Chemorezistence/chemosenzitivita ovariálního karcinomu – kazuistika

Souhrn

Cíl studie:
Popis dvou léčebných odpovědí pacientek s karcinomem ovaria, u kterých byla stanovena chemorezistence a chemosenzitivita jejich nádorů.

Název a sídlo pracoviště:
Porodnická a gynekologická klinika LF UK a FN Hradec Králové.

Předmět a metoda studie:
Formou kazuistického sdělení je popsán a diskutován průběh onemocnění ovariálním karcinomem u pacientky s chemorezistentním a pacientky s chemosenzitivním tumorem. Pro stanovení chemorezistence/chemosenzitivity byl použit WST-MTT-1 test.

Závěr:
Chemoterapie na základě výsledků testů chemorezistence/chemosenzitivity by mohla přispět ke zlepšení léčby a následně prognózy pacientek s karcinomem ovaria.

Klíčová slova:
karcinom ovaria, chemorezistence, chemosenzitivita.

ÚVOD

Léčebný efekt chemoterapie v poslední době dosáhl určitého maxima a nová cytostatika neovlivňují zásadním způsobem přežití nemocných s nejfrekventovanějšími nádory [2]. Současná onkologická chemoterapie je založena převážně na empirických zkušenostech a generalizaci výsledků rozsáhlých klinických studií, aniž by respektovala individualitu nemocného a biologickou odlišnost každého nádoru. Je-li daný nádor vůči podávanému cytostatiku rezistentní, pak bez ohledu na statistické výsledky randomizovaných studií nelze u daného jednotlivce očekávat léčebný efekt. Pacient je zbytečně zatěžován toxickou látkou a trpí zcela zbytečně nežádoucími účinky. Jde rovněž o neúčelné vynakládání finančních prostředků, průběh onemocnění může být dokonce i zhoršen oslabením metabolismu a přirozených obranných mechanismů nemocného, případně vznikem dalších mutací nádoru [7]. Účinek cytostatik není přísně specifický pro nádorové buňky, ale působí toxicky i na normální buňky. Je více než pravděpodobné, že zohlednění faktorů individuality a možnosti jejich posouzení může do značné míry optimalizovat výběr protinádorových farmak i jejich dávky, což ve svých důsledcích příznivě ovlivní terapeutický efekt a sníží riziko nežádoucích účinků [2].

Jedním z přístupů individualizované chemoterapie je výběr cytostatik s maximální účinností pro daný nádor a současně eliminace těch, na něž je nádor vysoce rezistentní. Na základě testů chemorezistence by teoreticky bylo možné vybrat optimální složení chemoterapie z více možných standardních schémat, zvažovat, zda vůbec chemoterapii zahájit, eventuálně zařadit do léčebného schématu nestandardně používaná cytostatika [3]. Recentní analýza přímých nákladů efektivní a neefektivní iniciální chemoterapie v USA ukázala, že neefektivní léčba je ve srovnání s léčbou účinnou dvakrát až pětkrát dražší. Rozdíl přímých léčebných nákladů se pohyboval v rozmezí od 7000 do 25 000 dolarů na jednu kúru [7]. Na vybraném souboru 54 in vitro/in vivo korelačních studií se ukázalo, že pozitivní prediktivní hodnota testování chemorezistence/chemosenzitivity je 69 % a negativní prediktivní hodnota testu je 91 %. Tyto výsledky jsou srovnatelné se spolehlivostí stanovení hormonálních receptorů nebo testování citlivosti na antibiotika, která se v praxi běžně provádějí [9]. Taylor et al. zjistili při sledování 73 pacientek s ovariálním karcinomem stadia III až IV léčených kombinací s platinou výrazný rozdíl v senzitivitě na platinu u jednotlivých pacientek. Celkem 65 % pacientek ve skupině klinicky Pt senzitivních (DFI více než 6 měs.) mělo kompletní odpověď na léčbu ve srovnání s 15 % ve skupině pacientek klinicky Pt rezistentních (DFI méně než 6 měs.) [8]. Práce publikovaná v Gynecologic Oncology v roce 2004 hodnotila vliv histologického typu ovariálního karcinomu na chemorezistenci. Všeobecně cisplatina měla nejnižší incidenci chemorezistence (10 %) a druhá nejvyšší incidence rezistence byla zjištěna u paklitaxelu (22 %). Při porovnání chemorezistence dalších histologických typů ve srovnání s papilárním serózním ovariálním karcinomem byl zjištěn také signifikantní rozdíl. Ve srovnání s papilárním serózním ovariálním karcinomem byl endometroidní karcinom méně rezistentní na cisplatinu a doxorubicin [1].

V Masarykově Onkologickém Ústavu v Brně byla v rámci projektu „Prediktivní testy chemoresistence in vitro“ zjištěna největší úspěšnost v izolování buněk právě z ovariálních karcinomů v porovnání s ostatními nádory. Reakce vzorků byla velmi individuální. Překvapivě topotekan, ačkoliv není lékem první volby, vykazoval všude, kde se testoval, dobrou odezvu [4]. Na Brněnských onkologických dnech v květnu 2005 byla zdůrazněna nedostatečnot současného hodnocení nádorů a nutnost zaměření se v budoucnosti i na biologické chování jednotlivých nádorů před zahájením primární léčby. Americká společnost pro klinickou onkologii (ASCO) jednoznačně doporučuje testování chemorezistence v klinických studiích [5].

V současné době provádíme na Gynekologicko-porodnické klinice Fakultní nemocnice v Hradci Králové ve spolupráci s Ústavem biologie a lékařské genetiky Lékařské fakulty v Hradci Králové v rámci grantu IGA MZ NR 8768-3 testování chemorezistence/chemosenzitivity pomocí MTT-WST-1 testu. Zhodnoceno dosud bylo 32 vzorků odebraných při primární operaci pacientkám s karcinomem ovaria (18 solidních nádorů, 14 ascitů). MTT-WST-1 testem byla stanovena chemorezistence/chemosenzitivita také u následujících dvou pacientek.

Vlastní pozorování 1

První pacientka byla při stanovení diagnózy ve věku 47 let. Podle CT byl zjištěn ovariální tumor velikosti 95 x 35 mm vpravo, vlevo 64 x 35 mm. Při palpačním gynekologickém vyšetření byla děloha zavzata do hrbolatého infiltrátu, který vyplňoval malou pánev. Ca 125 – 190 IU/l. Pacientka měla výrazně zatíženou rodinnou anamnézu. Matka zemřela v 59 letech na karcinom ovaria a sestra zemřela na ovariální karcinom ve 46 letech. Pacientka sama je po lobektomii mammae l. sin. s exenterací axily a následnou chemoterapií a radioterapií v roce 2001 a po konizaci v roce 1998. Jiné operace neprodělala. Při přijetí se s ničím neléčila a z léků užívala pouze venotonika. Menarche ve 13 letech, dvakrát spontánně porodila bez komplikací, jednou spontánní potrat. Hormonální antikoncepci ani HRT nikdy neužívala. Dne 13. 6. 2006 byla provedena radikální operace pro karcinom ovaria. Hysterektomie, oboustranná adnexektomie, infrakolická omentektomie, apendektomie a pánevní lymfadenektomie. Peroperačně vpravo ovarium velikosti 9 x 4 cm adherovalo k sigmatu a zadní stěně děložní. Vlevo hrbolaté cystické ovarium velikosti 7 x 4 cm volně. Miliární metastázy byly na přední i zadní stěně dělohy, na peritoneu. Játra hladká. Implantační metastázy na přední stěně rekta. Histologicky: málo diferencovaný serózní karcinom postihující obě ovaria a peritoneum. 25 lymfatických uzlin bez nádorových struktur. Stadium pT2cpNoMo.

Dne 19. 7. 2006 byla zahájena adjuvantní chemoterapie první linie kombinace Taxol 300 mg a CBDCA 750 mg na Gynekologicko-porodnické klinice FN HK. Celkem pacientka dostala šest cyklů chemoterapie bez větších komplikací. Nález při skončení chemoterapie první linie (15. 11. 2006) - CT břicha přiměřený nález, rtg plic – přiměřený nález, palpační nález bez patologického nálezu, Ca 125 – 3,14 IU/l. Nyní je pacientka 11 měsíců bez recidivy základního onemocnění a bez větších komplikací.

Podle výsledku MTT testu byla populace buněk ovariálního karcinomu této pacientky mimořádně vnímavá na paklitaxel, cisplatinu a topotekan, hraničně vnímavá na CBDCA. Ostatní cytostatika nebyla testována.

Vlastní pozorování 2

Druhá pacientka byla při stanovení diagnózy ve věku 51 let. Byla odeslána k vyšetření na Gynekologicko-porodnickou kliniku FN v Hradci Králové 28. 7. 2006 pro zvětšování břicha. Ca 125 – 5338 IU/l. Pro obezitu a ascites obtížně palpačně vyšetřitelná. Podle vaginálního ultrazvukového vyšetření děloha 93 x 56 mm, tekutina v CD a v dutině břišní. Vpravo v místě ovaria obtížně ohraničitelná květákovitá hyperechogenní struktura. Dne 1. 8. 2006 byla provedena punkce ascitu. Cytologicky jde o rozsev adenokarcinomu – pravděpodobný původ z ovaria. Z rodinné anamnézy – matka prodělala Ca jater. V době přijetí pacientka neužívala žádné léky a s ničím se neléčila. Operaci dosud žádnou neprodělala. HRT ani hormonální antikoncepci nikdy neužívala. Menstruace 13-49 let, dvakrát spontánně porodila bez komplikací. Spontánní potrat ani umělé přerušení těhotenství neměla.

Dne 14. 8. 2006 byla provedena na Gynekologicko--porodnické klinice FN HK probatorní laparotomie. Děloha a adnexa vpravo byly nepřístupné pro tumor, který vyplňoval celou malou pánev, nebylo možné vyloučit infiltraci tumoru do střev. Kličky byly fixovány k močovému měchýři, omentum infiltrované tumorem, nádor po celé dutině břišní. Proto byla provedena pouze exstirpace levých adnex, částečná omentektomie. Histologicky byl prokázán invazivně rostoucí solidně uspořádaný málo diferencovaný serózní cystadenopapilokarcinom ovaria. Stadium pT3cpNxMx.

V srpnu 2006 byla zahájena na Gynekologicko-porodnické klinice FN HK chemoterapie první linie Taxol 300 mg + Karboplatina (CBDCA) 650 mg (AUC 5) ve 3týdenním intervalu. V listopadu 2006 (v průběhu třetího cyklu chemoterapie první linie) byla pacientka přijata na Kliniku onkologie a radioterapie FN HK pro diseminovaný tumor v dutině břišní v subileózním stavu, těžce dehydrovaná, ikterická, anemická s Hb 73 g/l, s renálním selháním provázeným hyperkalémií 6,6 μmol/l. Pro opakované a progredující zvracení bylo provedeno chirurgické konziliární vyšetření. Dne 24. 11. 2006 bylo provedeno rtg břicha – ojedinělé hladinky na kličkách tenkého střeva. Rtg plic – plíce rozepjaty, bez infiltrace a ložiskového postižení charakteru metastáz, mediastinum normální šíře, bránice volná. UZ břicha - ascites ve středním množství, játra homogenní, bez ložisek a intrahepatické dilatace. Ledviny bez městnání. Tenké kličky s obleněnou peristaltikou. Dne 29. 11. 2006 – vyšetřena pasáž tenkým střevem. Kličky volně průchodné, nález nesvědčí pro překážku pasáže. Zavedena nazogastrická sonda, zahájena kontinuální aplikace Morphinu. V břišní stěně v.s. plynatá flegmóna, podkožní emfyzém. Dne 7. 12. 2006 spontánní perforace stěny břišní s odtokem séropurulentní tekutiny, febrilie. Dne 8. 12. 2006 – exitus letalis.

Z ascitu odebraného při puncki dne 1. 8. 2006 byla MTT testem zjištěna mimořádná vnímavost na topotekan. Vnímavost byla stanovena na cisplatinu a navelbin. Hraniční vnímavost na karboplatinu, doxorubicin a gemcitabin a rezistence na paklitaxel.

DISKUSE

Pacientka z první kazuistiky s chemosenzitivním ovariálním karcinomem i přes nepříznivou rodinnou anamnézu je zatím bez recidivy (11 měsíců). Otázkou zůstává, zda by pacientka zareagovala tak příznivě na chemoterapii první linie, pokud by se jí hned v první linii nepodal Taxol, na který byla mimořádně vnímavá?

Pacientka z druhé kazuistiky absolvovala tři cykly chemoterapie první linie, na kterou klinicky vůbec nezareagovala, a došlo k rychlé progresi onemocnění. Tato pacientka s pokročilým onemocněním dostala v první linii chemoterapie „standardní“ léčbu pro karcinom ovaria kombinaci paklitaxel a karboplatina, na kterou podle našich výsledků nebyla senzitivní. MTT test prokázal rezistenci na paklitaxel a hraniční vnímavost na karboplatinu. Otázkou je, zda kdyby tato pacientka ihned po punkci nebo případně po probatorní laparotomii dostala kombinaci chemoterapie podle citlivosti zjištěné MTT testem, by se průběh jejího onemocnění vyvíjel stejným způsobem. Šlo o mladou ženu s velmi rychlou progresí onemocnění. Pacientka měla ihned zpočátku symptomy s progredujícím zvracením. Nelze říci, do jaké míry to byl důsledek pokročilého onemocnění, nebo vedlejší nežádoucí efekt „standardní“ chemoterapie první linie, na kterou byla pacientka rezistentní. Vždyť ani v pokročilé fázi nebyly prokázány metastázy na játrech, kličky střevní byly volně průchodné a rtg plic bez ložiskových změn. Muselo dojít k tak rychlé progresi onemocnění u této pacientky? Mohl by být průběh onemocnění jiný, kdyby dostala hned v první linii cytostatika, na která by byla chemosenzitivní?

V současné době je postupem „lege artis“ podat standardní chemoterapii první linie v kombinaci paklitaxel a karboplatina u pokročilých epiteliálních ovariálních karcinomů. Je možné pouze pozměnit platinový preparát nebo zvolit monoterapii u pokročilého onemocnění. Účinnost standardní chemoterapie první linie ovariálního karcinomu nelze zpochybnit. Její význam prokázaly již studie jako GOG 111, EORTC-GCCG, NOCOVA, GOG 158. Cílem tohoto sdělení je upozornit na část pacientek s karcinomem ovaria, které neodpovídají na „standardní“ léčbu první linie, tak jak bychom očekávali a chtěli. S takovými pacientkami, které na současnou „standardní“ léčbu první linie vůbec nereagují a nebo dochází k rychlé progresi onemocnění při zhoršující se kvalitě života, se setkává každý lékař. Při retrospektivním zhodnocení účinnosti léčby pacientek s karcinomem ovaria na Gynekologicko-porodnické klinice FN HK v letech 1996-2002 (n=60) se vyskytla část pacientek zcela rezistentních na léčbu první linie, pozorovali jsme výrazný rozdíl v odpovědi na danou primární léčbu, která ovlivnila délku bezpříznakového období a intervalu přežití nejvíce. Ani jedna ze zemřelých žen (n=29) nebyla Pt senzitivní (DFI>6 měs.) na danou primární léčbu a naopak mezi žijícími pacientkami jsme nezaznamenali žádnou Pt rezistentní pacientku [6]. Otázkou zůstává, zda by průběh onemocnění nebyl lepší, kdybychom tyto pacientky léčili ihned v první linii cytostatiky, na která jsou chemosenzitivní. Pravděpodobně bychom je alespoň „zbytečně“ nezatěžovali nežádoucími účinky chemoterapie, na kterou jsou stejně chemorezistentní. Při současném kladení důrazu na kvalitu života není ani tato otázka zanedbatelná.

V současné době nemůžeme říci, že by průběh onemocnění byl lepší, pokud by se pacientkám podala ihned v první linii cytostatika, na která jsou senzitivní podle výsledku MTT testu. Dokud neproběhnou studie s podáním cytostatik na základě výsledku testování chemorezistence/chemosenzitivity hned v první linii, nemůžeme danou hypotézu ani potvrdit, ani vyloučit. Překvapivě topotekan vykazoval po cisplatině druhou nejnižší incidenci chemorezistence ve studii publikované v Gynecologic Oncology v roce 2004. I autoři potvrzují náš závěr, že zatímco některé pacientky s pokročilým onemocněním mají kompletní odpověď na „standardní“ chemoterapii první linie, další pacientky mohou vykazovat rychlou progresi onemocnění [1].

ZÁVĚR

Žádná z dosud publikovaných prací neřeší výběr chemoterapie v první linii pomocí testu chemosenzitivity, přestože část pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem je rezistentní na standardní léčebný protokol první linie. Léčba na základě výsledků testu chemorezistence/chemosenzitivity již v první linii by v budoucnu mohla umožnit nasazení té nejoptimálnější chemoterapie první linie pro každou pacientku s ovariálním karcinomem.

Tato práce vznikla za podpory grantu IGA MZ NR 8768-3 .

MUDr. Iva Sedláková, Ph.D.

Porodnická a gynekologická klinika FN

Sokolská 581

500 05 Hradec Králové