Imunita po koronavirové infekci jako podle učebnice

Súhrn

Imunita po prodělané infekci SARS-CoV-2 byla dlouhodobě zpochybňována. Z jiných typů respiračních onemocnění však víme, že buňky, které se vytvoří při první infekci, dlouhodobě přežívají a při opakované infekci je díky nim imunitní reakce rychlejší a účinnější. Popisuje se zvýšení hladin protilátek, jejich lepší avidita a vznik nových variant. Již existující paměťové B a T lymfocyty jsou použity jako „prototyp“, který se dále vylepšuje. U reinfikovaných osob tak logicky klesá riziko vážných průběhů onemocnění.

V předkládaném článku jsou uvedeny výsledky dlouhodobého měření hladiny IgG protilátek proti proteinům S a N a IgA protilátek proti proteinu S u 4 osob, které prodělaly opakované infekce SARS-CoV-2 spojené s nárůstem hladin protilátek a s méně závažným průběhem, než měla primoinfekce. Tyto zkušenosti potvrzují i závěry z naší předchozí dlouhodobé studie imunity u seniorů z roku 2020, v níž byla také pozorována reaktivace imunity u rekonvalescentů po pravděpodobné nové expozici SARS-CoV-2, ale bez prodělaného onemocnění.

Prezentované výsledky potvrzují již dříve publikovaná fakta, tedy že prodělání nemoci neposkytuje dlouhodobou ochranu před reinfekcí, zvláště novou variantou viru, ale pokud již k reinfekci dojde, bývá její průběh méně závažný než při primoinfekci.

Klíčová slova:

imunoglobulin G – vakcinace – protilátky – SARS-CoV-2 – COVID-19 – koronavirus – reinfekce

IMUNITNÍ SYSTÉM POSTUPNĚ VYUŽÍVÁ VÍCE NÁSTROJŮ

O protilátkách po koronavirové infekci jsme v loňském roce na stránkách Časopisu lékařů českých a na webu proLékaře.cz psali opakovaně (1, 2).

Po prvním kontaktu s virem se aktivují T a B lymfocyty a selektují se ty varianty buněk, které nejlépe reagují s danou virovou mutací. Z B lymfocytů se vytvoří plazmatické buňky, jež produkují specifické protilátky. Klony buněk, které nejlépe reagují s danou variantou viru, potom tvoří nejvíce protilátek. T a B lymfocyty a plazmatické buňky následně v organismu dlouhodobě přežívají, protilátky izotypu IgG jsou detekovatelné velmi dlouhou dobu (1).

Nesmíme však zapomínat na to, že imunita má více nástrojů. Zejména v počátečních fázích v obraně proti virům hraje významnou roli nespecifická imunita a organismus využívá také zkříženě reagující protilátky, jež má k dispozici z předchozích setkání s jinými infekcemi. Celý proces aktivace specifické imunitní reakce při prvním kontaktu s virem a tvorba nových protilátek trvá přibližně 7–14 dní. Při opakované infekci je imunitní reakce rychlejší, účinnější a vytvářejí se při ní protilátky s vyšší aviditou (tedy lepší schopností vázat antigen).

POZNATKY Z DLOUHODOBÉHO TESTOVÁNÍ – SÉRIE KAZUISTIK

Dlouhodobě jsme sledovali hladiny protilátek také u skupiny 4 neočkovaných žen – zaměstnankyň zdravotnického zařízení.

Naše nejčastěji vyšetřovaná neočkovaná osoba A (46 let) byla poprvé vyšetřena v dubnu 2020 a do srpna 2022 měla provedeno celkem 14 vyšetření IgG anti-S protilátek, 12 vyšetření IgA anti-S protilátek a 7 vyšetření IgG anti-N protilátek. Byly použity stejné testy jako v případě břevnické studie, tedy ELISA Euroimmun. Pro všechny testy platily hraniční hodnoty indexu pozitivity 0,8–1,1. Negativní hodnoty byly u této ženy zjištěny pouze v prvním odběru viz (obr. 1).

K prvnímu kontaktu s virem v tomto případě došlo zřejmě v červenci 2020 (šedá šipka vlevo). Šlo o setkání s osobou sice netestovanou PCR, ale s absolutní ztrátou čichu a chuti po krátkém respiračním onemocnění. Reakcí u ženy A byl nárůst IgG anti-S na hraniční hodnotu. Ke druhému kontaktu s koronavirem (opět wuchanského typu), tentokrát s projevy respiračního onemocnění s horečkou, došlo v prosinci 2020 (černá šipka vlevo). Následný odběr v únoru 2021 ukazuje nárůst IgA a IgG protilátek, ale stále s poměrně nízkými hodnotami. Následoval prudký vzestup hladin protilátek po opakovaném kontaktu s koronavirem (varianta alfa) v březnu 2021 (šedá šipka vpravo). Nárůst byl zřejmý v IgA, méně výrazný byl v IgG protilátkách. Klinické projevy nebyly žádné. Poté IgA pokleslo a až do prosince 2021 se protilátky udržovaly na stabilní hladině. K dalšímu významnému vzestupu IgA a IgG došlo po druhém prodělání nemoci (černá šipka vpravo), a to v lednu 2022 (již varianta omikron). Následoval pokles a přetrvávání protilátek na hladině, která byla vyšší než po první infekci. I přes opakované kontakty s nemocnými lidmi v průběhu léta a podzimu 2022 nedošlo u této osoby k žádné další infekci. Povšimněme si, že po druhém onemocnění došlo k významnému nárůstu IgG proti antigenu N (zelená čára).

Na tomto příkladu je tedy vidět klasická primární imunitní reakce po první nemoci, poté došlo k posílení imunity po kontaktu s vyšší infekční náloží a následně došlo k poklesu, ale nikoli vymizení protilátek. Je pravdou, že osoba A většinou nenosila roušku, tedy nebránila se před kontaktem s běžnou mikroflórou. Opakovaná infekce po roce vedla k opakované stimulaci imunitní odpovědi, významnému vzestupu koncentrací již dříve přítomných protilátek a k nárůstu nových typů protilátek.

Dále jsme sledovali produkci protilátek u 3 žen B, C, D (37 let, 44 let a 33 let), které pracovaly v jedné kanceláři a onemocněly současně v březnu 2021. Všechny onemocněly s klinickými projevy respirační infekce včetně zvýšené/vysoké teploty a respiračních projevů, ale bez pneumonie. Změřená produkce protilátek byla u každé ženy jiná. První infekce (černá šipka vlevo na obr. 2–4) byla variantou koronaviru alfa. Po roce u žen C a D došlo k reinfekci variantou omikron (černá šipka vpravo na obr. 3 a 4). Žena B reinfekci neprodělala.

Všechny 4 ženy měly po prvním prodělání COVID-19 3× provedený test buněčné imunity, který byl opakovaně vysoce pozitivní u žen B a C, naopak u žen A a D byl vysoce pozitivní jen první odběr, poté hodnoty poklesly (data nejsou uvedena). Průběh onemocnění se mezi ženami nijak zvlášť klinicky nelišil, u všech 3 byla druhá infekce mírnější než primoinfekce.

Z uvedených příkladů je zřejmé, že imunitní reakce proti koronaviru je vysoce individuální a produkce protilátek záleží na mnoha faktorech. Může se stát, že protilátky klesnou na nízké hodnoty, ale u některých osob dlouhodobě přetrvávají. Opakovaný kontakt s infekcí vede k posílení imunitní reakce. Šlo však o mladé a relativně zdravé ženy, i když dvě z nich (ženy A a B) mají kompenzované onemocnění štítné žlázy a žena D má kompenzované astma.

DISKUSE

Je zřejmé, že z hodnot protilátek nelze predikovat, zda je dotyčná osoba dlouhodobě chráněná před vznikem onemocnění; přítomnost protilátek ale opravňuje k očekávání, že pokud k onemocnění dojde, bude probíhat mírně (3).

Chceme-li při interpretaci sérologických vyšetření použít pojem „hranice protektivity“, musíme jasně sdělit, jestli tím myslíme „hranici protektivity vůči onemocnění“ (tu z přítomnosti sérových protilátek odvodit nelze), nebo „hranici protektivity vůči závažnému průběhu“ (ve smyslu rozvoje pneumonie, nutnosti hospitalizace apod.) – a zde nám sérologie může pomoci. Pozitivita protilátek (daná hraniční hodnotou udávanou výrobcem) znamená, že dotyčná osoba má neutralizační protilátky, tedy vyšší pravděpodobnost, že ji infekce neohrozí, i když odolnost proti jednotlivým variantám SARS-CoV-2 se samozřejmě může lišit. Toto potvrzují i analýzy dat ÚZIS, z nichž je například vidět, že lidé, kteří již jednou onemocnění prodělali, jsou proti závažnému průběhu nemoci chráněni lépe než lidé jen očkovaní a na jednotkách intenzivní péče se objevují jen minimálně (3).

Kritici našeho článku budou po právu argumentovat malým vzorkem pacientů. Cílem tohoto článku však nebylo prokazovat jakýkoliv epidemiologicky významný soubor, ale ilustrovat vývoj na jednotlivých případech – tedy dívat se na situaci ne z pohledu epidemiologa, ale imunologa. Epidemiologicky významné potvrzení závěrů, které zde prezentujeme, na celé populaci Česka z dat ÚZIS je patrné právě z již citované publikace (3). Máme i data ze séroprevalenčních studií. Z výsledků české séroprevalenční studie PROSECO vyplynulo, že mezi osobami, které nebyly očkovány a neprodělaly COVID-19, mělo 26 % protilátky proti SARS-CoV-2 v září 2021; mezi osobami, které nebyly očkovány a COVID-19 prodělaly, mělo pozitivní protilátky 91 % (4). Druhá česká séroprevalenční studie Preval II dosud nezveřejnila žádné výsledky (5).

Dlouhodobě nás zajímá, jaká je četnost reinfekcí u osob po jednou prodělané infekci a jak těžký je průběh reinfekcí u osob očkovaných a neočkovaných. Přesnější závěry by bylo možno učinit, pokud by byla k dispozici anonymní data ÚZIS nebo zdravotních pojišťoven, která by u každého pacienta ukázala, kdy prodělal infekci/infekce, kdy/zda byl očkován (a kolikrát) a zda byl hospitalizován (případně z jakého důvodu), případně kdy zemřel (a z jakého důvodu). Bohužel podobná individuální anonymizovaná data zatím nejsou veřejně dostupná.

Naše poznatky nám pomohly potvrdit i závěry, které jsme s jistou mírou nejistoty publikovali na stránkách Časopisu lékařů českých již dříve ve studii imunity po onemocnění COVID-19, které proběhlo u skupiny seniorů z Domova Břevnice (2). U tohoto souboru 21 osob jsme zachytili produkci protilátek IgG proti proteinu S po první infekci na jaře 2020, v červenci 2020 pak hladina protilátek (IgG i IgA) poklesla. Následně byl u některých osob v září 2020 a v lednu 2021 pozorován nárůst hladiny protilátek, přestože žádná z těchto osob symptomatickým COVID-19 neonemocněla. COVID-19, který prodělala tato skupina seniorů na jaře, vedl k vytvoření imunity trvající do ledna dalšího roku. V domově se infekce ve sledovaném období ovšem 2× vyskytl u jiných osob (zdravotníků), a to v září 2020 a lednu 2021, což velmi dobře souhlasilo s daty zvýšení protilátek u již jednou nemocných seniorů (1, 2). Předpoklad, že senioři mohli být exponováni koronaviru, jsme nicméně neměli jak spolehlivě ověřit. Z výše uvedených informací o vývoji imunity při reinfekcích lze vyvodit, že tomu tak opravdu mohlo být.

Ačkoliv jsme ze všech stran slýchali, že COVID-19 se chová po imunologické stránce naprosto jinak než běžné respirační infekce, předkládaná data i data publikovaná v zahraniční literatuře ukazují opak – imunitní reakce a vznik protilátek i paměťových buněk chránících proti vážnému průběhu tohoto onemocnění jsou prakticky totožné s procesy, které se lékaři i přírodovědci učili během studia imunologie po desítky let (7–9).

ZÁVĚR

Cílem našeho článku bylo ukázat, jak se mění hladiny protilátek po infekci koronavirem u nerizikových mladých osob i u rizikových seniorů. Jde o typické příklady adaptivní imunity, které jsou v souladu s pravidly popisovanými u jiných infekcí. Domníváme se, že je na čase akceptovat protektivní účinek imunity získané po prodělané infekci a že je vhodné tuto skutečnost zvažovat při rozhodování o potřebě (další) vakcinace.

Adresa pro korespondenci:

RNDr. Zuzana Krátká, Ph.D.

Imunologická laboratoř GENNET, s. r. o.

Na Poříčí 26, 110 00  Praha 1

Tel.: 242 456 845

e-mail: zuzana.kratka@smis-lab.cz