjugovaných dienů (CD) v precipitovaných LDL glykémie, koncentrace imunoreaktivního inzulínu (IRI), C-peptidu, urikémie, volné mastné kyseliny (NEFA), apolipoproteiny (apo) A-I, B v plazmě a mikroalbuminurie.

Odběry krve byly prováděny po celonočním lačnění do K₂EDTA (mg/ml krve). Koncentrace celkového cholesterolu (TC), triglyceridů (TG), kyseliny močové a glukózy byly stanoveny pomocí enzymaticko-kolorimetrických metod (CHOD/PAP, GPO/PAP, Test Combination PL, Boehringer Mannheim, FRG, Oxochrom kyselina močová, GOD-PAP Oxochrom Glukosa Lachema a.s., Brno), koncentrace IRI, C‑peptidu a NEFA pomocí enzymaticko-kolorimetrických a RIA metod., HDL-C v supernatantu po precipitaci lipoproteinů B užitím PTA/Mg²⁺, apolipoproteiny (apo) B, A-I a A-II byly stanoveny EIA podle Laurella s pomocí specifických standard a protilátek (Behring Werke AG Marburg, Boehringer Mannheim, FRG). Konjugované dieny v precipitovaných LDL byly stanoveny metodou podle Ahotupa et al. (12). Mikroalbuminurie byla vyšetřována metodou laserové nefelometrie (Image MA reagent kit, Beckman Coulter, USA). Byly vypočteny matematické ukazatele inzulínové senzitivity – HOMA (homeostasis model assessment) a QUICKI (quantitative insulin sensitivity check index) (13, 14).

Statistické hodnocení bylo prováděno v prostředí STATISTICA CZ ver 7.1 (StatSoft Inc., Tulsa, USA). 

Výsledky

Základní klinické parametry sledovaných skupin jsou uvedeny v tabulce 1. Jednotlivé skupiny se nelišily významně věkem, probandi skupiny MetS měli ve srovnání se skupinou KON i DP vyšší hodnotu BMI (MetS vs. KON, p < 0,001, MetS vs. DP p < 0,01), obvodu pasu (obě p < 0,001), systolického krevního tlaku (MetS vs. KON, p < 0,01, MetS vs. DP p < 0,01) i diastolického krevního tlaku (MetS vs. KON, p < 0,001, MetS vs. DP p < 0,001). Skupina DP měla v průměru nižší diastolický krevní tlak ve srovnání s kontrolní skupinou. V tabulce 2 jsou uvedeny hodnoty vyšetřovaných biochemických ukazatelů. Podle očekávání měli jedinci skupiny MetS ve srovnání se skupinou KON významně vyšší koncentrace TC (p < 0,01), TG, apo B, kyseliny močové, glykémie, inzulínu, C-peptidu, CD-LDL a MAU, (všechna p< 0,001), vyšší hodnotu indexu HOMA-IR (p < 0,01), nižší koncentraci HDL-C a hodnotu indexu QUICKI (obě p < 0,001). Při srovnání skupin DP a MetS jsme našli u depresivních nemocných nižší TG, apoB, urikémii a koncentraci C‑peptidu. Depresivní nemocní se však od skupiny MetS nelišili v hodnotách glykémie, inzulínu, indexu HOMA-IR i QUICKI, v koncentraci CD-LDL a v MAU. U těchto analytů byly ve skupině DP zjištěny statisticky významné rozdíly ve srovnání s kontrolní skupinou, podobné jako ve skupině MetS: glykémie (p < 0,05), inzulínu a C-peptidu (obě p < 0,01), HOMA-IR a QUICKI (obě p < 0,05), CD-LDL a MAU (obě p < 0,01). Skupina DP se od skupiny KON lišila také významně vyšší koncentrací TG (p < 0,01). Všechny rozdíly zůstaly statisticky významné i po adjustaci na pohlaví. Mezi jednotlivými skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly v koncentracích LDL-C, NEMK a CRP. Pro věší názornost je srovnání hodnot hlavních biochemických ukazatelů metabolického syndromu mezi skupinami MetS, DP a KON uvedeno v grafu 1. 

Uvnitř skupiny DP celkem 15 žen z 36 (41 %) a 2 muži ze 6 (33 %) splňovali kritéria IDF pro klasifikaci MetS. Z hlavních komponent MetS byla nejčastěji přítomna zvýšená hodnota obvodu pasu (u 24 žen a 4 mužů, tj. vždy u 66 % probandů). Hypertenze byla přítomna u 12 depresivních žen (33 %) a u 3 mužů (50 %), kritérium zvýšené glykémie splňovalo 9 žen (25 %), zatímco žádný muž. Hypertriglyceridémii mělo 9 depresivních žen (25 %) a 4 muži (66 %) a sníženou hladinu HDL‑cholesterolu podle kritérií IDF mělo 10 žen (27 %) a 4 muži (66 %).

Při srovnání hodnot sledovaných parametrů u hlavních podskupin depresivních nemocných podle způsobu léčby, tj. nemocní, kteří v době vyšetření byli bez léčby (n = 7), podskupina léčená escitalopramem v monoterapii (n = 12) a podskupina léčená kombinací escitalopramu s mirtazapinem (n = 19), nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly, pouze podskupina nemocných bez léčby byla mladší. Rozdíly nebyly statisticky významné ani po adjustaci na věk. 

Diskuze

Hlavním nálezem této pilotní studie byl nález zvýšené koncentrace imunoreaktivního inzulínu (IRI), C-peptidu, glykémie, TG a indexu inzulínové rezistence HOMA a snížené hodnoty indexu inzulínové senzitivity QUICKI u nemocných s depresivní poruchou ve srovnání s osobami kontrolní skupiny, které se od pacientů s depresí nelišily statisticky významně věkem, BMI ani obvodem pasu. Zjištění zvýšené MAU a koncentrace CD-LDL u depresivních osob bylo také významné. Ve srovnání se skupinou MetS se depresivní jedinci na jedné straně statisticky významně nelišili v hodnotách IRI, glykémie, HOMA, QUICKI, MAU a CD-LDL na druhé straně však měli ve srovnání s nimi významně nižší BMI, systolický i diastolický TK, apoB, TG, urikémii a vyšší HDL-C a apoA-I.

V posledních letech byla publikována řada prací, které poukazují na možný význam inzulínové rezistence (IR) v patogenezi deprese. U depresivních nemocných s normální glukózovou tolerancí (NGT) byly nalezeny významně vyšší hodnoty indexu HOMA-IR než u zdravých osob s NGT (15). V jiné studii Okamura et al. (16) hodnotili inzulínovou senzitivitu s užitím minimálního modelu u pacientů s depresí a sledovali její změny v průběhu antidepresivní léčby. Zjistili, že nemocní s depresí mají sníženou inzulínovou senzitivitu s výslednou hyperinzulinémií, a že tyto změny ustupují v průběhu léčby deprese. Působení IR v patogenezi deprese není zcela jasné. Rasgonová et al. (17) našli u žen s bipolární poruchou zvýšené hladiny lačné glykémie, hodnoty HOMA-IR a BMI, přičemž 56 % žen mělo zvýšenou hodnotu HOMA-IR (nad 2,3).

Alespoň u části případů deprese lze prokázat aktivaci sympatoadrenálního systému a zvýšenou hladinu glukokortikoidů, které přispívají k rozvoji IR, DM2 i KVO. Hyperkortisolémie působí toxicky na hippocampus, jehož atrofie byla ve studiích, užívajících zobrazení magnetickou rezonancí, pozorována u DM2 (18) i u deprese (19). Inzulínová rezistence potencuje neurotoxické působení kortikoidů v hippocampu (20). Pokles objemu hippokampu byl zjištěn i u osob s porušenou glukózovou tolerancí, které nebyly dementní, ani neměly DM2 (21). V současné době je deprese – podobně jako Alzheimerova demence – považována za neurodegenerativní onemocnění, kde vedle hormonálních změn hraje mimo jiné významnou roli i oxidační stres (22). Inzulínová rezistence je se zvýšeným oxidačním stresem významně asociována (23). Zajímavé jsou nálezy úpravy kognitivních funkcí po léčbě glitazony (inzulínovými senzitizéry) u časných stadií Alzheimerovy demence (24). V této pilotní studii se depresivní nemocní, přestože byli charakterizováni inzulínovou rezistencí, nelišili od kontrolních osob váhou, hodnotami BMI, obvodem pasu ani neměli vyšší krevní tlak. Je však známo, že IR není podmíněna jen obezitou, vyskytuje se stejně jako část případů DM2 i u štíhlých osob (25). Inzulínová rezistence může být jedním z možných spojovacích článků mezi depresí a zvýšeným rizikem DM2, KVO i zvýšené celkové mortality, které jsou u deprese popisovány (4, 5).

Léčba různými antidepresivy může inzulínovou senzitivitu ovlivňovat různým způsobem; výsledky experimentálních a klinických studií nejsou konzistentní.

Podávání tricyklických antidepresiv může zvyšovat IR (26). Léčba selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI – selective serotonin-reuptake inhibitors) může naopak IR snižovat (16), i když v experimentu paroxetin a sertralin (skupina SSRI) zhoršovaly signalizaci inzulínu v buňce (27). V nedávno provedené studii u nediabetických depresivních pacientů vedla úspěšná léčba preparátem SSRI i tricyklickým antidepresivem ke zvýšení inzulínové senzitivity (28).

V naší práci jsme nezjistili významné rozdíly v ukazatelích glukózové homeostázy mezi skupinou depresivních nemocných, kteří byli vyšetřeni ještě před nasazením léčby a skupinou nemocných, léčených buď samotným escitalopramem, nebo escitalopramem (SSRI) v kombinaci s mirtazapinem. Mirtazapin je nové antidepresivum, které zvyšuje serotonergní i noradrenergní neurotransmisi a současně blokuje 5HT₂ a 5HT₃ receptory, což omezuje nežádoucí účinky SSRI (příznaky serotoninového syndromu). Léčba mirtazapinem může vést k vzestupu tělesné hmotnosti, avšak ovlivnění glukózové homeostázy nebývá zjišťováno (29). U escitalopramu nebylo významné ovlivnění glukózového metabolismu a IR pozorováno (30, 31).

V naší skupině depresivních osob jsme stejně jako u skupiny MetS zjistili významně vyšší koncentraci konjugovaných CD-LDL ve srovnání s kontrolní skupinou. Koncentrace konjugovaných dienů odráží hladinu tzv. minimálně modifikovaných (mm) LDL (u kterých je oxidací alterována lipidová složka částice, na rozdíl od složky proteinové) in vivo. Zvýšený oxidační stres je charakteristický pro MetS (32), přispívá ke zvýšenému riziku aterosklerózy a podle novějších poznatků je základním článkem v patogeneze IR, DM2 a KVO (23). Ke zvýšenému oxidačnímu stresu u MetS přispívají jeho komponenty, tj. aterogenní dyslipidémie, zvýšená glykémie, arteriální hypertenze i subklinický („low grade“) zánět.

Prací zabývajících se oxidačním stresem u deprese není mnoho. V ojedinělých pracích byly u depresivních osob popsány zvýšené sérové hladiny markerů lipoperoxidace (33), zvýšené hladiny malondialdehydu, aktivita superoxiddismutázy (SOD) a pokles koncentrace kyseliny askorbové (34). Mozek je vůči oxidačnímu stresu vysoce citlivý v důsledku velké spotřeby kyslíku (až 20 % kyslíku spotřebovávaného organizmem) (35), velkého množství PUFA, citlivých vůči oxidaci, vysokého obsahu železa a nízké koncentrace antioxidačních enzymů. U deprese se oxidační stres může uplatňovat negativním ovlivněním plasticity neuronů (36). Zvýšená úroveň oxidačního stresu by mohla být dalším spojovacím článkem mezi depresí a zvýšeným výskytem DM2 i KVO.

Ve srovnání s kontrolními osobami jsme u depresivních pacientů našli stejně jako u nemocných s MetS významně vyšší MAU. Mikroalbuminurie je v současné době považována za součást metabolického syndromu (8) a za ukazatel zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Přesná povaha asociace MAU s rizikem KVO není dosud jasná, předpokládá se, že v pozadí stojí společný patofyziologický mechanismus, jako je zejména endoteliální dysfunkce a chronický (subklinický) zánětlivý stav (37).

Studie byla částečně limitována vyšším podílem žen ve skupině DP, což bylo zřejmě ovlivněno faktem, že deprese se častěji vyskytuje u žen než u mužů (1, 3) a také větší ochotou depresivních žen k zařazení do studie. Naproti tomu v našem souboru nemocných jsme zjistili vyšší prevalenci MetS u mužů. Statistické významnosti pozorovaných rozdílů mezi jednotlivými sledovanými skupinami se také neměnily po adjustaci na pohlaví. 

ZÁVĚR

Závěrem lze říci, že výsledky této pilotní studie jsou v souladu s hypotézou, že alespoň u subpopulace nemocných s depresivní poruchou je možné identifikovat některé rysy metabolického syndromu a že u této skupiny nemocných hraje v patogeneze deprese roli inzulínová rezistence. Inzulínová rezistence spolu s dalšími faktory, jako je např. oxidační stres, může stát v pozadí známé asociace depresivní poruchy se zvýšeným rizikem DM2 a KVO. Výsledky bude jistě nutné ověřit v rozsáhlejších studiích. Pokud by se význam inzulínové rezistence v patogeneze deprese i dalších neurodegenerativních onemocnění potvrdil, mohlo by to vést k rozšíření možností prevence i léčby těchto závažných chorob.

Zkratky

BMI           – hmotnostní index (body maas index)

CD-LDL    – konjugované dieny v LDL

CRP           – C- reaktivní protein

DM2          – diabetes mellitus 2. typu

HOMA-IR – hodnota indexu inzulínové rezistence

IR              – inzulínová rezistence

KON          – kontrolní skupina

KVO          – kardiovaskulární onemocnění

MAU         – mikroalbuminurie

MetS          – metabolický syndrom

MKN-10    – Mezinárodní klasifikace nemocí

NEMK       – neesterifikované mastné kyseliny

PGT          – porušená glukózová tolerance

PUFA         – polyunsaturated fatty acids (vícenenasycené mastné kyseliny)

HOMA       – homeostasis model assessment

QUICKI     – index inzulínové senzitivity (quantitative insulin sensitivity check index)

SOD           – superoxiddismutáza

SSRI           – selektivními inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (selective serotonin-reuptake inhibitors)

TG             – triglyceridy

Práce byla podporována grantem IGA MZČR NR/8806-3.   

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Miroslav Zeman, CSc.

IV. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 2, 128 08 Praha 2

fax: +420 224 923 524, e-mail: mirozem@seznam.cz