Myokarditida jako projev onemocnění COVID-19 a po očkování proti této nemoci

Súhrn

Přestože postižení srdečního svalu při onemocnění COVID-19 je poměrně časté (5–10 %), myokarditida představuje komplikaci s mnohem nižší incidencí, závislou ovšem na použitých diagnostických metodách. I když patofyziologické mechanismy byly popsány, v současných poznatcích existují značné mezery.

Myokarditida v souvislosti s očkováním proti nemoci COVID-19 je samostatnou, i když blízkou nozologickou jednotkou. Ani zde nejsou patofyziologické procesy prozkoumány do detailů. Výskyt této komplikace se odhaduje v nízkých desítkách na milion očkovaných.

Klíčová slova:

myokarditida – očkování – COVID-19

ÚVOD

V roce 2019 byl v Číně identifikován nový koronavirus nazvaný SARS-CoV-2, který způsobil celosvětovou pandemii nemoci COVID-19 s významnými zdravotnickými, ekonomickými i celospolečenskými následky. Za dva roky pandemie víme jistě, že pacienti s kardiovaskulárními (KV) rizikovými faktory mají větší riziko těžkého průběhu této nemoci. Asi 10–20 % hospitalizovaných pacientů má nález postižení srdečního svalu, přičemž jako možné patofyziologické mechanismy jsou zvažovány aktivace zánětlivých a koagulačních kaskád či přímé postižení buněk myokardu a vaskulárního endotelu virem nebo těžká hypoxie. Ve výčtu nejčastějších KV projevů v literatuře nacházíme poškození myokardu (myocardial injury), myokarditidu, akutní koronární syndrom, srdeční selhání, kardiogenní šok, arytmii, tromboembolické komplikace a koronární ektázii v rámci multisystémového zánětlivého syndromu (MIS) u dětí (1).

Patologické nálezy (laboratorní a při použití zobrazovacích metod) se objevují jak u asymptomatických i symptomatických osob s nemocí COVID-19, tak také u jedinců po vakcinaci mRNA vakcínou.

Myokarditida je řídkou, ale velmi závažnou komplikací nemoci COVID-19, stejně jako komplikací po očkování proti této nemoci (2). Definice myokarditidy zahrnuje klinické a laboratorní známky, dále histologický, imunohistochemický a genetický nález z endomyokardiální biopsie a/nebo nález při vyšetření magnetickou rezonancí (MRI) srdce (3). Pro diagnózu myokarditidy za pomoci MRI by měla být používána tzv. Lake Louise Criteria (4). Americká kardiologická asociace (AHA) vydala v roce 2021 nové stanovisko k myokarditidě u dětí, ve kterém rozděluje diagnózu myokarditidy na 4 podskupiny – myokarditidu prokázanou histologicky, prokázanou MRI, klinicky suspektní – pravděpodobnou a možnou myokarditidu (5). Myokarditida se vyskytuje častěji u mladých pacientů (nejčastěji ve věku 30–45 let) a více u mužů (6).

Myokarditidu lze úplně vyléčit, ale je také nejčastější příčinou dilatační kardiomyopatie. Proč se z ní někteří pacienti vyléčí a u jiných přejde do dalšího stadia, není v současné době známo (7). Ve svém expertním stanovisku Ammirati et al. shrnují dosavadní znalosti a komentují mezery v poznání této jednotky. Navíc rozdělují tuto jednotku na akutní myokarditidu (trvající kratší dobu než měsíc od začátku nemoci) a chronickou zánětlivou kardiomyopatii (spojenou s dilatační kardiomyopatií nebo hypokinetickým nedilatačním fenotypem), která se může dále vyvinout v srdeční fibrózu (6).

MYOKARDITIDA U NEMOCI COVID-19

V rámci patofyziologických mechanismů vzniku myokarditidy v souvislosti s virem SARS-CoV-19 jsou popisovány faktory, jako je přímá invaze viru, zánětlivé a imunitní procesy, mikrovaskulární angiopatie a molekulární mimikry. Ačkoli byla mRNA viru objevena v myokardu při pitvě v 25–50 % nálezů, virus je častěji nalezen v pericytech a subendotelu, nikoli v myocytech. Navíc většinou chybí klasická difuzní lymfocytární myokarditida nebo myokardiální nekróza, jak je typické pro ostatní virové myokarditidy (7). Nález je pak charakterizován infiltrací makrofágů či monocytů, mikrovaskulární dysfunkcí a individuální buněčnou nekrózou (2).

Přesný výskyt myokarditidy u osob s COVID-19 zatím není znám, zejména pro nejednotnost metodiky a nedostatek přesných dat, která by splňovala výše uvedená diagnostická kritéria. Pro vyřešení otázky, zda je výskyt vyšší než v době před pandemií, by bylo potřeba porovnat data dostupná před rokem 2020 a po něm, což je zatím téměř nemožné. Data před pandemií jsou dostupná, například Dai et al. uvádějí, že myokarditida se vyskytovala v letech 1990–2017 u 10 až 106 osob na 100 000 obyvatel, v roce 2017 pak u 23,2 osoby na 100 000 obyvatel a byla spojena s 0,6 úmrtí na 100 000 obyvatel (8).

Údajů v souvislosti s nemocí COVID-19 je velmi málo, a navíc je metodologicky nesprávné srovnávat data mimo pandemii a v době pandemie, kdy je jasné, že počty vztažené na počet obyvatel budou několikanásobně vyšší.

Ve studii 277 pitevních nálezů u nemocných s COVID-19 publikovaných ve 22 studiích byla klasická myokarditida potvrzena v 7,2 % případů (9).

V recentním systematickém přehledu těchto nálezů z ledna 2022 autoři hodnotili výskyt myokarditidy definované podle Evropské kardiologické společnosti (ESC) nebo kritérií Světové zdravotnické organizace a Mezinárodní kardiologické federace (WHO/ISFC) a nalezli pouze 38 publikovaných případů, z nichž u některých byl prokázán myokardiální zánět s přímým poškozením myocytů nebo bez něj (10).

Patoneová et al. u více než 38 milionů očkovaných osob z registru Velké Británie uvádí výskyt myokarditidy s incidencí 40 případů na 1 000 000 pacientů s pozitivním testem na SARS-CoV-2 (11).

Tuvaliová et al. pak retrospektivně zpracovali dokumentaci 196 992 osob s nemocí COVID-19 v Izraeli a srovnali výskyt myokarditidy a perikarditidy s kontrolním souborem 590 976 osob bez pozitivního PCR SARS-CoV-2. Myokarditida byla nalezena u 9 osob (0,0046 %) a perikarditida u 11 osob (0,0088 %). Při porovnání s kontrolním souborem nebyl zjištěn vyšší výskyt těchto nemocí (12).

Jaká je situace u hospitalizovaných pacientů, shrnuje velká retrospektivní multicentrická studie 56 963 hospitalizovaných nemocných s infekcí COVID-19, kteří do onemocnění nebyli do doby očkováni žádnou vakcínou proti COVID-19. V této skupině bylo nalezeno 97 pacientů s možnou myokarditidou a 54 osob s definitivní/pravděpodobnou myokarditidou. Prevalence u hospitalizovaných pacientů tak činila 2,4 osob/1000 hospitalizací. Myokarditida se vyskytla častěji u osob bez současné pneumonie. Fulminantní myokarditidu mělo 21 osob (61,9 %). Během hospitalizace zemřeli 3 pacienti (5,5 %), všichni se souběžnou pneumonií (13).

Asi nejlépe je zmapována situace u sportovců. Jednou z prvních publikovaných prací byla studie Stárekové et al., v níž byla u 145 sportovců (z toho 108 mužů) po nemoci COVID-19 provedena MRI a nalezeny dva případy myokarditidy (1,4 %) (14).

V práci Danielse et al. bylo na 13 univerzitních pracovištích vyšetřeno celkem 1597 sportovců (z toho 964 mužů) s nemocí COVID-19 a diagnóza myokarditidy byla stanovena u 37 osob (2,3 %), pouze 5 jedinců mělo nějaké klinické příznaky (0,31 %). Použití MRI zvyšovalo počet diagnostikovaných osob 7,4násobně (15).

Podobné výsledky uvádí i metaanalýza z letošního roku, která v souboru 7988 sportovců odhalila výskyt myokarditidy 1 % (až 4 % v podsouborech) (16).

Chevalier et al. provedli prospektivní studii u 950 sportovců, z nichž 285 (30 %) mělo asymptomatický/lehký COVID-19 při vstupu do studie, 206 (28,3 %) během sledování; 2,6 % sportovců s COVID-19 mělo abnormální EKG a 0,4 % abnormální nález echokardiografický. Při použití MRI se nelišil nález mezi sportovci COVID-19 pozitivními a kontrolami. Autoři uzavírají, že podle jejich zjištění není třeba provádět systematické kardiologické vyšetření před návratem sportovců do tréninku (17).

V multicentrické italské studii bylo 4143 účastnících se sportovců průměrného věku 22,5 roku vyšetřeno po nemoci COVID-19; u všech byly provedeny klidové EKG, zátěžový test do maxima a echokardiografické vyšetření. U sportovců se středním a těžším průběhem byly doplněny MRI a 24hodinové monitorování EKG. Ukázalo se, že 52,3 % sportovců mělo asymptomatický průběh nemoci, 46,4 % lehký, 1,1 % středně těžký a 0,14 % těžký. MRI byla provedena u 34 sportovců a prokázala myokarditidu u 5 osob (0,12 %) (18).

Na základě dostupných studií se v dokumentu ESC uvádí, že výskyt myokarditidy u nemoci COVID-19 je velmi vzácný (19).

MYOKARDITIDA PO OČKOVÁNÍ PROTI NEMOCI COVID-19

Myokarditida spojená s podáním vakcíny proti nemoci COVID 19 je samostatná nozologická jednotka, která má ale mnoho společného s myokarditidou přítomnou při této nemoci. I když dosud není znám přesný mechanismus jejího vzniku, existuje hypotéza o vlivu molekulárních mimiker (spike proteinu SARS-CoV-2 a vlastních antigenů), vzniku autoprotilátek, imunitní dysregulace s aktivací killer buněk a dysregulace cytokinové a imunitní odpovědi na mRNA (2).

Nečetné práce se věnují histologickým nálezům získaných při endomyokardiální biopsii. Například Kiblboeck et al. popisují pitevní nálezy u souboru nemocných s myokarditidou po očkování proti COVID-19 jako lymfocytární myokarditidu (20,8 %), chronickou lymfocytární myokarditidu (25 %), srdeční sarkoidózu (4,2 %), zhojenou myokarditidu (25 %) a nejasné nálezy u 25 % osob (20).

V dostupné literatuře se vyskytují zejména data o vakcínách BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), mRNA-1273 (Moderna) a AZD1222 (Oxford, Astra Zeneca).

Přímá pozorování vlivu vakcíny proti COVID-19 na myokard jsou velmi vzácná. Ve studii zahrnující 41 dobrovolníků byla provedena MRI před 3. dávkou očkování mRNA vakcínou a po něm, přičemž nebyly nalezeny změny v T1 a T2 mapování a byl zjištěn jeden případ asymptomatické perikarditidy (21).

V posledním roce bylo publikováno několik retrospektivních studií, systematických přehledů a metaanalýz výskytu u osob po očkování proti nemoci COVID-19.

Bozkurtová et al. se zabývali výskytem myokarditidy po očkování mRNA vakcínami a uvádějí výskyt 12,6 osoby na 1 000 000 podaných dávek ve věkové skupině 12–39 let; potíže se průměrně objevovaly za 2–3 dny po očkování, častěji po druhé dávce a více u mužů. Na EKG byly nejčastěji elevace ST úseku, v laboratoři vyšší hladina troponinu a rovněž byl přítomen pozitivní nález na MRI srdce (22).

Z Izraele pocházejí dvě velké studie. V první Witberg et al. studovali výskyt u více než 2,5 milionu očkovaných a odhalili 54 případů myokarditidy, což je 2,13/100 000 očkovaných. Největší výskyt byl ve věkové skupině 16–29 let, a to 10,69/100 000 očkovaných. Jeden pacient s myokarditidou zemřel po propuštění z nemocnice z neznámých příčin (23). Druhá studie retrospektivně zhodnotila data 5,1 milionu osob, které podstoupily očkování vakcínou BNT162b2 do 31. května 2021. Nalezli 283 osob s myokarditidou, z toho 136 diagnóz bylo definitivních nebo pravděpodobných a došlo k jednomu úmrtí. Výskyt mezi aplikací první a druhé dávky činil 1,76/100 000 očkovaných a nejvyšší byl u osob ve věku 16–19 let, a sice 13,73/100 000 očkovaných (24).

Další studie shrnuje výskyt myokarditidy nebo perikarditidy po očkování vakcínami BNT162b2, mRNA-1273 a AZD1222 (první, druhá dávka vakcíny nebo kombinace vakcín). Mezi 23 122 522 osobami očkovanými v době sledování se vyskytlo 1077 pacientů s myokarditidou a 1149 pacientů s perikarditidou, výskyt byl vyšší u druhé dávky – hodnota poměru míry výskytu (IRR) činila 1,75 pro BNT162b2 a 6,57 pro mRNA-1273. U mužů ve věku 16–24 let se riziko zvýšilo při druhé dávce na 5,31 v případě podání BNT162b2 a na 13,83 při použití mRNA-1273 (5,5/100 000 očkovaných BNT162b2 a 18,39/100 000 očkovaných mRNA-1273). Výsledky pro nález perikarditidy byly podobné (25).

Velká studie z Anglie shrnula nálezy u 38 615 491 očkovaných, a to nejen mRNA vakcínami, ale i adenovirovou rekombinantní vakcínou. U všech typů očkovacích látek bylo popsáno vyšší riziko myokarditid. Autoři do sledování přidali i osoby, které v době před a po vakcinaci měly pozitivní test na COVID-19. Z celého souboru bylo hospitalizováno nebo zemřelo na myokarditidu 1615 osob (0,004 %), přičemž celkem 359 osob (22,2 %) mělo pozitivní test na SARS-CoV-2. V souboru bylo zaznamenáno 114 úmrtí, z toho 23 osob s pozitivním testem na SARS-CoV-2 (11).

Údaje o výskytu myokarditidy po očkování BNT162b2 nebo mRNA-1273 z amerického systému VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System) mezi prosincem 2020 a srpnem 2021 zpracovali Oster et al. U celkem 192 405 448 očkovaných osob (354 100 845 dávkami mRNA vakcín) bylo nalezeno 1991 záznamů ve VAERS a u 1626 byla potvrzena myokarditida. Průměrný věk činil 21 let (16–31) a v souboru bylo 82 % mužů. Výskyt myokarditidy byl vyšší po druhé dávce vakcíny u mužů ve věku 12–15 let (70,7 osoby/1 000 000 očkovaných BNT162b2), mužů ve věku 16–17 let (105,9 osoby/1 000 000 očkovaných BNT162b2) a mužů ve věku 18–24 let (52,4 a 56,3/1 000 000 očkovaných BNT162b2 a mRNA-1273); 96 % osob bylo hospitalizováno a 87 % (577/661) asymptomatických při propuštění (26).

V recentní metaanalýze (2022) je udáván výskyt této komplikace u 20–30/1 000 000 očkovaných, většina případů je popsána v souvislosti s podáním mRNA vakcíny, a to zvláště u mužů mladších 30 let (27).

Vzhledem k tomu, že není jasné, jak se liší výskyt myokarditidy u očkování proti nemoci COVID-19 a po podání ostatních vakcín, provedli Ling et al. systematický přehled a metaanalýzu studií výskytu myokarditid po různých očkováních, publikovaných od 1. ledna 1947 do 21. prosince 2021. Našli celkem 22 studií (podáno 405 272 721 dávek vakcín), přičemž výskyt myokarditidy po očkování proti COVID-19 činil 18,2/1 000 000 očkovaných. Výskyt se statisticky významně nelišil mezi očkováním proti nemoci COVID-19 a jiným očkováním. Nejvíce myokarditid po očkování bylo popsáno po očkování proti neštovicím (132/1 000 000 očkovaných). Myokarditida pak byla častější u mužů, osob mladších 30 let a po druhé dávce (28).

ZÁVĚR

Lze předpokládat, že výskyt myokarditidy u nemoci COVID-19 je velmi nízký. K těmto závěrům došli experti ESC, a to v době, kdy nebyla zhodnocena data z pandemie podtypem SARS-CoV-2 omikron, o kterém víme, že je virulentnější, ale menší podíl infikovaných osob musí být hospitalizován.

Očkování proti COVID-19 je doprovázeno rizikem vzniku myokarditidy, a to zejména při použití mRNA vakcíny u mladých mužů po druhé dávce. Dostupná data nezahrnují období od konce roku 2021 a zatím nebyly publikovány údaje za poslední půlrok.

Pro obě skupiny lze očekávat datové bias – tedy poddiagnostikovanost této nemoci, neboť neexistují dlouhodobá data o osobách, u kterých se vyvine chronická zánětlivá kardiomyopatie. Jsou zapotřebí další studie, zejména z registrů zdravotnických pojišťoven, které by zhodnotily toto riziko u obou skupin pacientů.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Eliška Sovová, Ph.D., MBA

Klinika tělovýchovného lékařství a kardiovaskulární rehabilitace LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6, 779 00  Olomouc

Tel.: 602 709 557, 588 442 513

e-mail: eliska.sovova@fnol.cz