François Jacob

V roce 1965 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu tři pracovníci Pasteurova ústavu v Paříži – genetik François Jacob, mikrobiolog André Michel Lwoff a biochemik Jacques Lucien Monod – za zásadní přínos pro bakteriální genetiku.

FRANÇOIS JACOB
(*1920)

François Jacob se narodil 17. června 1920 v lotrinském městě Nancy jako jediné dítě v židovské rodině nevalně majetné, přestože otec Simon spoluvlastnil bratrský podnik v Normandii a matka Thérèse rozená Francková byla dcerou generála. Chlapec se brzy naučil číst a vynalézal si důmyslné samotářské hry a zábavy. Samotářem byl i ve škole – také pro své židovství, které mu spolužáci připomínali. V letech 1927–1937 úspěšně vystudoval nudné Carnotovo lyceum s tuhým režimem (později je nazval „klecí“). Měl pak před sebou dva roky polytechnické přípravy, ale po zhlédnutí chirurgické operace se v roce 1938 zapsal na pařížskou lékařskou fakultu s úmyslem stát se chirurgem.

Nejbližší bytostí mu zůstávala matka a nejvyšší morální autoritou děd Franck, první francouzský Žid povýšený na čtyřhvězdičkového generála. Víry předků se v rodině držel jen otec, matka a příbuzní v ní byli vlažní a François v sobě krátce po bar micva odhalil ateistu. Věřil však v trvalost přírodních zákonů a lidského díla i v nepřemožitelnost Francie. Jeho svět vzal zasvé, když 13. května 1940 wehrmacht u Sedanu prorazil Maginotovu linii a 14. června obsadil Paříž, a když právě tehdy François osiřel: Thérèse Jacobová podlehla rakovině.

Uprostřed morálního rozvratu se smutkem zavalený student druhého ročníku medicíny projevil jako muž. 21. června vyplul z baskického Saint-Jean-de-Luz na polské lodi Batory, 1. července vstoupil v Londýně do řad de Gaulleovy „Svobodné Francie“ (v souladu s rodinnou tradicí se hlásil k dělostřelectvu, byl však zařazen do zdravotnického sboru) a 15. srpna putoval přes Dakar do Francouzské rovníkové Afriky, aby u 12. setniny Čadského pluku senegalských ostrostřelců plnil úlohu lékaře. V září 1942 byl povýšen do hodnosti podporučíka a v Leclercově koloně – budoucí 2. pancéřové divizi armády přejmenované na „Bojující Francii“ – se účastnil válečných operací u Fezzánu a Tripolisu v Libyi. V péči o raněné pod nepřátelskou palbou osvědčoval statečnost a obětavost. 10. května 1943 byl pod Džebel el Qárisí v Tunisku sám zasažen střepinami munice do ramene, první linii však odmítal opustit, dokud za něho nazítří neposlali náhradu. Pak sloužil u 2. pancéřové divize, v dubnu 1944 s ní odplul z Casablanky do Anglie a 1. srpna 1944 na pláži Utah v Normandii vstoupil po čtyřech letech opět na rodnou půdu. Během tažení na dosud okupovanou Paříž však 8. srpna při německém náletu utrpěl těžké zranění pravé paže a stehna osmdesáti střepinami leteckého granátu. Z Cherbourgu ho přepravili do Paříže a následovalo sedm měsíců operací a ústavního doléčování, než byl 4. dubna 1945 propuštěn z nemocnice a 15. září demobilizován. Dostal nejvyšší francouzské vyznamenání z této války – řád Osvobození, také velkokříž Čestné legie i Válečný kříž 39/45 s palmou a pěti citacemi.

Do normálního života v míru se vracel déle: přeťaté vztahy s minulostí se těžko navazovaly, sen o dráze chirurga mu rozmetalo zranění, přestávka ve studiu trvala už pět let. Tehdy François zvažoval odchod z medicíny snad kamkoliv, ještě však pomyslil na biologický výzkum, v rodícím se Centre National de la Pénicilline v pařížském hematologickém Centre Cabanel si našel téma snadno a rychle zpracovatelné technikou, kterou sám nazval „Charlie Chaplin v laboratoři“, a po sepsání studie účinnosti antibiotika tyrothricinu byl v roce 1947 na pařížské lékařské fakultě promován. 27. listopadu 1947 se oženil s pianistkou Lysiane (Lise) Blochovou, mladší o šest let. Postupně pak přišly na svět jejich čtyři děti – Pierre, dvojčata Laurent a Odile a Henri.

U aplikované farmakologie v Národním penicilínovém středisku setrval Jacob dva roky, zatímco jeho myšlenky na budoucnost se upínaly k domu č. 25 v ulici Doktora Rouxe, sídlu ústavu, který Louis Pasteur učinil kolébkou mikrobiologie a jehož váhu ještě zvyšovala jména Roux, Yersin, Simond, Calmette, Guérin, Laveran, Mečnikov, Bordet, Levaditi, Landsteiner, d’Hérelle, Nicolle, Laigret, Bovet … François ovšem toužil patřit sem také a opakovaně se ucházel o přijetí v oddělení fyziologie bakterií, ale přednosta oddělení André Michel Lwoff ho pokaždé odmítl. V roce 1950 se třicetiletý Jacob odhodlal naposledy a uspěl: Lwoff, který s Louisem Siminovitchem a Nielsem Kjeldgaardem právě objevil induktivní účinek ultrafialového záření na bakteriofágovou lýzu Bacillus megatherium, nabídl mu práci o indukci profága.

Začátek byl krušný. François si připadal jako starý nevzdělanec i vedle osmačtyřicetiletého Lwoffa, natož vedle spolupracovníků, z nichž čtyřicátník Jacques Lucien Monod zde vedl laboratoř už pět let a třiatřicetiletý Elie Léo Wollman tu byl ještě déle: jeho rodiče, emigranti z Minska, pracovali v Pasteurově ústavu jako badatelé, syn je tu navštěvoval a jednou přišel, právě když gestapo zatýkalo otce, jeho kolegové však Elieho včas zadrželi a ukryli ve sklepení ústavu. Oba rodiče pak zahynuli při transportu do Osvětimi, kdežto Elie odešel k jihofrancouzským makistům a po osvobození se vrátil do ústavu několik týdnů před Monodovým příchodem, stal se výborným genetikem a v příštích letech nejužším spolupracovníkem Françoise Jacoba.

Ten našel ve Lwoffovi otcovského učitele, v jeho objevu základnu výzkumných příležitostí a z malomyslného začátečníka rostl v respektovaného specialistu a cenného spolupracovníka (L’effet du rayonnement ultraviolet sur la biosynthèse de la bèta-galactosidase et sur la multiplication du bactériophage T2 chez Escherichia coli. C R Acad Sci 1951; 233: 1230–1232; s Annamarií Torrianiovou a Monodem). Po obhájení doktorské práce (Les bactéries lysogènes et la notion de provirus. Paris: Masson 1954) zůstal v Pasteurově ústavu. Při ověřování Hayesovy hypotézy jednosměrného přenosu genetického materiálu mezi bakteriemi (1952) mechanicky přerušil konjugaci Escherichia coli a prokázal vstup části DNA z dárcovské buňky do příjemce (Sur le mécanisme du transfert de matérial génétique au cours de la recombinaison chez Escherichia coli. C R Acad Sci 1955; 240: 2449–2451; s Wollmanem). Už jako vedoucí laboratoře (1956) sestavil genetickou mapu chromozomu Escherichia coli a prokázal jeho kružnicový tvar (Sur les processus de conjugaison et de recombinaison chez Escherichia coli. Ann Inst Pasteur 1957; 93: 323–339; s Wollmanem).

V letech 1957–1958 pracoval v Pasteurově ústavu Arthur Beck Pardee z Berkeley, který v roce 1955 prokázal u E. coli inhibici syntézy pyrimidinů zpětnou vazbou. S Monodem a Jacobem se Pardee spojil k práci proslavené pod akronymním názvem „experiment PaJaMo“. Provedli řadu konjugací „samčích“ buněk E. coli schopných tvořit beta-galaktozidázu s mutovanými „samičími“ buňkami bez této schopnosti. Proti předpokladu latentní periody tvořily „samičí“ bakterie beta-galaktozidázu okamžitě, což ukazovalo na účast pohyblivého mezičlánku. „Experiment PaJaMo“ vytvořil obecný model syntézy enzymů a prokázal, že genová regulace závisí na dosud neznámé regulační molekule – represoru, který spojuje zevní činitele s genetickou expresí v interakci s induktorem a specifickým regulačním genem, což umožňuje modulovat represi genového produktu (Sur l’expression et le rôle des allèles inductible et constitutif dans la synthèse de la bèta-galactosidase chez des zygotes d’Escherichia coli. C R Acad Sci 1958; 246: 3125–3128; s Pardeem a Monodem. – The Genetic Control and Cytoplasmic Expression of „Inducibility“ in the Synthesis of beta-Galactosidase by Escherichia coli. J Mol Biol 1959; 1: 165–178; s Pardeem a Monodem). „Experiment PaJaMo“ se stal průlomem v chápání molekulárních mechanismů regulace genové exprese a podnítil další studium genové regulace, jež přineslo koncepty represoru, regulátorového genu, operonu, alosterické regulace i messenger RNA.

Jacob objevil, pojmenoval a popsal epizomy jako kruhové extrachromozomální sekvence DNA, schopné včlenit se do buněčného chromozomu nebo se z něj oddělit a schopné replikovat se samostatně i uvnitř chromozomu (Les épisomes, éléments génétiques ajoutés. C R Acad Sci 1958; 247: 154–156; s Wollmanem). S mikrobiálním biochemikem Georgesem Cohenem rozšířil represorovou hypotézu na regulaci biosyntetických enzymů, když v biosyntetických drahách tryptofanu a metioninu izoloval konstitutivní mutanty a postuloval existenci tryptofanového represoru a metioninového represoru (Sur la répression de la synthèse des enzymes intervenant dans la formation du tryptophane chez Escherichia coli. C R Acad Sci 1959; 248: 3490–3492; s Cohenem). V letech 1957-1962 dosáhla spolupráce s Monodemnejvyšší intenzity i publikační produktivity (Gènes de structure et gènes de régulation dans la biosynthèse des protéines. C R Acad Sci 1959; 249: 1282–1284; s Monodem). Jacob s kolegy prokázal, že geny kontrolující syntézu, represi a indukci jednotlivé bílkoviny se obvykle vyskytují v regulační jednotce zvané operon (L’opéron: groupe de gènes ą expression coordonnée par un opérateur. C R Acad Sci 1960; 250: 1727–1729; s Davidem Perrinem, Carmen Sánchezovou a Monodem). Stal se přednostou nového oddělení buněčné genetiky (1960). S harvardským genetikem Matthewem Meselsonem pomocí radioizotopu ³⁵S vystopoval, že bílkoviny jsou syntetizovány na ribozomech v cytoplazmě, což vyžaduje přenos informace mezi chromozomy a ribozomy, přičemž rozmanitost sekvencí ribozomové RNA nedosahuje předpokladů Crickovy hypotézy „jeden gen, jeden ribozom, jeden protein“. Jacob tedy s Meselsonem a cambridgeským biologem Sydneyem Brennerem vyslovil domněnku, že přenos informace z genu na bílkovinu prostředkuje jiný druh RNA („messenger RNA“), a potvrdil ji testováním pomocí bakteriofága T2 v experimentu s mechanicky přerušovanou konjugací (An Unstable Intermediate Carrying Information from Genes to Ribosomes for Protein Synthesis. Nature 1961; 190: 576–581; s Brennerem a Meselsonem). Dále formuloval hypotézu replikonu (Sur la régulation de la synthèse du DNA chez les bactéries, l’hypothèse du réplicon. C R Acad Sci 1963; 256: 298–300; s Brennerem) a popsal promotor, genetický prvek nezbytný k expresi operonu (Le promoteur, élément génétique nécessaire ą l’expression d’un opéron. C R Acad Sci 1964; 258: 3125–3128; s Monodem a Agnès Ullmannovou). Byl jmenován profesorem buněčné genetiky na Collège de France (1964).

Dne 10. prosince 1965 ve Stockholmu převzali tři „Pasteuriáni“ Jacob, Lwoff a Monod „za své objevy týkající se genetické kontroly syntézy enzymů a virů“ Nobelovu cenu. Nejmladší z nich, pětačtyřicetiletý François Jacob, také za to, že s Wollmanem objasnil mechanismus sexuality u bakterií, když navázal na průkopnické dílo Joshuy Lederberga. Člen Nobelova výboru Sven Gard v prezentačním projevu řekl, že laureáti poznali povahu životních funkcí důvěrněji než kdokoliv před nimi a položili základy pro vědu molekulární biologie v pravém smyslu toho slova. 11. prosince 1965 měl Jacob nobelovskou přednášku (Genetics of the Bacterial Cell. In: Nobel Lectures in Physiology or Medicine. Singapore 1999: 811–821, rovněž Science 1966; 152: 1470–1478).

V knize o logice života popsal čtyři základní mezníky vývoje biologie od 16. století: objevy funkce orgánů, buněk, chromozomů i genů a DNA (La logique du vivant: une histoire de l’hérédité. Paris 1970). Poté se v dlouhé řadě prací věnoval dědičným vlastnostem savčích buněk v kultuře: na myším teratokarcinomu jako modelu studoval počáteční období vývoje myšího zárodku (Teratocarcinome de la souris: isolément, culture et propriétés de cellules ą potentialités multiples. Ann Microbiol (Paris) 1973; 124: 269–282; s kol.). Stal se členem Pařížské akademie věd (1977). Napsal knihu o evoluci a jejích mechanismech (Le jeu des possibles: essai sur la diversité du vivant. Paris 1981). Předsedal správní radě Pasteurova ústavu (1982–1988). V autobiografii pojímá svůj život nikoli jako plynulý tok, nýbrž jako sled období různých, vzájemně téměř cizích já, přesto však hledá v těch různorodých etapách skrytý sjednocující prvek, nejtvrdší jádro bytosti, od dětství modelovanou „vnitřní sochu“ (La statue intérieure. Paris: Odile Jacob 1987). Byl zvolen členem Francouzské akademie a dostal Cenu Lewise Thomase za psaní o vědě (1996). Napsal knihu o myši, mouše a člověku (La souris, la mouche et l’homme. Paris: Odile Jacob 1997), stal se členem Rady Řádu osvobození (1997). Po smrti první ženy Lise se v devětasedmdesáti letech oženil s Geneviève Barrierovou (1999). Ve výsledcích všech dosavadních výzkumů nalezl potvrzení úlohy regulačních okruhů v evolučních změnách (Complexity and Tinkering. Ann N Y Acad Sci 2001; 929: 71–73). Studium genomu nazval triumfem redukcionismu a zárodečné kmenové buňky jedním z nejpozoruhodnějších nástrojů výzkumu (Le monde des cellules souches. C R Biol 2002; 325: 999–1002). Byl jmenován kancléřem Řádu osvobození (2007). Do vysokého věku si zachoval svěžest a malířskou vášeň.

MUDr. Pavel Čech
Kabinet dějin lékařství 3. LF UK
Ruská 87, 100 00 Praha 10
e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz