Gerald Maurice Edelman

V roce 1972 získali Nobelovu cenu za fyziologii nebo medicínu dva badatelé v oboru imunologie – americký lékař-chemik Gerald Maurice Edelman a britský biochemik Rodney Robert Porter.

GERALD MAURICE EDELMAN

(*1929)

V dělnické čtvrti Ozone Park newyorského obvodu Queens přišel 1. července 1929 na svět syn praktického lékaře Edwarda Edelmana a jeho ženy Anny rozené Freedmanové. Chlapec jménem Gerald Maurice vyrůstal s houslemi v ruce a pod vedením slavného učitele Alberta Meiffa se připravoval na koncertní dráhu. Přes trvale hluboký vztah k hudbě se však na ni nakonec nevydal: po newyorské John Adams High School vystudoval na Ursinus College v pensylvánském městečku Collegeville chemii a v roce 1950 získal bakalářskou hodnost s poctou „magna cum laude“. Ještě toho roku se oženil s redaktorkou Maxine M. Morrisonovou, budoucí matkou jeho tří dětí – bluegrassové hudebnice Judith, vizuálního umělce Erika a neurovědce Davida.

Potom Gerald vystudoval Lékařskou fakultu Pensylvánské univerzity ve Filadelfii, v roce 1954 získal tamní cenu Spencera Morrise a doktorát medicíny a stal se sekundárním lékařem – internistou nejprve v Massachusettské všeobecné nemocnici v Bostonu, za služby v armádním zdravotnickém sboru v letech 1955–1957 pak v americké posádkové nemocnici u Paříže. A tam se osudově začetl do knihy, která veškerý jeho zájem přitáhla k protilátkám, jejichž důležitost pro obranu organismu byla už dlouho uznávána. Německý lékař Paul Ehrlich už koncem 19. století předpokládal, že úžasná specificita protilátek je dána jejich molekulární strukturou. Ta však snahám o bližší poznání až do poloviny 20. století odolávala stejně jako způsob rozeznávání antigenů. Právě nad nedostatkem informací v oné knize se Gerald Edelman rozhodl učinit protilátky svým tématem.

Když v roce 1957 v hodnosti kapitána skončil vojenskou službu, vrátil se do New Yorku a v Rockefellerově institutu, už dva roky provozujícím i výuku medicíny, nastoupil jako doktorand v biochemické laboratoři profesora Henryho G. Kunkela, průkopníka moderní imunologie, který důsledně spojoval výzkum s klinickou praxí, prokázal jev autoimunity, jako první charakterizoval revmatoidní faktor jako protilátku, demonstrací reakce revmatoidního faktoru 19S s gamaglobulinem 7S odhalil existenci autoimunitní komplexity a je uznáván jako otec imunopatologie. Kunkelovu badatelskou orientaci zrcadlí i Edelmanova publikační prvotina (Interaction of the Rheumatoid Factor with Antigen-Antibody Complexes and Aggregated Gamma Globulin. J Exp Med 1958; 108: 105–120; s Kunkelem a Franklinem).

Ve své doktorské práci zkoumal Gerald u Kunkela metody štěpení velmi dlouhých molekul imunoglobulinů. Redukčními činidly působil na imunoglobulin gamaG (IgG), u savců nejhojnější. Zužitkoval přitom také metodu hydrolýzy králičího gamaglobulinu papainem, kterou na univerzitě v Cambridgi vynalezl a v roce 1950 publikoval anglický biochemik Rodney Robert Porter (Immunological Studies of Human Gamma-Globulin. Relation of the Precipitin Lines of Whole Gamma-Globulin to Those of the Fragments Produced by Papain. J Exp Med 1960; 112: 203–223; s J. Heremansem, M. Heremansem a Kunkelem). V roce 1959 Edelman zjistil, že redukce disulfidových vazeb v lidském gamaglobulinu betamerkaptoetylaminem v přítomnosti koncentrovaného roztoku močoviny jako denaturantu snižuje molekulovou váhu gamaglobulinu na třetinu, čímž prokázal, že imunoglobuliny mají víceřetězcovou strukturu (Dissociation of Gamma-Globulin. J Am Chem Soc 1959; 81: 3155–3156).

V roce 1960 dosáhl v Rockefellerově Institutu Ph.D. a ve výzkumu imunoglobulinu G pokračoval jako „assistant professor“ ve vlastní laboratoři. Na několika významných studiích s ním tehdy krátce spolupracoval novátor elektroforetické metodiky Miroslav David („Dave“) Poulík, který po útěku z Československa v roce 1948 působil nejprve na univerzitě v Torontu, pak v Detroitu a posléze v Beaumontově nemocnici v Royal Oaku na okraji Detroitu. V roce 1960 Edelman s Poulíkem objevil, že lidský IgG obsahuje polypeptidové řetězce dvojího druhu - těžké a lehké podle molekulové váhy (Studies on Structural Units of the Gamma-Globulins. J Exp Med 1961; 113: 861–884; s Poulíkem). Určení sekvence aminokyselin z fragmentů získaných štěpením molekuly dosud znemožňovala velká rozmanitost populace protilátek jedince. Nyní však Edelman s Poulíkem zjistil u mnohočetného myelomu, že Bence-Jonesova bílkovina v moči i lehký řetězec myelomové bílkoviny téhož pacienta migrují ve škrobovém gelu stejnou rychlostí a shodují se i v jiných fyzikálněchemických charakteristikách, a tak objevil, že Bence-Jonesova bílkovina je totožná s lehkým řetězcem myelomové bílkoviny, produkovaným v přebytku touž buněčnou linií, která syntetizuje myelomovou bílkovinu (Comparison of Reduced Alkylated Derivatives of Some Myeloma Globulins and Bence-Jones Proteins. Nature 1961; 191: 1274-1276; s Poulíkem). V Bence-Jonesově bílkovině tak nalezl zdroj čistých lehkých řetězců, sekvenovatelných dostupnými technikami. K pokrokům v tomto výzkumu významně přispěl český biochemik a imunochemik František Franěk (1929–2005), který v téže době v Biologickém ústavu ČSAV odhalil účast obou druhů řetězců na vazbě antigenu a později v Ústavu organické chemie a biochemie ČSAV určil vazebné místo mezi hypervariabilními úseky lehkého a těžkého řetězce.

V roce 1963 byl Edelman jmenován „associate professor“ Rockefellerova institutu. S užitím experimentálních dat z prací kolegů i vlastních vytvářel molekulární modely protilátkových bílkovin, v nichž domény vázající antigen sestávají z aminokyselin lehkého i těžkého řetězce (A Model for the 7S Antibody Molecule. Proc Natl Acad Sci USA 1964; 51: 846–853; s Gallym). V roce 1964 se stal členem sekce pro biofyzikální a biochemická studia Národních ústavů zdraví. V roce 1965 přednášel na Princetonské univerzitě (Carter-Wallace Lectures) a pouhých pět let od získání Ph.D. dostal cenu Americké chemické společnosti za biochemii (Eli Lilly Award) jako projev uznání vynikajících přípěvků k objasnění struktury a funkce protilátek. Tehdy se Edelman v New Yorku i Rodney Porter v Londýně pustili do určování kompletní struktury molekuly imunoglobulinu G.

V roce 1965 se dosavadní Rockefellerův institut stal univerzitou a rok nato byl Edelman jmenován řádným profesorem. Členem sekce pro biofyzikální a biochemická studia Národních ústavů zdraví zůstal do roku 1967, kdy Dán Niels Kaj Jerne s užitím molekulární terminologie roztřídil své kolegy na „cis-imunology“, upřednostňující buněčné hledisko a postupující od účinků expozice antigenu, tj. od začátku (jako Mečnikov, Burnet a Cohn), a „trans-imunology“, upřednostňující molekulární hledisko a postupující od struktury molekuly, tj. od konce (jako Edelman a Porter). Se spolupracovníkem Josephem Gallym publikoval Edelman v roce 1967 článek, v němž vyslovil hypotézu o původu rozmanitosti protilátek: při každém dělení buňky může dojít k drobným omylům v transkripci či čtení kódu a následkem toho k tvorbě nepatrně odlišných bílkovin (Somatic Recombination of Duplicated Genes: A Hypothesis on the Origin of Antibody Diversity. Proc Natl Acad Sci USA 1967; 57: 353–358; s Gallym).

V letech 1965–1969 s kolegy odhalil strukturu celé molekuly imunoglobulinu G ve tvaru písmene Y, když určil přesné pořadí více než 1300 aminokyselin (byla to nejdelší dosud určená sekvence), uspořádaných ve dvou párech těžkého řetězce 450 až 550 aminokyselin s lehkým řetězcem 211 až 217 aminokyselin, přičemž těžký řetězec má jeden variabilní a tři konstantní úseky (domény) a lehký řetězec má jeden variabilní a jeden konstantní úsek (doménu) a jsou spojeny disulfidovými můstky (The Covalent Structure of an Entire Gamma-G Immunoglobulin Molecule. Proc Natl Acad Sci USA, 1969, 63: 78–85; s Cunninghamem, Gallem, Gottliebem, Rutishauserem a Waxdalem).

Edelman pak zkoumal, jak antigen indukuje tvorbu protilátek proti sobě. Nesnáz spočívající v tom, že specifický antigen stimuluje pouze velmi malé množství lymfocytů, překonal pomocí rostliných bílkovin lektinů, vázajících se na receptory na povrchu lymfoctů a stimulujících tvorbu imunoglobulinu. K porovnání působení lektinů a antigenů bylo třeba nejprve určit strukturu lektinu. Edelman se spolupracovníky určil sekvenci aminokyselin a prostorovou strukturu konkanavalinu A (ConA). Chemickou modifikací tvaru a velikosti ConA pak indukoval změny odpovědi lymfocytů (The Covalent and Three-Dimensional Structure of Concanavalin A. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 2580–2584; s Cunninghamem, Reekem, Beckerem, Waxdalem a Wangem). Dále vynalezl metodu separace antigen-specifických buněk: modifikoval čistou bílkovinu haptenem, nanesl ji na nylonová vlákna, ta vložil do kultivační misky se slezinnými buňkami neimunizované myši a s vlákny pak přenesl i navázané buňky (Specific Fractionation of Immune Cell Populations. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 1596–1600; s Rutishauserem a Millettem). Úspěšně separoval také vázané T-lymfocyty od vázaných B-lymfocytů (Binding of Thymus- and Bone Marrow-Derived Lymphoid Cells to Antigen-Derivatized Fibers. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69: 3774–3778; s Rutishauserem).

V roce 1972 byli Gerald Maurice Edelman a Rodney Robert Porter „za své objevy týkající se chemické stavby protilátek“ společně poctěni Nobelovou cenou za fyziologii nebo medicínu. Na slavnostním shromáždění ve Stockholmu 10. prosince 1972 uvedl oba laureáty profesor Karolinského lékařsko-chirurgického institutu, proslulý mikrobiolog Sven Gard. Zmínil úlohu více než 50 000 různých protilátek v obraně těla proti nemoci. Vylíčil, jak Porter hledal biologicky reaktivní úseky molekuly protilátky a pomocí enzymu ji rozštěpil na tři díly, z nichž dva vážou antigen, jak Edelman předpověděl víceřetězcovou strukturu molekuly a jednotlivé řetězce odděloval rozpojováním disulfidových vazeb, jak oba později prokázali složení protilátek ze dvou lehkých a dvou těžkých řetězců, jak Porter vyvinul model, který se pak ukázal platným, a jak Porterovy a Edelmanovy objevy podnítily imunologický výzkum v celém světě. Poté vyzval oba laureáty k převzetí ceny z rukou švédského korunního prince. 12. prosince 1972 měl pak Edelman nobelovskou přednášku (Antibody Structure and Molecular Immunology. Nobel Prize Address. Science 1973; 180: 830–840).

Poté přesunul svou badatelskou pozornost od imunologie k vývojové biologii a neurovědě. Zaměřil se na rozeznávání buněk. V roce 1975 objevil molekuly buněčné adheze (cell adhesion molecules, CAMs) v mozku a sítnici (N-CAMs), v kuřecích a krysích játrech (L-CAMs) a ve spojení gliových buněk a neuronů (GN-CAMs). Studoval modulaci tvorby tkáně těmito bílkovinnými molekulami, zasazenými v membráně prekurzoru nervových buněk a v příčně pruhované svalovině (Surface Modulation in Cell Recognition and Cell Growth. Science 1976; 192: 218–226). Podle následující studie se proměnlivé skupiny neuronů stávají jednotkami epigenetického výběru, jehož tvůrcem jsou samotné podněty, posilující či opomíjející spojení. Rozdílným zkušenostem vystavené geneticky totožné mozky tvoří tudíž rozdílné spoje (Group Selection and Phasic Reentrant Signalling: A Theory of Higher Brain Function. In: Edelman GM, Mountcastle VB. (eds.) The Mindful Brain: Cortical Organization and the Group-Selective Theory of Higher Brain Function. Cambridge, MA: The MIT Press, 1978; 59).

V roce 1981 založil Edelman v New Yorku víceoborový Ústav neurověd jako nezávisle podporovanou část Rockefellerovy univerzity a byl jmenován jeho přednostou. Zde vyvinul model vývoje mozku nikoliv jako digitálního komputeru, nýbrž složitého výtvoru evoluce, pokračujícího během života v adaptaci.

V souladu s Darwinovou selekční teorií vytvořil teorii paměti na základě plasticity nervové sítě v odpověď na podněty z prostředí (Neural Darwinism: The Theory of Neuronal Group Selection. New York: Basic Books, 1987). Pro biologické interakce závislé na místě zavedl termín „topobiologie“. Podle něho je morfogeneze řízena diferenciálními adhezivními interakcemi mezi heterogenními populacemi buněk, což vysvětluje, jak může z jediné buňky vzniknout složitý mnohobuněčný organismus (Topobiology: An Introduction to Molecular Embryology. New York: Basic Books 1988). Poté vypracoval novou, biologicky založenou teorii vědomí (The Remembered Present: A Biological Theory of Consciousness. New York: Basic Books 1990).

V roce 1992 se stal profesorem neurobiologie v instituci zaměřené na výzkum v základních biomedicínských vědách – ve Scrippsově výzkumném ústavu (TSRI) v kalifornském městě La Jolla. Jeho ústav má tři budovy: jedna slouží teorii, druhá pokusům, třetí je koncertní síň. V roce 2005 zpřístupnil model biologie vědomí laickým čtenářům (Wider than the Sky: The Phenomenal Gift of Consciousness. Yale University Press 2004, New York: Penguin Press 2005). Jeho dílo dosud není uzavřeno.

MUDr. Pavel Čech

Kabinet dějin lékařství 3. LF UK

Ruská 87, 100 00 Praha 10

e-mail: pavel.cech@lf3.cuni.cz