Indikace a možnosti rekanalizační léčby akutní mozkové ischemi e, intravenózní trombolýza

Souhrn

Reperfuzní léčba představuje nejúčinnější léčbu akutní mozkové ischemi e. Zachraňuje ohroženo u tkáň, ve svém důsledku zmenšuje rozsah mozkového infarktu, a vede proto k lepšímu klinickému výsledku. Z obavy před krvácivými komplikacemi léčby, zejména mozkovým krvácením, podléhá léčba řadě restriktivních omezení, které byly převzaty z randomizovaných klinických studi í, a jso u jedno u z příčin, proč je dosud tímto způsobem léčena jen malá část nemocných. Ně­kte­ré z omezujících kritéri í postrádají vědecké odůvodnění. V so učasné době nastal čas ke změně. Kombinovaná intravenózní a intraarteri ální rekanalizační (farmakologická i mechanická) léčba se ukázala jako metoda bezpečná a v so učasné době je zko umána její efektivita.

Klíčová slova:
akutní mozková ischemi e –  rekanalizační terapi e –  intravenózní trombolýza –  kombinovaná léčba –  doporučení –  kritéri a pro aplikaci léčby

Úvod

Ischemické cévní mozkové příhody (iCMP) představují jedno z nejzávažnějších onemocnění mozku a jso u ve vyspělé části světa po infarktech myokardu a zho ubných nádorech třetí nejčastější příčino u smrti (druho u nejčastější celosvětově). Kromě toho jso u iCMP nejčastější příčino u dlo uhodobé invalidity a zejména recidivující příhody moho u být příčino u demence nebo zhoršit již existující kognitivní deficit u Alzheimerovy nemoci.

Ischemické CMP, které jso u ve většině případů komplikací aterosklerotického procesu, představují věkově závislé onemocnění, jehož výskyt exponenci álně sto upá s věkem [1]. Zatímco u osob mladších 40 let je roční incidence CMP 5– 10/ 100 000, v 8. a 9. životní dekádě stoupá již na 3 000/ 100 000 (tab. 1).

Po přechodném poklesu začal počátkem 90. let minulého století výskyt CMP znovu celosvětově stoupat [2]. Odhaduje se, že do roku 2050 by se jejich incidence mohla zvýšit až o 50 %. Souvisí to především se stárnutím populace, ale také se skutečností, že v důsledku úspěchů intervenční kardiologi e přežívá více nemocných, kteří jso u pro přítomnost závažných rizikových faktorů zvýšeně ohroženi CMP.

Minimalizovat důsledky mozkové ischemi e je proto významným úkolem současné medicíny.

Histori e akutní rekanalizační léčby

Většina mozkových ischemi í vzniká důsledkem tromboembolické okluze ně­kte­ré z mozkových tepen. Ischemická CMP je heterogenní patologický proces lišící se u jednotlivých nemocných trváním ischemi e a závažností klinických projevů v závislosti na funkčním stavu kolaterálního sy­stému, povaze a lokalizaci arteri ální okluze, času a stupni dosažené spontánní rekanalizace a geneticky podmíněné vnímavosti mozkového parenchymu k hypoxii. U části nemocných pozorujeme příznivý výsledek i bez dosažení rekanalizace. Odhaduje se, že v prvních dvou hodinách dochází ke spontánní rekanalizaci po uze u 15– 20 % nemocných, většina spontánních rekanalizací je pozdních. Smyslem rekanalizační léčby je dosáhno ut rychlejší rekanalizace (ještě před vývojem ischemické nekrózy) u většího počtu nemocných.

První pokusy s farmakologicko u rekanalizací metodo u sy­stémové intravenózní trombolýzy, které byly učiněny v 60. letech minulého století, vedly ke špatným výsledkům pro vysoký podíl vznikajících i atrogenních fatálních mozkových hemoragi í. Příčino u byla absence radi ologické metody –  počítačové tomografi e (Computed Tomography –  CT), která by umožnila spolehlivé rozlišení ischemického a hemoragického inzultu v okamžiku rozhodování o způsobu léčby, stejně jako verifikaci mozkového krvácení vznikajícího během léčby, a skutečnost, že léčba byla zahajována pozdě, často i několik dnů po začátku onemocnění. Výsledky byly natolik nepovzbudivé, že bylo od těchto pokusů na dlo uho u dobu upuštěno.

Vývoj CT a jeho široké zavedení do praxe počátkem 80. let minulého století umožnily opětno u renezanci této myšlenky. Do roku 1995 bylo dokončeno několik randomizovaných kontrolovaných studi í (Randomized Controlled Tri als –  RCT) zabývajících se efektem intravenózní trombolýzy (IVT) s kontroverzními výsledky. Americká studi e NINDS (Nati onal Institute of Ne urological Disorders and Stroke) však prokázala, že při hodnocení za 3 měsíce od aplikace léčby dosáhlo dobrého funkčního stavu o 13 % více nemocných ve skupině trombolyzovaných. A na rozdíl od ostatních studi í nejenže nevykázala zvýšení 30denní mortality ve skupině trombolyzovaných, ale dokonce lehké, statisticky nevýznamné snížení na 12,8 % proti 15,7 % ve skupině kontrolní [3]. K tomu, aby byl jeden nemocný zachráněn před těžkým funkčním deficitem, bylo ve studii NINDS třeba provést 11 trombolýz.

Na základě výsledků studi e NINDS byla v roce 1996 v USA a v roce 2002 v zemích EU schválena IVT pomocí rt- PA (recombinant tissue Plasminogen Activator) jako standardní léčba akutní fáze ischemické CMP u vybraných nemocných. Doporučení pro výběr nemocného a aplikaci léčby vycházely z uspořádání NINDS, jejíž design byl navržen téměř před 20 lety a reflektuje tehdejší stupeň poznání. K tomu, aby mohla být aplikována trombolýza, musel paci ent splnit tři podmínky: časové okno –  léčba musela být zahájena do tří hodin od počátku příznaků; klinický stav –  za vhodného kandidáta byl považován nemocný se středně těžkým deficitem (dle Nati onal Institutes of He alth Stroke Scale = NIHSS 4– 22); radi ologické kritéri um –  na nativním CT nesměly být přímé či nepřímé (edém) známky rozsáhlého infarktu, nebo krvácení. Dodržení těchto kritéri í mělo snížit pravděpodobnost, že bude obnovena perfuze do ložiska většího mozkového infarktu, a tím se zvýší pravděpodobnost jeho hemoragické transformace. Mozkové krvácení, které vždy představuje nejzávažnější komplikaci trombolytické léčby, bylo di agnostikováno u 16 % nemocných léčených IVT s NIHSS větším než 22 bodů. Kontraindikací léčby kromě všech stavů spojených s vyšším rizikem krvácení byly i epileptické konvulze v úvodu (pro možnost záměny iCMP s Toddovo u postparoxyzmální parézo u) a regredující deficit (tab. 2).

Dosavadní výsledky léčby

1. Rekanalizace je dosahováno jen asi u 1/ 3 nemocných –  studi e, jejichž so učástí bylo angi ografické vyšetření, uvádějí 21 %– 43 % rekanalizací.
2. Léčba v průměru třikrát zvyšuje riziko symptomatického intrakraniálního krvácení (symptomatic IntraCerebral Hemorrhage –  sICH)
   
   • na 10 % (proti 3 % netrombolyzovaných) a fatálního krvácení na 4 % (proti 1 % u netrombolyzovaných) [4],
   • lepší výsledky ne­jso u ani při po užití desmoteplázy (ve studii DIAS 27 % sICH, letalita 23 %) [5],
   • mozkové krvácení je závažno u komplikací i čistě mechanických reperfuzních technik,
   • riziko krvácení sice sto upá s časovo u prodlevo u, ale existuje vždy.
3. IVT nesnižuje mortalitu iCMP
   
   • kromě NINDS (17 % vs 21 %) a ECAS III (8,4 % vs 7,7 %), ostatní RCT vykázaly zvýšení mortality u trombolyzovaných nemocných,
   • zvýšení mortality při léčbě IVT je zjišťováno i mimo RCT –  ve 29 nemocnicích v oblasti Clevelandu na 15,7 % vs 5,1 % ve skupině neléčených [6], v jiných 137 nemocnicích v USA na 9,9 % vs 6,8 % [7],
   • v evropském registru SITS (Safe Implementati on of Thrombolysis in Stroke), do kterého jso u od ledna 2003 povinně hlášeny všechny mozkové trombolýzy, v analyzovaném vzorku téměř 5 000 nemocných byla mortalita 12,3 % (sICH 7,3 %),
   • v USA v největší databázi hospitalizovaných nemocných „Nati onwide Inpati ent Sample“ ve skupině 2 594 nemocných léčených IVT (z 248 964 s dg. akutní CMP, tj. po uhé 1 % trombolyzovaných) byla hospitalizační mortalita 11,4 % proti 6,8 % u netrombolyzovaných (a lepší výsledky nebyly ani v centrech se zkušeností s trombolyticko u léčbo u včetně univerzitních nemocnic), a to navzdory tomu, že trombolyzovaní nemocní byli mladší; vyšší mortalita u trombolyzovaných –  10,2 % vs 6,7 % –  zůstala i po „vyřazení“ nemocných se sICH, což znamená, že vyšší mortalita nebyla jen na vrub krvácivých komplikací léčby; výskyt sICH v so uboru trombolyzovaných byl 4,4 % vs 0,4 % a do domácí péče bylo z trombolyzovaných nemocných propuštěno 37,5 %, zatímco z neléčených 46,4 % [8].

Tyto nepříliš uspokojivé výsledky jso u jistě jedno u z významných příčin, proč je dosud trombolyzována jen velmi malá část nemocných s akutní iCMP –  méně než 2 % v Evropě i USA.

Jak učinit trombolýzu prospěšno u?

Nastal čas ke změně indikačních kritéri í, která jso u zastaralá, protože nereflektují mimořádné pokroky radi odi agnostických metod v posledních letech [9]. Základním indikačním kritéri em nemůže nadále být rigidní „time window“, ale individu ální „tissue window“s využitím výsledků CT (Perfusi on CT –  PCT, CT Angi ography –  CTA) nebo MR (Diffusi on-Weighted Imaging –  DWI, Perfusi on– Weighted Imaging –  PWI, Magnetic Resonance Angi ography –  MRA) metody u konkrétního nemocného. V so učasné době totiž víme, že zatímco ně­kte­ré buňky v centru ischemického ložiska ireverzibilně zanikají ihned (oblast centrální ischemické nekrózy), jiné neurony na periferii ložiska s hraničně uchovano u perfuzí a metabolicko u aktivito u jso u sice dysfunkční, ale mají uchovano u morfologicko u integritu (oblast ischemického polostínu, penumbry), a jso u zachranitelné, pokud je včas a v dostatečné míře obnovena jejich perfuze. Na tuto oblast je zaměřeno léčebné úsilí dnešní doby.

Lékař musí mít informaci o stavu mozkového parenchymu, protože aby rekanalizace mohla zlepšit prognózu nemocného, musí existovat ohrožená tkáň (penumbra), neboť ischemicko u nekrózu již zachránit nelze. Čím rozsáhlejší je ložisko infarktu, tím méně můžeme od trombolýzy očekávat při so učasně větším riziku hemoragické transformace ložiska. K ischemické nekróze dochází individu álně s různým časovým odstupem v závislosti na mnoha faktorech, a proto není správné z léčby vylučovat ani nemocné, za předpokladu příznivého poměru infarkt/ penumbra, u nichž přesný časový údaj o vzniku chybí. Jako vhodný kandidát z hlediska stavu parenchymu se jeví nemocný s „mismatch“ mezi velikostí infarktu a penumbry, tj. s malým či optimálně žádným infarktem a velko u penumbro u.

Lékař musí mít informaci o lokalizaci okluze, aby mohl správně rozhodno ut o způsobu léčby. Až tehdy může zvážit přínos a rizika podání rt- PA a nejlepší způsob aplikace. Při uzávěrech malých tepen (úsek M2) a distálněji jso u lepší výsledky s IVT –  angi ograficky ověřená rekanalizace pro distální úsek arteri a cerebri medi a (ACM) 38 %, pro proximální úsek ACM 26 %, pro extrakrani ální úsek arteri a carotis interna jen 8 % [10]. Při uzávěrech velkých tepen (úsek M1) jso u lepší výsledky s intraarteri ální trombolýzo u nebo mechanicko u rekanalizací. Pokud je prokázán tepenný uzávěr a přítomnost penumbry, není správné vylučovat z léčby ani nemocné, jejichž aktu ální deficit je lehký, protože jejich klinický stav se může v dalším období ještě zhoršit [11,12]. Včasná rekanalizace mozkové tepny podstatně zvýší šanci nemocného na dobrý výsledek. V so uboru více jak 2 000 nemocných léčených ně­kte­ro u z rekanalizačních metod (IVT, intraarteri ální trombolýza, mechanická embolektomi e) ve skupině rekanalizovaných nemocných do 6 hodin byla mortalita 14 % a dobrý funkční výsledek u více jak u 50 % nemocných, zatímco ve skupině bez dosažení rekanalizace byla mortalita téměř 42 % a dobrého funkčního výsledku dosáhlo jen 11 % nemocných [13].

Vzhledem k tomu, že moderní radi odi agnostické metody umožňují zobrazení perakutních ischemických změn, není dnes třeba standardně vylučovat z léčby ani nemocné s úvodními konvulzemi [14,15]. Moho u být totiž projevem kardi oemboligenních uzávěrů, které dobře re agují na trombolyticko u léčbu.

Konzervativní lpění na doporučeních pro trombolyticko u léčbu s řado u vylučujících kritéri í, z nichž ně­kte­ré již ztratily své oprávnění, vede k tomu, že léčby se nedostává všem nemocným, kteří by z ní mohli profitovat.

So učasné možnosti akutní rekanalizační léčby

V roce 2008 byly publikovány výsledky studi e ECASS III [16], která potvrdila bezpečnost a účinnost IVT re alizované po 3. hodině a vedla proto k doporučení rozšířit terape utické okno na 4,5 hodiny. Výborný funkční výsledek byl zjištěn u 52,4 % ve skupině nemocných léčených IVT proti 45,2 % neléčených. Přestože IVT zvýšila pravděpodobnost mozkového krvácení (ve skupině léčených IVT 2,4 % symptomatických krvácení proti 0,2 %), nevedlo to ke zvýšení mortality (7,7 % ve skupině s IVT proti 8,4 % u neléčených).

V so učasné době existují 3 možnosti léčby s různými časovými okny:

• intravenózní (sy­stémová) trombolýza –  IVT
  časové okno 4,5 hodiny,
• intraarteri ální (lokální) trombolýza –  IAT
  časové okno 6 hodin pro přední cirkulaci, pro zadní cirkulaci delší,
• mechanická rekanalizace, event. v kombinaci s intraarteri ální trombolýzou
  časové okno 8 hodin pro Merci katetr.

Zatímco intraarteri ální trombolýzu a mechanicko u rekanalizaci provádí zkušený intervenční ne uroradi olog (na indikaci se významným způsobem podílí ne urolog), a jso u proto vyhrazeny pro speci alizovaná pracoviště, intravenózní trombolýza je v ruko u ne urologa. Z celkové dávky alteplázy 0,9 mg/ kg hmotnosti (maximální dávka 90 mg) je 10 % podáno intravenózně jako bolus během jedné minuty a zbytek ve formě jednu hodinu trvající infuze. Pokud po této době přetrvává uzávěr, je možné pokračovat v pokusu o dosažení rekanalizace pomocí intraarteri ální intervence, tzv. sy­stém „drip and ship“, jehož bezpečnost byla ověřena [17– 19]. Stejný postup zko umá studi e IMS III (Internati onal Management of Stroke), přičemž v endovaskulární větvi je kromě farmakologické trombolýzy po užíván i Merci katetr nebo sy­stém EKOS s využitím intraarteri álního ultrazvuku.

Vzhledem k tomu, že někteří nemocní s iCMP se zlepší spontánně, nelze samotné klinické zlepšení interpretovat jako efekt léčby. V případě úspěšné léčby by na CT provedeném za 24 hodin neměl být patrný infarkt (pokud nebyl již na vstupním CT), nebo by neměl být větší, než původní (důkaz, že nedošlo k přeměně penumbry v ischemicko u nekrózu), a pokud byla zobrazena arteri ální okluze, měla by být rekanalizována.

Na neurologické klinice LF a FN v Hradci Králové k indikaci i kontrole efektu trombolytické léčby po užíváme multimodální vyšetření mozku metodo u CT. K volbě CT metody nás vedo u praktické důvody. Přestože víme o jistých přednostech MRI metody s po užitím perfuzních a vážených skenů (PWI, DWI) při výběru vhodného kandidáta rekanalizační léčby, CT vyšetření včetně perfuzního skenu (PCT) a angi ografi e (CTA), které trvá kratší dobu, je u nemocných v akutní fázi iCMP, kteří jso u často neklidní a klinicky nestabilní, snáze proveditelné [15,20]. Řada studi í prokázala dobro u shodu výsledků obo u metod u těchto nemocných [21– 26]. Vstupní CT vyšetření probíhá v jednotlivých krocích (nativní sken –  infarkt?, PCT –  penumbra?, poměr penumbra/ infarkt?, CTA –  okluze?, lokalizace?) podle schváleného protokolu (obr. 1). Za 24 hodin od léčby provádíme vždy nativní sken, kontrolní CTA po uze v případě, že vstupně byla zobrazena okluze.

Závěr

Ideálem reperfuzní terapi e je dosáhno ut kompletní a trvalé průchodnosti tepen co nejrychleji u všech paci entů se zachranitelno u tkání bez rizika hemorhagické komplikace. Abychom se tomuto ide álu přiblížili, je třeba kriticky hodnotit výsledky léčby obecně a individu álně poso udit stav každého nemocného. Terape utické rozhodnutí při akutní ischemické CMP musí vycházet ze všech dostupných informací, včetně zkušeností, nejen ze směrnic, které moho u být překonané.

Předneseno na 14. celostátním gerontologickém kongresu v Hradci Králové, 20.–21. 11. 2008.

Doručeno do redakce 9. 2. 2009
Schváleno k publikování 16. 4. 2009

MUDr. Dagmar Krajíčková, CSc.
Neurologická klinika LF a FN Hradec Králové
krajickova@fnhk.cz

MUDr. Dagmar Krajíčková, CSc.

Promovala v roce 1973 na UP v Olomo uci. Atestaci I. a II. stupně z ne urologi e (1977 a 1982) složila na Institutu pro doškolování lékařů a farmace utů. V roce 1992 obhájila kandidátsko u práci na téma Funkce krevních destiček u cévních mozkových příhod. Od roku 1976 pracuje na Ne urologické klinice LF a FN v Hradci Králové. Klinicky se dlouhodobě specializuje na problematiku cerebrovaskulární –  v roce 1981 s podporo u vedení kliniky založila na klinice poradnu pro cévní onemocnění mozku s celokrajsko u působností, ve které dosud pracuje, od roku 1992 pracuje jako vedo ucí lékař nově vzniklého intermedi árního oddělení pro diagnostiku a léčbu akutních mozkových příhod. Od roku 2001 je ve funkci zástupce přednosty a tajemníka kliniky.