Současné možnosti léčby nealkoholového ztukovatění jater (NAFLD)

Súhrn

V současné době nemáme k dispozici kauzální medikamentózní léčbu nealkoholového ztukovatění jater (NAFLD) a její nalezení je jedním z hlavních výzkumných cílů hepatologie 21. století. Jeho léčba by měla vždy zahrnovat režimová opatření vedoucí k redukci tělesné hmotnosti, která jsou ve své podstatě velmi efektivní. V klinické praxi však s jejich pomocí dosáhne stanovených cílů pouze zlomek pacientů. V současnosti se terapie NAFLD opírá o screening a léčbu komponent metabolického syndromu, potřeba je rovněž minimalizovat příjem alkoholu. K nejslibnějším preparátům v léčbě NAFLD v právě probíhajících klinických studiích patří semaglutid a lanifibranor.

Klíčová slova:

NAFLD – jaterní steatóza – NASH – jaterní fibróza – terapie NAFLD – agonisté GLP-1

ÚVOD

Patogeneze nealkoholového ztukovatění jater (NAFLD) je složitá a zahrnuje nejen procesy v játrech, ale i komplexní interakce mezi játry a dalšími orgány. Významnou úlohu v ní hraje zejména metabolická dysfunkce tukové tkáně při metabolickém syndromu, dále střevní mikrobiom a genetické vlivy. Z klinického pohledu se nejvíce uplatňuje nerovnováha mezi příjmem a výdejem energie. Řada autorů uvádí tzv. trojí negativní fenotyp chování: sedavý způsob života (doma i v práci), nedostatek fyzické aktivity a špatné stravovací návyky. Multifaktoriální patofyziologie NAFLD značně komplikuje vývoj účinné farmakoterapie.

DIETNÍ OPATŘENÍ A ZVÝŠENÍ FYZICKÉ AKTIVITY

Terapie NAFLD by měla vždy zahrnovat úpravu životního stylu, a to jak redukci nadměrné tělesné hmotnosti, tak zvýšení fyzické aktivity. Jedno i druhé se ukazuje jako efektivní a integrální součást léčby všech případů NAFLD (1). Redukce pouhých 5 % původní tělesné hmotnosti totiž vede k významnému snížení množství tuku v játrech, 7% pokles již zlepšuje všechny klíčové histopatologické znaky NAFLD (vyjádřené jako NAFLD Activity Score). Účinnost dietních opatření prokázala řada prací, využívajících zejména nízkosacharidovou či středomořskou dietu, které představují snížení energetického příjmu minimálně o 2000 kJ denně (2). Jako účinné se jeví také metody přerušovaného půstu (3). Bohužel i přes komplexní multidisciplinární přístup výše uvedeného cíle dosáhne jen velmi malá část pacientů (4). Často bývá diskutován také příznivý efekt pití kávy, který je podpořen řadou prací a metaanalýz (5).

Pravidelná fyzická aktivita, např. v podobě cvičení, pozitivně ovlivňuje řadu procesů včetně periferní inzulinové senzitivity a metabolismu lipidů a lipoproteinů. Metaanalýzy diskutují nejvhodnější charakter pohybu a dobu dostačující k příznivému efektu na vývoj NAFLD. Nejčastěji bývá uváděno 30–60 minut 3–4x týdně. Na charakteru fyzické aktivity prakticky nezáleží. Již její prostý nárůst bez poklesu hmotnosti vede k redukci tuku v játrech v řádu desítek procent (6). Kromě pravidelné fyzické aktivity hraje roli také aktivní trávení volného času a minimalizace času stráveného před obrazovkou (7). Pacienti s NAFLD by také měli zcela minimalizovat či úplně vyloučit alkohol. Ve srovnání se sacharidy a bílkovinami (17 kJ/g) jde o velmi vydatný zdroj využitelné energie (1 g = 29 kJ).

Z doplňků stravy bývá doporučována suplementace vitaminu E (400–800 IU denně), která zlepšuje histopatologické známky nealkoholové steatohepatitidy (NASH) (8). U dávek vyšších než 400 IU denně existují pochybnosti o bezpečnosti jejího dlouhodobého podávání, zejména ve vztahu k prevalenci karcinomu prostaty (9). Naopak efekt tzv. hepatoprotektiv (produktů z ostropestřce mariánského, esenciálních fosfolipidů a dalších) nebyl důvěryhodně prokázán. Mohou mít i negativní vliv, jestliže spoléhání na jejich efekt vede k zanedbávání podstatných, avšak méně pohodlných dietních a režimových opatření.

LÉČBA JEDNOTLIVÝCH KOMPONENT METABOLICKÉHO SYNDROMU

Vzhledem k tomu, že jaterní choroba je z patofyziologického pohledu součástí komplexní metabolické poruchy, zahrnující viscerální obezitu, diabetes mellitus 2. typu (DM2), dyslipidémii a arteriální hypertenzi (které často přispívají a akcelerují vývoj NAFLD), aktivně vyhledáváme a léčíme všechny tyto stavy.

Role diabetologa

Diabetologové mají v léčbě pacientů s DM2 a koexistujícím NAFLD dvě hlavní role. Jejich nejdůležitější úlohou je prevence rozvoje NASH a fibrózy u pacientů s prostou steatózou (primární prevence). Toho lze dosáhnout posílením důležitosti opatření v oblasti životního stylu a včasným zahájením farmakoterapie preparáty na DM2, které mají příznivé účinky na játra, resp. akumulaci tuku v játrech. Druhou důležitou úlohou diabetologů je screening jaterní fibrózy a pokročilého chronického jaterního onemocnění (kompenzované cirhózy) ve smyslu zahájení hepatologické dispenzarizace. Tím lze významně oddálit vznik komplikací (sekundární prevence). Rizikové faktory pro přítomnost pokročilé jaterní fibrózy u NAFLD představují právě přítomnost diabetu mellitu, obezity a věk nad 50 let (10).

I volba antidiabetik může mít na NAFLD příznivý vliv. Jde zejména o upřednostňování moderních preparátů vedoucích k redukci hmotnosti, jako jsou glifloziny (inhibitory sodíko-glukózového kotransportéru 2) a agonisté glukagonu podobného peptidu 1 (o účinku semaglutidu dále) (11, 12). Dalším lékem doporučovaným u pacientů s inzulinovou rezistencí k terapii NASH je pioglitazon (8). Zásadní nevýhodou užívání glitazonů je nárůst tělesné hmotnosti většinou již tak obézních pacientů. Vhodnou léčebnou modalitou může být rovněž bariatrická/metabolická chirurgie indikovaná podle obvyklých kritérií.

Léčba dyslipidémie

Pacienti s hyperlipidémií mají až dvojnásobné riziko úmrtí na kardiovaskulární komplikace, které u pacientů s NAFLD představují nejčastější příčinu úmrtí. Mezi nejúčinnější hypolipidemika, která současně vykazují protizánětlivé, antioxidační a antifibrotické účinky, patří statiny. Ačkoliv nemáme k dispozici randomizované kontrolované studie, většina post hoc analýz prospektivních studií prokazuje v léčbě pacientů s NAFLD/NASH příznivý efekt statinů. U této skupiny nemocných dokonce vykazují vyšší protektivní kardiovaskulární účinnost než u pacientů bez NAFLD/NASH. Statiny dále významně snižují riziko vzniku NAFLD u pacientů s nízkou hodnotou FLI (Fatty Liver Index) a taktéž riziko progrese fibrózy u pacientů s již existujícím NAFLD. Nejvíce dat podporujících výše uvedené se týká atorvastatinu a rosuvastatinu. Jejich indikace se řídí zvyklými kritérii a jejich použití je obecně bezpečné (13).

Z ostatních hypolipidemik je dobře dokumentován příznivý efekt na jaterní steatózu u ezetimibu, mj. snížení jaterní lipogeneze de novo. Významné protizánětlivé a antifibrotické účinky ezetimibu prokázány ovšem nebyly.

Velmi slibné experimentální výsledky prokazující jednoznačné příznivé účinky fibrátů v terapii NAFLD se bohužel v humánních studiích neprokázaly. V současné době máme klinická data pouze z malých studií, v nichž byly použity jako monoterapie nebo v kombinaci se statiny. Prostřednictví aktivace receptoru PPAR-α mohou hrát příznivou roli v prevenci rozvoje NAFLD, ačkoliv na jasně průkazná data z rozsáhlých humánních studií stále čekáme.

Moderní strava západního typu prokazatelně obsahuje nedostatek omega-3 polynenasycených mastných kyselin a jejich suplementace může ve vztahu k redukci množství jaterního tuku a příznivému ovlivnění plazmatických lipidů představovat významný benefit. Jejich efekt v potlačení zánětlivé složky onemocnění či fibrogeneze však prokázán nebyl (14).

Nová a mimořádně účinná hypolipidemika ovlivňující řadu aterogenních lipidů, jsou inhibitory PCSK9 (proproteinové konvertázy subtilisin/ kexin typu 9). Na jejich příznivý efekt v léčbě NAFLD upozorňuje řada observačních studií a lze proto očekávat, že jejich rutinní použití v léčbě NAFLD potvrdí budoucí prospektivní studie.

Nové molekuly a výhledy do blízké budoucnosti

Výzkumu účinné farmakoterapie NAFLD je věnována významná pozornost i ze strany farmaceutického průmyslu. Společným terapeutickým paradigmatem většiny současných klinických studií je snaha o ovlivnění steatohepatitidy, která je považována za příčinu následného ukládání vaziva v játrech. Utlumení steatohepatitidy pak vede k utlumení fibrogeneze nebo k regresi jaterní fibrózy. Cílovou populací současných klinických studií jsou tak pacienti s vysokým stupněm aktivity choroby a středně pokročilou až pokročilou jaterní fibrózou. Hlavními cíli výzkumu jsou 1. vymizení NASH bez současné progrese jaterní fibrózy a 2. zlepšení jaterní fibrózy bez zhoršení NASH (obojí je hodnoceno histologicky).

Slibnými molekulami, které mají za sebou alespoň fázi dva klinických hodnocení, jsou deriváty žlučových kyselin aramchol (konjugát kyseliny cholové a arachidonové) nebo kyselina obeticholová, dlouhodobě působící fúzní analog FGF21 efruxifermin, pan-PPAR agonista lanifibranor, v játrech působící selektivní agonista receptoru β tyreoidálního hormonu resmetirom nebo diabetology již používaný agonista GLP-1 semaglutid (15). Ilustrativní přehled dostupných výsledků uvádí tab. 1 (pozn.: nejde o přímé porovnání jednotlivých preparátů).

ZÁVĚR

Komplexní a multifaktoriální patofyziologie NAFLD významně znesnadňuje vývoj účinné farmakoterapie. Aktuální doporučené postupy zdůrazňují nutnost mezioborové spolupráce a komplexního přístupu k pacientům s tímto onemocněním. Bez ohledu na jeho pokročilost má terapie NAFLD zahrnovat vždy dietní opatření a pravidelnou fyzickou aktivitu. Do léčby patří rovněž aktivní vyhledávání a pečlivá terapie ostatních komponent metabolického syndromu. U pacientů s diabetem mellitem 2. typu je vhodná terapie preparáty vedoucími k redukci hmotnosti (zejména agonisty GLP-1). Vlastní farmakoterapie NAFLD patří mezi intenzivně studovanou problematiku. Mezi preparáty s velice slibnými výsledky proběhlých klinických studií fáze 2 patří zejména agonista GLP-1semaglutid a pan-PPAR agonista lanifibranor.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Autoři se na vzniku této práce podíleli stejnou měrou.

Seznam použitých zkratek

DM2      diabetes mellitus 2. typu

FGF21   fibroblastový růstový faktor 21

GLP-1    glukagonu podobný peptid 1

NAFLD   nealkoholové ztukovatění jater

NASH    nealkoholová steatohepatitida

PCSK9  proproteinová konvertáza subtilisin/kexin typu 9

PPAR    jaderné receptory aktivované proliferátory peroxisomů

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Václav Šmíd, Ph.D.

4. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 499/2, 128 08  Praha 2

e-mail: vaclav.smid@lf1.cuni.cz

Tel.: 224 962 489