16. ázijský kongres o lyzozómových chorobách

Seoul, 27. september 2014

V juhokórejskom Seoule sa koncom septembra minulého roku konal v poradí už 16. ázijský kongres o lyzozómových chorobách. Lyzozómové ochorenia sú v centre záujme nielen v Európe, ale aj v Ázii hlavne vďaka možnostiam liečby náhradou chýbajúceho enzýmu. Na kongrese sa zúčastnili špecialisti na tieto ochorenia predovšetkým z ázijských krajín (Korea, Japonsko, Taiwan, Malajzia), no i zo Spojených štátov amerických, Austrálie a Európy. Ázijská populácia sa v mnohých ohľadoch líši od európskej, čo má odraz aj v genotype aj fenotype pacientov s lyzozómovými chorobami.

Han-Wook Yoo (Korea) analyzoval vo svojej prednáške vyše 20-ročné trvanie úspešnej liečby Gaucherovej choroby (GD), ktorá zlepšila kvalitu života týmto pacientom redukciou organomegálie, úpravou hematologických abnormalít a prevenciou vzniku kostných komplikácii. Bohužial viac ako 50 % ázijských pacientov s GD má neuronopatické formy ochorenia (typ 2 a 3), u ktorých nie je substitučná enzýmová liečba efektívna pre nepriechodnosť hematoencefalickej bariéry. Rovnako zriedkavé prípady GD s masívnou mezenteriálnou lymfadenopatiou a enteropatiou so stratami proteínov neodpovedajú na substitučnú liečbu. Aj tzv. gaucheróm mandibuly, pripomínajúci kostnú cystu, alebo fokálna nodálna hyperplázia v pečeni nereagujú na substitučnú enzýmovú liečbu.

Yoshikatsu Eto (Japonsko) sa vo svojej prednáške venoval klinickým a molekulovým charakteristikám neuronopatickej formy Gaucherovej choroby u japonských pacientov. Príčiny neurologického postihnutia sú komplexné a možno ich vysvetliť akumuláciou psychozínu (galaktozylsfingozínu) v nervových bunkách, čo vedie k abnormalitám vedenia vzruchov, zápalovým reakciám, autofagii a akumuláciou proteínu alfa-synukleínu v spojení s Parkinsonovou chorobou. U  pacientov s typom 3c GD (novší variant s mutáciou D409H) sa často vyskytuje hydrocefalus, chlopňové kalcifikácie a zákal rohovky. Hoci v Európe nie je odporúčaná substitučná liečba pacientov s 2. typom GD, substitučná liečba dokáže týmto pacientom predĺžiť život. Klinické štúdie s orálne podávaným ambroxolom (Mucosolvan ako šaperón) potvrdili pri tejto liečbe zlepšenie niektorých neurologických symptómov.

Dae-Seong Kim (Korea) hovoril o neskorých formách Pompeho choroby. Neskoré formy Pompeho choroby sú spôsobené mutáciami kyslej alfa glukozidázy (GAA), ktoré vedú k parciálnemu deficitu jej aktivity. V ázijskej populácii je však pomerne častá pseudodeficitná alela p.G576S, ktorá  spôsobuje falošnú pozitivitu v molekulovo-genetickej diagnostike a pri screeningu.

Wuh-Liang Hwu (Taiwan) sa venoval  novým možnostiam liečby Pompeho choroby. V prvom rade je to pripojenie väčšieho množstva manóza-6-fosfátových skupín do rekombinantnej ľudskej kyslej alfa glukozidázy (rhGAA), čím vznikne tzv. neoGAA. Na zvieracích modeloch sa potvrdilo, že neoGAA odstraňuje glykogén zo svalov efektívnejšie než rhGAA. Tiež je možné zvýšiť počet M6P receptorov vo svaloch adrenergným beta agonistom Clenbuterolom. U myší s Pompeho chorobou sa takto podarilo zlepšiť účinok rhGAA v odstraňovaní naakumulovaného glykogénu zo svalov. Tento liek bol testovaný u niekoľkých dospelých pacientov s Pompeho chorobou s pozitívnym efektom. Klinické skúšanie v súčasnosti prebieha. Ďalšou možnosťou je supresia imunitnej odpovede na rhGAA u pacientov na substitučnej enzýmovej liečbe. Najlepší spôsob je indukovanie imunotolerancie ešte pred podávaním rhGAA.

Young Bae Sohn (Korea) sa zaoberal  možnosťami ovplyvnenia postihnutia CNS. Efektivita intravenóznej substitučnej liečby CNS je obmedzená pre nepriestupnosť hematoencefalickej bariéry. V súčasnosti prebiehajú klinické a preklinické skúšky s možnosťami terapie CNS. Intratekálne podávanie enzýmu sa zaviedlo s cieľom prekonania hematoencefalickej bariéry. Preklinické štúdie na myších modeloch s mukopolysacharidózou II. typu (Hunterovým syndrómom) ukázali, že intratékalne podanie enzýmu signifikantne znížilo hladiny glykozaminoglykanov v mozgu. Tiež sa uskutočnili preklinické štúdie so zavedením osmotickej pumpy s kontinuálnym intratékalnym podávaním enzýmu. Týmto spôsobom sa dosiahla efektivita v redukcii glykozaminoglykanov v mozgovom tkanive u myší s Hunterovým syndrómom. Sľubné výsledky týchto preklinických štúdii spustili I/II fázu klinického skúšania u detí so závažnými formami Hunterovho syndrómu. Ďalšou stratégiou liečby CNS je podávanie vysokých dávok intravenóznej substitučnej liečby. Preklinické štúdie na myšiach ukázali redukciu GAG v mozgovom tkanive so zmenšením ventrikulomegálie pri MRI mozgu. U všetkých týchto novších liečebných postupov je potrebné overenie ich účinnosti v priebehu dlhšieho časového obdobia.

Junghan Song (Korea) hovoril o iniciatívach novorodeneckého screeningu lyzozómových ochorení v Korey. Na screening Fabryho choroby, Gaucherovej choroby, Krabbeho choroby, Niemann-Pickovej typu A/B a Pompeho choroby bola použitá tandemová hmotnostná spektrometria (MS/MS) so suchej kvapky krvi. Táto technika sa využila tiež na detekciu Hurlerovej syndrómu (MPS I), Hunterovho syndrómu (MPS II), syndrómu Maroteaux-Lamy (MPS VI) a syndrómu Morquio typu A (MPS IVA). V roku 2010 sa revidoval screening pomocou MS/MS na 6 porúch (Nieman-Pick A/B, Krabbe, Gaucher, Fabry, Pompe a Hurlerovej syndróm. V súčasnosti sa vyvíjajú metódy na meranie arylsulfatázy A a iduronát sulfatázy v suchej kvapke krvi na screening metachromatickej leukodystrofie a Hunterovho syndrómu, ktoré sú pomerne časté v Kórey.

Young-Chul Choi (Korea) sa zameral na hodnotenie screeningu pacientov s neskorými formami Pompeho choroby (LOPD). Frekvencia LOPD je 1 : 40 000, čo znamená, že v Korey (50-miliónová populácia) by ich mohlo byť až 1250. V súčasnosti je však na liečbe len 30 pacientov. Doteraz bol skompletizovaný screening LOPD pomocou suchej kvapky krvi a aktivity GAA v leukocytoch len v dvoch nemocniciach. Screening odhalil 5 pacientov s LOPD zo 121 pacientov s nešpecifickou myopatiou meraním aktivity GAA. V súčasnosti sa v Korey rozšíril screening na 7 nemocníc s cieľom odhaliť prevalenciu LOPD v  kórejskej populácii.

doc. MUDr. Vladimír Bzdúch, CSc., MHA

I. detská klinika LF UK a DFNsP, Bratislava