Pravidla výběru hormonální léčby v klimakteriu a její alternativy

Súhrn

Hormonální substituční terapie je stále nejúčinnější léčbou akutního klimakterického syndromu a prevencí osteoporózy. Při zahájení léčby od 10 let od menopauzy, tedy před nástupem ireverzibilních změn cévní stěny i nervové tkáně, lze substituční terapií dosáhnout prevence aterosklerózy i demence. Pozdější start naopak oba procesy urychluje.

Pro zvýšení bezpečnosti zejména z pohledu prsní tkáně užíváme nejnižší účinné dávky estrogenů a volíme gestageny strukturálně blízké progesteronu.

Po ženy, které z objektivních či subjektivních důvodů dávají přednost nehormonální léčbě, máme širokou nabídku alternativní terapie, jež však většinou postrádá validní studie účinnosti i bezpečnosti. Nicméně data pro extrakt z fermentované sóji DT56a, pylový extrakt PI82/GC Fem a některé postupy tradiční čínské medicíny nabízejí zajímavé možnosti. V celostním přístupu nelze zapomenout na fyzickou aktivitu.

Klíčová slova:

ateroskleróza – osteoporóza – hormonální substituční terapie – akutní klimakterický syndrom – alternativní medicína

ÚVOD

Hormonální substituční terapie (HRT) je nejúčinnější léčbou vazomotorických potíží akutního klimakterického syndromu, genitourinárního syndromu a prokazatelně brání ztrátám kostní hmoty i osteoporotickým frakturám. Pro tato tvrzení jsou dostupné údaje natolik přesvědčivé, že stojí i v závěrech posledního doporučení Severoamerické menopauzální společnosti (NAMS) z roku 2022 (1).

U žen mladších 60 let, případně do 10 let od nástupu menopauzy bez známých kontraindikací HRT, převažuje její přínos větší nad riziky jak v léčbě vazomotorických příznaků, tak v prevenci ztráty kostní hmoty. Pozdější zahájení léčby již tak výhodné není kvůli vyššímu riziku ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tromboembolické nemoci a demence (2).

Dlouhodobé užívání je vyhrazeno pro ženy s perzistentním vazomotorickým syndromem. U žen s genitourinárním syndromem bez indikace k systémové HRT, kterým nepomáhají volně prodejné přípravky, je doporučována nízkodávkovaná vaginální estrogenní léčba, případně vaginální dehydroepiandrostendion nebo perorální ospemifen (3).

Rizika hormonální terapie se liší dle typu, dávky, délky užívání, aplikační cesty, času zahájení a užitého progestinu. Léčba by měla být individualizována s pravidelným každoročním přehodnocováním přínosů a rizik (4).

Pro diskusi o rizicích HRT je vhodnější používat navýšení incidence než hodnoty relativního rizika. Existuje skupina žen, u kterých je HRT kontraindikovaná, a další skupina, u níž i po poučení převládají obavy. Pro ty pak potřebujeme alternativní léčbu s prokazatelnou účinností i bezpečností.

NEJEN OTÁZKA KVALITY ŽIVOTA

Symptomatologii akutního klimakterického syndromu dominují návaly horka následované pocením. Podle studie SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) se jedná o dva syndromy – vazomotorický a psychosomatický. Organické (subakutní) změny – kožní, urogenitální a změny tělesné hmotnosti – a odchylky metabolické (chronické), týkající se lipidového spektra a osteoporózy, již mohou vést k poškození zdraví. Označují se též jako estrogen-deficitní metabolický syndrom (5).

Obecně se uvádí, že vegetativní symptomy snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví. Recentní studie ukazují, že tyto příznaky jsou významným rizikovým faktorem pro kardiovaskulární systém (6).

Návaly horka pozoruje 70 % žen v perimenopauze, kolem 60. roku již jen 30 % žen a po 70. roce jen 9 %. Průměrně trvají 7,4 roku. Začínají pocitem horka či pálení a šíří se z oblasti hlavy kaudálně, následuje záchvat pocení, někdy se přidávají bolesti hlavy či palpitace. Průměrně trvají 3–4 minuty s rozmezím od několika sekund do 60 minut. Existují výrazné mezikulturní a interindividuální rozdíly v míře návalů, ovlivněné pravděpodobně stylem života, genetickou výbavou, nadváhou či kouřením. Neléčené návaly ovlivňují kvalitu života, narušují spánek a negativně ovlivňují náladu, jsou ale současně rizikovými faktory pro hypertenzi a endotelovou dysfunkci (7).

V souboru více než 11 tisíc žen sledovaných po dobu 14 let bylo prokázáno dvojnásobné riziko ischemické choroby srdeční u žen s návaly horka. Jako příčinný mechanismus se jeví spojení návalů s vyšším krevním tlakem, změnou lipidového spektra, zvýšením inzulinové rezistence a zánětlivých markerů (8). Při vyšetření mozku magnetickou rezonancí bylo u žen s návaly horka zjištěno větší množství hyperdenzních ložisek v bílé hmotě, což je spojeno s 3násobným rizikem cévní mozkové příhody a dvojnásobným rizikem demence (9).

HORMONÁLNÍ TERAPIE

Jako u každého léku i u HRT je třeba dodržovat indikace (tab. 1) i kontraindikace (tab. 2). Podle stávajících doporučení pro užívání HRT se má léčba zahájit nejnižší účinnou dávkou (10). Přípravky obsahující nízkou dávku jsou prokazatelně účinné v léčbě akutního klimakterického syndromu u postmenopauzálních žen (11, 12) i prevenci postmenopauzální osteoporózy (13). Nízké dávky jsou neutrálnější k některým vedlejším účinkům HRT, zejména ke zvyšování mamografické denzity (14) a výskytu nepravidelného krvácení (15, 16).

HRT zlepšuje náladu a příznivě působí na deprese spojené s menopauzou. Kognitivní funkce zlepšuje HRT jen při časném zahájení (critical window hypothesis, healthy cell bias hypothesis). Ve věku nad 65 let naopak zvyšuje riziko demence. Stejná závislost platí i pro Alzheimerovu nemoc (17) a ischemickou chorobu srdeční (18, 19).

Riziko karcinomu prsu závisí na dávce estrogenu, užitém progestinu i na délce užívání HRT. Ani zde však nenacházíme důvod k plošnému ukončení léčby u žen v 65 letech života. Zvýšené riziko karcinomu prsu při dlouhodobém užívání kombinované hormonální substituční terapie je velmi malé. Přesto je stále jednou z nejvýznamnějších příčin odmítání terapie ze strany lékařů i laiků, které prokazatelně poškozují zdraví ženy (20). Z hlediska rizika karcinomu prsu i tromboembolické nemoci se mikronizovaný progesteron a dydrogesteron jeví jako neutrálnější než ostatní gestageny (21, 22).

Postavení HRT v léčbě osteoporózy

Preventivní i terapeutický efekt HRT je znám z četných studií již ze 20. století, kdy byl považován za jeden z nejdůležitějších účinků v léčbě akutního klimakterického syndromu a v podstatě za samostatnou indikaci této terapie. Paradoxně právě studie Women’s Health Intiative, která vedla k výraznému odklonu od HRT, byla nejrozsáhlejší studií potvrzující její příznivé účinky na kostní zdraví.

Kombinace konjugovaných ekvinních estrogenů (CEE) a medroxyprogesteron-acetátu (MPA) prokázala 24% snížení osteoporotických zlomenin (poměr rizik [HR] 0,76; 95 % interval spolehlivosti [CI] 0,69–0,83), které je významné i s přihlédnutím k věku, body mass indexu, historii pádů či kostní minerální denzitě (BMD) (23). Synergický účinek HRT a příjmu vitaminu D s kalciem vede ke snížení rizika zlomenin o 41 % (HR 0,59; 95 % CI 0,38–0,93) (24).

Metaanalýza 22 placebem kontrolovaných studií z roku 2001 prokázala snížení nonvertebrálních zlomenin (relativní riziko [RR] 0,73; 95 % CI 0,56–0,94) po minimálně 12měsíčním užívání HRT s vyšší signifikancí u žen, které začaly užívat před 60. rokem věku bez ohledu na počáteční BMD (25). tato data potvrdila také metaanalýza 28 randomizovaných placebem kontrolovaných studií z roku 2016, a to pro všechny zlomeniny (RR 0,74; 95% CI 0,69–0,80), zlomeniny krčku kosti stehenní (RR 0,72; 95% CI 0,53–0,98) a zlomeniny obratlů (RR 0,63; 95% CI 0,44–0,91) (25).

Standardní i nízká dávka estrogenů brání ztrátě kostní hmoty inhibicí aktivity osteoklastů a snížením kostního obratu, snižuje počet osteoporotických fraktur ve všech lokalizacích dokonce i u žen bez osteoporózy. Léčba vedle vhodné HRT zahrnuje i suplementaci kalcia, vitaminu D a cvičení. Nicméně pokračování či ukončení HRT se řídí jejími extraskeletálními účinky (26).

Vulvovaginální atrofie (genitourinární menopauzální syndrom)

Nedílnou součástí klimakterického syndromu je i genitourinární menopauzální syndrom (GSM) charakterizovaný vulvovaginální atrofií, poševní suchostí pálením a podrážděním, bolestmi při styku a sníženou lubrikací, urgentní inkontinencí, dysurií a opakovanými záněty močových cest. I zde je zatím nejlepším řešením hormonální terapie.

Nízkodávkované vaginální přípravky jsou účinné a bezpečné díky minimálnímu systémovému účinku. Ve spolupráci s onkologem je lze užít i u pacientek s anamnézou karcinomu prsu na terapii tamoxifenem či inhibitory aromatázy. Není nutná opozice lokálních estrogenů progestiny (27). Lékem volby je vaginálně aplikovaný estradiol, případně estriol. Již dávkou 1,14 mg estradiolu ročně lze účinně a bezpečně léčit projevy GSM (28, 29).

ALTERNATIVY K HORMONÁLNÍ TERAPII

Od fytoestrogenů k fytoSERMs

Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní efekt. Obvykle se rozdělují na izoflavony (daidzein, genistein, biochanin A, formononetin, glycitein...), lignany (sekoisolariciresinol-diglukosid, matairesinol – prekurzory savčích lignanů enterodiolu a enterolaktonu) a kumestany (30).

Izoflavony mají výrazně vyšší (pětinásobnou) afinitu k estrogennímu receptoru beta než k receptoru alfa. Fytoestrogeny mají asi 10 000× nižší estrogenní efekt než estradiol. To je základ pro jejich vyšší bezpečnost, ale i nižší účinek ve srovnání s HRT. Vedle selektivních estrogenních účinků je jim přičítána i schopnost redukce volných radikálů s teoretickým kanceroprotektivním vlivem mechanismem útlumu tyrosinkináz (31).

Snížení frekvence a síly návalů jako hlavního příznaku akutního klimakterického syndromu se při využívání fytoestrogenů pohybuje nejčastěji kolem 30–35 %. Účinek placeba je 25–30 %. Na druhé straně některé studie ukazují efekt > 70 % (32). Existují řádně postavené studie prokazující ochranný vliv na kost (33) se standardizovaným extraktem ze sójových klíčků s vlivem úměrným dávce, stejně jako studie s obdobným množstvím sójových izoflavonů bez prokazatelného účinku (34).

Kolísání účinku i u řádně vyrobených přípravků by mohl vysvětlit metabolismus izoflavonů. Hlavní sójové izoflavony beta-D-glykosidy genistin a daidzin jsou po požití hydrolyzovány bakteriálními beta-glukosidázami v tenkém střevě na genistein a daidzein, které se vstřebávají. Daidzein je dále metabolizován na ekvol a O-demetylangolensin. Genistein je metabolizován na p-etylfenol a 4hydroxyfenyl-2-propionovou kyselinu. Schopnost produkovat ekvol, daná genetickou výbavou jedince a složením jeho střevní flóry, může být základem pro vysvětlení kolísavé účinnosti izoflavonů v nedostatečně velkých studiích (35–37). Pokud výrobce neužívá standardizované extrakty, může mít významný vliv na složení i zdroj fytoestrogenů. Obsah fytoestrogenů v sóji, ale i červeném jetelu se liší dle místa pěstování.

DT56a je extrakt z fermentované sóji, obsahuje 11 různých složek ze skupiny fytoestrogenů. Díky jejich synergickému efektu funguje jako SERM (selektivní modulátor estrogenních receptorů) – má estrogenní účinek v cerebrovaskulární a kostní tkáni, ale nikoli v děloze a prsu (38). Vazba DT56a na estrogenní receptor beta je 100 000× vyšší než na receptor alfa. DT56a také inhibuje aktivitu enzymů a má antioxidační účinky (39).

V řecké roční prospektivní studii bylo 89 postmenopauzálních žen s akutním klimakterickým syndromem randomizováno pro 644 mg DT56a denně (27 žen) a nízkodávkovanou HRT 1 mg estradiol + 0,5 mg norethisteron-acetát (26 žen), kontroly (36 žen) zůstaly bez léčby. DT56 i HRT byly spojeny s významným (p < 0,001) snížením Kuppermanova indexu (–3,98 vs. –5,06) proti stavu bez léčby (+1,76). Neléčené ženy vykazovaly významné snížení BMD v lumbální páteři dle T-skóre (–0,6 až –0,85; p = 0,001), které se u léčených neměnilo. V žádné ze skupin nedošlo ke změně kostní denzity v krčku kosti stehenní, mamografickém nálezu ani v tloušťce endometria a stejně tak ani v lipidovém profilu (40).

Ve španělské studii bylo 631 ženám s akutními klimakterickými příznaky 4 týdny podáváno DT56a. Po 2 i 4 týdnech došlo k významnému snížení počtu návalů horka v 80,7 % i jejich síly u 36 % (41) stejně jako v její české verzi (42).

Pylové extrakty

Další možností alternativní terapie klimakterického syndromu je použití pylových extraktů. Extrakce účinných látek vyžaduje speciální technologii, která získá pouze obsah pylových zrn bez bílkovin jejich obalů, jež by mohly alergizovat. Hovoříme o PCP (purified cytoplasm of pollen). Zatímco někdy používané včelí produkty obsahují celá pylová zrna a jsou proměnlivou směsí pylů různých rostlin, patentovaný pylový extrakt PI82/GC Fem je extrahován z přesně definovaných monokultur s důrazem na dobu sběru. Inhibuje zpětné vychytávání serotoninu v hypotalamu obdobně jako SSRI, čímž ovlivňuje spánek a termoregulaci. Nicméně na rozdíl od SSRI nijak neovlivňuje enzymy zapojené do metabolismu tamoxifenu (43–45).

V otevřené multicentrické placebem kontrolované studii se 417 postmenopauzálními ženami byly podávány 2 tablety extraktu po 160 mg denně. Již po 3 měsících byl zaznamenán významný pokles návalů horka o 65 % (p = 0,0659) ve frekvenci a 64 % v intenzitě (p = 0,0003), pocení o 67 % resp. 66 % (p < 0,0001), podrážděnosti o 54 % (p < 0,0001) a únavy o 51 % (p < 0,0001) (46).

Antidepresiva

Pro pochopení mechanismu vzniku návalů horka je důležité zjištění, že nejsou rozdíly v hladinách estradiolu v plazmě, moči nebo tkáních symptomatických a asymptomatických žen, naopak symptomatické ženy mají vyšší hladiny metabolitu noradrenalinu MHPG (3-metoxy-4-hydroxyfenylglykol) a zvýšenou variabilitu srdečního rytmu. Symptomatické ženy mají zúženou termoneutrální zónu v termoregulačním centru v preoptické oblasti hypotalamu. Poruchy regulace může vyvolat věk či zdravotní stav (roztroušená skleróza, porucha štítné žlázy, poranění mozku a míchy).

Rozšíření termoneutrální zóny lze dosáhnout podáním estrogenu, klonidinu nebo léků zvyšujících hladinu tryptofanu či serotoninu. Estrogeny ovlivňují serotoninergní systém – zvyšují syntézu serotoninu, snižují jeho odbourávání a modulují jeho receptory. V noradrenergním systému estrogeny zvyšují produkci noradrenalinu, zvyšují jeho dostupnost a zpomalují odbourávání (47).

V přehledu studií nehormonální léčby bylo pro selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI – paroxetin, fluoxetin, sertralin, citalopram, escitalopram) dosaženo efektu na akutní klimakterický syndrom 28–55 % a pro inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu (SNRI – venlafaxin, desvenlafaxin) 35–58 %, resp. 55–68 %.

Jediná molekula, jejíž studie splňují kritéria amerického Úřadu pro kontrolu léčiv a potravin (FDA), je desvenlafaxin. Byl zkoumán u více než 4200 žen. V dávce 100 mg dosáhl významného (p < 0,001) snížení počtu a síly návalů i epizod nočního buzení po 4 i 12 týdnech užívání. Ve studii ročního užívání s 315 ženami byl jako jediný nežádoucí účinek řešen zvýšený počet nauzey, zejména v prvním týdnu užívání, který lze snížit podáváním poloviční dávky desvenlafaxinu (3 dny 50 mg, 1 den 100 mg) (48). Při léčbě deprese tak můžeme léčit současně i návaly a naopak.

TRADIČNÍ ČÍNSKÁ MEDICÍNA

Tradiční čínská medicína (TČM) je založena na zcela odlišných principech než medicína západní. Základem je teorie, že energie čchi se skládá ze dvou protikladných, ale v sobě obsažených složek jin a jang. Podle TČM jsou návaly horka způsobeny poruchou proudění energie čchi v dráze ledvin.

Ve dvojitě slepé randomizované studii, do které bylo zařazeno 390 žen, byly kapsle Heyan Kuntai srovnávány s konjugovanými ekvinními estrogeny. Po 3, resp. 12 měsících byly návaly horka a nespavost zlepšeny stejně při nižším výskytu nežádoucích účinků pro Heyan (49).

Pozoruhodný je rychlý nástup účinku u akupunktury, kde se do 24 hodin zlepšily příznaky u 62 % léčených žen proti 27 % v kontrolní skupině (50). Naproti tomu reanalýza 6 placebem kontrolovaných studií publikovaných do roku 2008 neprokázala statisticky významný vliv akupunktury na návaly horka (51).

Další reanalýza hledala publikované randomizované studie TČM pouze v angličtině mezi roky 2004 a 2011. Podmínkám vyhovovalo 11 studií (52). Z 8 akupunkturních studií prokázalo významný účinek akupunktury na návaly 5, z nich 1 současně ukázala zlepšení spánku a bolestí, 2 zlepšení psychiky. Všechny 3 studie fytoterapie prokázaly významný účinek na návaly horka, 1 z nich i na psychiku, další na bolest a poslední na spánek, psychiku i bolest. 1 studie používala moxování a ukázala významné snížení návalů horka, zlepšení nálady i snížení bolestí. V žádné ze studií nebyly zaznamenány nežádoucí účinky.

Výsledky studií zabývajících se použitím klasické čínské medicíny v léčbě klimakterického syndromu jsou povzbudivé, nicméně náročnost aplikace akupunktury tuto metodu spíše vylučuje z naší běžné klinické praxe. Studie věnující se tradiční čínské fytoterapii také prokazují příznivý efekt. Studovány jsou však různé směsi, a tak je těžké si z publikovaných studií odnést jednoznačné klinické doporučení. Ostatně i sama filozofie TČM nepracuje s paušální aplikací jedné bylinné směsi či standardní stimulací stejných akupunkturních bodů.

ZDRAVÝ ŽIVOTNÍ STYL

Pojem zdravý životní styl je natolik zprofanovaný, až se stává bezobsažným. Naše pacientky od nás neočekávají mentorování, ale pomoc, která je nebude nijak zatěžovat ani omezovat. Nicméně data hovoří jasně. Pohybová aktivita zmírňuje projevy akutního klimakterického syndromu. V recentní metaanalýze 21 randomizovaných kontrolovaných studií s 2884 účastnicemi cvičení významně snižovalo sílu vazomotorických příznaků (10 studií; standardní průměrný rozdíl [SMD] 0,25; 95% CI 0,04–0,47; p = 0,02), ale překvapivě nikoli jejich frekvenci (SMD 0,14; 95% CI –0,03 až 0,31; p = 0,12) (53). Současně je pohyb vhodný k udržení svalové síly a optimální mikroarchitektury kosti v rámci prevence zlomenin (54).

ZÁVĚR

Hormonální substituční terapie je stále nejúčinnější léčbou akutního klimakterického syndromu i prevencí osteoporózy. Při zahájení léčby do 10 let od menopauzy, tedy před nástupem nevratných změn v cévní stěně i nervových tkáních, je prevencí aterosklerózy i demence (window of oportunity). Při pozdějším startu naopak tyto procesy zhoršuje.

Pro zvýšení bezpečnosti léčby zejména v ovlivnění mléčné žlázy volíme nejnižší účinnou dávku estrogenu a dáváme přednost gestagenům blízkým progesteronu.

Pro ženy, které z objektivních či subjektivních důvodů dávají přednost nehormonální léčbě, lze volit z rozsáhlé nabídky. Ta bohužel ne vždy disponuje randomizovanými dvojitě zaslepenými studiemi. Nicméně data pro extrakt fermentované sóji DT56a nebo pylový extrakt PI82/GC Fen nabízejí zajímavou alternativu HRT se srovnatelnou účinností.

V komplexním přístupu nelze zapomenout na pohybovou aktivitu.

Seznam použitých zkratek

BMD   kostní minerální denzita (bone mineral density)

CI        interval spolehlivosti (confidence interval)

GSM   genitourinární menopauzální syndrom

HR      poměr rizik (hazard ratio)

HRT    hormonální substituční terapie (hormone replacement therapy)

NAMS North American Menopause Society

PCP     purified cytoplasm of pollen

RR       relativní riziko

SERM selektivní modulátor estrogenních receptorů

SMD   standardní průměrný rozdíl (standardized mean difference)

SNRI   inhibitory zpětného vychytávání serotoninu a noradrenalinu

SSRI    selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

SWAN Study of Women’s Health Across the Nation

TČM   tradiční čínská medicína

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Tomáš Fait, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 64, 150 00  Praha 5

Tel.: 224 434 258

e-mail: tfait@seznam.cz; tomas.fait@lfmotol.cuni.cz