Kouření a lékové interakce

Súhrn

Kouření cigaret může ovlivnit metabolismus léků prostřednictvím farmakokinetických a farmakodynamických mechanismů. Náhlá změna kouření může vystavit nemocné riziku závažných nežádoucích účinků, např. po klozapinu. Pravidelné sledování údaje o kouření a rozsahu spotřeby cigaret u nemocných nám usnadňuje úpravu dávkování určitých léčiv.

Klíčová slova:
Interakce léků, kouření, farmakokinetika, farmakodynamika

Úvod

Kouření tabáku má různé biologické účinky, které představují významné zdravotní riziko. Specifické nebezpečí představují lékové interakce. V následujícím přehledu uvádíme vybrané farmakodynamické a farmakokinetické interakce vyvolané nikotinem, ale hlavně dalšími složkami cigaretového kouře.

Farmakokinetické interakce

Interakční metabolické změny vznikají vlivem řady chemikálií cigaretového kouře, z nichž nejvýznamnější jsou polycyklické aromatické uhlovodíky (1). Tyto látky zvyšují syntézu cytochromu P450 (CYP) 1A2 a také CYP2B6, čímž zvyšují rychlost biotransformace některých podávaných léčiv. Tyto enzymy metabolizují různé klinicky významné léky, např. antidepresiva a antipychotika, a také řadu prokarcinogenů obsažených v cigaretovém kouří.

Nálezy zvýšené metabolické přeměny jednotlivých léčiv těchto skupin jsou u kuřáků značně variabilní. Intenzita metabolické indukce je obecně výraznější u kuřáků, kteří kouří více než 20 cigaret denně. Výrazná metabolická indukce zvyšuje clearance léčiv, což se klinicky uplatňuje zejména u látek s malým terapeutickým indexem, např. u klozapinu. Variabilitu metabolické indukce ovlivňují též geneticky podmíněnými polymorfismy CYP1A2, které mění genovou expresi, a tím i různě intenzivní enzymovou indukci u kuřáků. Dále se mohou uplatnit rozdíly mezi etniky vyvolané mutacemi CYP1A2. Indukce je ovlivněna i dalšími faktory, jako jsou např. biologická dostupnost jednotlivých složek cigaretového kouře a rozsah inhalace při kouření.

Pokud kuřák náhle přestane kouřit, snižuje se postupně enzymová aktivita CYP1A2 a nový ustálený stav vzniká přibližně po uplynutí jednoho týdne (2). Pokles enzymové aktivity snižuje clearance léčiv metabolizovaných CYP1A2, a tím zvyšuje riziko vzniku nežádoucích účinků. Tato okolnost zvyšuje důraz na průběžné sledování údaje o kouření a jeho intenzitě u těchto nemocných.

Ze skupiny antipsychotik se uvedené vlivy klinicky nejvýrazněji uplatňují u klozapinu a olanzapinu. Denní spotřeba 7−12 cigaret působí maximální metabolickou indukci a vyvolává až 50% rozdíly mezi kuřáky a nekuřáky v denní dávce klozapinu potřebné k dosažení stejné koncentrace léčiva. Náhlé přerušení kouření může náhle zvýšit koncentrace klozapinu a tím i výskyt jeho nejzávažnějších nežádoucích účinků, jakými jsou agranulocytóza, záchvaty křečí, účinky na kardiovaskulární systém a horečka.

U antidepresiv metabolizovaných CYP1A2 je u kuřáků často nutné podávání vyšších dávek fluvoxaminu. Ostatní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) nejsou substrátem izoenzymů CYP1A2, a metabolická indukce u kuřáků se proto neuplatňuje. Indukční vliv kouření na biotransformační enzymy v játrech není ovlivněn nikotinovou složkou cigaretového kouře. Proto náhradní nikotinová terapie neovlivňuje aktivitu CYP1A2.

Farmakodynamicky méně aktivní R-isomer warfarinu se zčásti eliminuje cestou CYP1A2. U kuřáků se proto zvyšuje jeho clearance a snižuje se antikoagulační působení − v průměru potřebují asi o 12 % vyšší dávkování warfarinu k dosažení obdobných hodnot INR než nekuřáci.

Teofylin je dalším příkladem léčiva, jehož farmakokinetika je ovlivněna kouřením cigaret. Z důvodu rychlého vylučování potřebují kuřáci ve srovnání s nekuřáky vyšší dávky teofylinu v poměru k tělesné hmotnosti. U kuřáků, kteří přestali v průběhu léčby kouřit, se mohou koncentrace léčiva zvýšit. Vzhledem k nebezpečí toxicity je nutná úprava dávky.

Farmakodynamické interakce

Farmakodynamické interakce cigaretového kouře jsou převážně vyvolány nikotinem (3). Nikotin působí jako agonista při přenosu podráždění v sympatických i parasympatických vegetativních gangliích. Ve dřeni nadledvin, která se chová jako gangliová struktura, nikotin způsobuje uvolňování katecholaminů. Již při vykouření jedné cigarety se mohou zvýšit koncentrace noradrenalinu i adrenalinu. V centrálním nervovém systému má nikotin stimulační působení, vyvolané uvolněním neurotransmiterů s následným neuronálním podrážděním.

Periferní i centrální působení nikotinu jsou předpokladem farmakodynamických interakcí s různými látkami. Projevují se snížením účinku benzodiazepinů, betablokátorů a opioidů. Klinicky významná je negativní farmakodynamická interakce zvyšující výskyt závažných kardiovaskulárních komplikací u žen s kombinovanou hormonální antikoncepcí. Dalším příkladem negativní a terapeuticky nežádoucí interakce je snížení účinnosti inhalačně podávaných glukokortikoidů u kuřáků. Uvedené příklady převážně farmakodynamicky podmíněných interakcí ukazují, že negativní vliv kouření se může projevit jak snížením terapeutického účinku, tak i zvýšeným výskytem nežádoucích reakcí.

Studium vlivu kouření je významnou součástí klinického hodnocení nových léčiv. Ukázalo se například, že nemocní nekuřáci s nemalobuněčným karcinomem plic mají při podávání erlotinibu delší dobu bez progrese onemocnění ve srovnání s kuřáky. Kouření také snižuje terapeutickou odpověď i délku účinku infliximabu u nemocných s nespecifickými střevními záněty. Jiným příkladem jsou sérové koncentrace riocigvátu používaného u chronické tromboembolické plicní hypertenze. Nižší koncentrace léčiva u kuřáků ve srovnání s nekuřáky mohou pravděpodobně snížit i jeho terapeutické působení.

Závěr

Interakce léčiv mohou u kuřáků ovlivnit jejich farmakodynamiku i farmakokinetiku. Farmakodynamické účinky jsou často vyvolány působením nikotinu a následným uvolňováním katecholaminů. Nejvýraznější farmakokinetické změny působí metabolická indukce vyvolaná účinky polycyklických aromatických uhlovodíků. Náhlé přerušení kouření může výrazně zvýšit koncentrace léčiva, např. klozapinu, a vyvolat závažné nežádoucí účinky. Anamnestický údaj o kouření tak napomáhá individuální úpravě dávkování.

Seznam použitých zkratek

CYP   cytochrom P450

Podpořeno projektem PRVOUK P25/LF1/2.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. František Perlík, DrSc.

Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN v Praze

Albertov 4

128 00  Praha 2

Tel.: 224 968 172

e-mail: frantisek.perlik@lf1.cuni.cz