Snížená plodnost a současné možnosti vyšetřování v reprodukční imunologii

Souhrn

Úkolem reprodukční imunologie je hledat další příčinu snížené plodnosti, příčinu imunologickou, která závisí na neuro-endokrinních vazbách. Článek objasňuje současné možnosti vyšetřování buněčné a protilátkové imunity s ohledem na lidskou fertilitu.

Klíčová slova:
snížená neplodnost, reprodukční imunologie, laboratorní metody.

ÚVOD

Jedním z důvodů snížené lidské plodnosti může být i příčina imunologická, která většinou nebývá samostatná, ale doprovází i jinou příčinu selhávání v reprodukci. Je to proto, že i lidské rozmnožování podléhá hmatatelně neuroendokrinně imunitním vztahům. Nejsou-li tyto vztahy v rovnováze, jsme svědky poruchy, onemocnění, dysbalance, a to nejen v reprodukci.

U selhávající reprodukce z imunologického hlediska se zaměřujeme na poruchy v buněčné (např. selhávající buněčná imunologická regulace, snížená imunologická tolerance, nadměrný výskyt embryocytotoxických cytokinů, deficit nebo nadměrná reakce supresorových buněk, postižení, exprese hlavního histokompatibilního antigenu, ap.) i humorální imunity (výskyt protilátek proti spermiím, zona pellucida, proti hormonům štítné žlázy, proti trofoblastu, výskyt patologických hladin antifosfolipidových protilátek, nedostatek blokujících protilátek apod.) [1–30].

Mé velmi stručné sdělení má čtenáře informovat o možnostech vyšetřování párů se sníženou plodností z pohledu reprodukční imunologie a možnostech racionálně indikovat vyšetření především v souvislosti s jinou příčinou snížené plodnosti.

INDIKACE K VYŠETŘENÍ

Indikaci (doposud nevysvětlitelná primární nebo sekundární neplodnost, potrácivost, opakované IVF selhávání, po 2 neúspěšných IVF cyklech, předchozí preeklampsie, porod hypotrofického plodu, endometrióza, autoimunitní choroba, hematologické, onkologické onemocnění, věkový faktor apod. a andrologická příčina) k vyšetření většinou určuje gynekolog-porodník, genetik, androlog, ale i jiný odborník, jako je např. revmatolog, internista, genetik, sexuolog, hematolog, který pár i z hlediska snížené plodnosti zná a má tento pár jinak důkladně vyšetřen.

MOŽNOSTI VYŠETŘENÍ

1. Žena

Protilátková imunita

U žen vyšetřujeme vyhledávacími testy protilátkovou aktivitu v izotypu IgG, IgA a IgM jednak v séru, v ovulačním sekretu děložního hrdla, výjimečně i ve folikulární a peritoneální tekutině. Protilátky sledujeme především proti rozplozovacím buňkám (spermiím, vajíčku), ale i ovariu, proti trofoblastu, dále proti významným buněčným antigenům – fosfolipidům, jako je fosfatidylserin, kyselina fosfatidová, fosfatidylinositol, fosfati­dyletanolamin, kardiolipin, beta2-glykoprotein1(beta2-GP1), annexin V, fosfatidylglycerol, ale také mimo jiné proti hormonům např. štítné žlázy – tyreoperoxidáze a tyreoglobulinu. Podle charakteru základního onemocnění pacientky nebo podle vysoce pozitivních nálezů v profilu antifosfolipidových protilátek rozšiřujeme vyšetření na sledování dalších imunologických parametrů: protilátek proti gliadinu, tkáňové transglutamináze, endomysiu, dále vyšetření antinukleárních faktorů, protilátek proti protrombinu, proti lamininu a vyšetření některých cytokinů, především embryocytotoxických (TNF-alfa, INF-gama, IL-6).

Buněčná imunita

A. Sledování periferní buněčné imunity lymfocytů, především se znaky CD3, CD4, CD8, CD19, CD5, CD56, CD16, a jejich regulace má jen omezený význam pro všechny ženy se sníženou plodností! s výjimkou pacientek se základním autoimunitním onemocněním nebo pacientek opakovaně potrácejících (po 4 a více potratech), u kterých byly vyloučeny ostatní příčiny těhotenských ztrát včetně genetických (preimplantační genetická diagnostika), nebo žen s opakovaným implantačním selháváním. NK buňky, tzv. přirození buněční zabíječi, se podílejí na buněčné apoptóze především při infekci a onkologické atace. Jejich účast na „napadení“ embrya je prokázána v lokálním, uterinním nálezu buněčné imunity, především v podobě buněk se znaky CD57+ na endometriu u pacientek se sníženou plodností [30]. NK buňky dělohy sice mají významné postavení při implantaci časného embrya, ale nevyváženost jejich počtu a aktivity vede k selhání vývoje časné gravidity.

Protože se však periferní buněčná aktivita nikdy neshoduje s tou lokální, domnívám se, že sledovat celkovou buněčnou imunitu u žen s výjimkou výše uvedenou nemá praktický význam (je to jen zátěž laboratoře a příslušné pojišťovny). Počet a aktivita NK buněk v krvi neřekne nic o NK buňkách v dutině děložní, a to zvláště v době pre- a nebo post-implantační.

Některá pracoviště (Holandsko, Francie)[8] u pacientek s opakovanými IVF implantačními selháváními odebírají v době těsně před přenosem embrya nepatrnou část sliznice děložní k imunocytologickému vyšetření právě k určení lokálních NK buněk. Jde ale o zcela ojedinělé případy, neboť jednoduchý výkon je zatížen řadou komplikací (např. infekcí).

B. Trombofilní genetické faktory

Vyšetření trombofilních genetických faktorů sice nepatří do reprodukční imunologie jako takové, ale považuji je za indikované především u opakovaných, doposud nevysvětlených těhotenských ztrát [19].

2. Muž

Protilátková imunita

U mužů se rutinně sledují protilátky proti spermiím nejčastěji v izotopu IgG a IgA v sérech a v seminální plazmě.

Buněčná imunita

Vycházíme především z vyšetření ejakulátu podle WHO [29], při čemž mezi základní vyšetření klasicky patří – objem semene, pH, počet spermií na ml, charakter pohybu a vitalita spermií, přídatná buněčnost – leukocyty, erytrocyty apod., bývá rozšířeno podle potřeby i o kultivaci ze seminální plazmy, o výsledky celkových hladin FSH, LH a inhibinu B a o významné vyšetření intra-akrozomálních enzymů [15].

Sledování buněčné imunity, namířené proti spermiím [1, 2, 9], je významné vyšetření pro ejakuláty u mužů pocházejících především z párů se sníženou plodností nebo u dárců spermií.

Ostatní imunologická vyšetření (nespecifické a specifické imunity) u mužů plánujeme přísně individuálně s ohledem na základní onemocnění, např. autoimunitní.

3. Pár

HLA (human leukocyte antigen) – typizace

Ve zcela výjimečných případech (např. pár zatížený více než pěti potraty a bez doposud vysvětlené příčiny selhávání v reprodukci) lze vyšetřit kompatibilitu (inkompatibilitu) v základních sestavách HLA. Podobnost páru v hlavním histokompatibilním systému povede k vysvětlení např. chybějících blokujících protilátek tak důležitých při imunologické toleranci matka-semi, nebo dokonce alogenní plod.

ZÁVĚR

Na základě poznatků současných možností vyšetření [1–30] lze konstatovat, že podíl imunopatologických mechanismů na snížení reprodukčních schopností člověka může být i významný. Využití stávajících diagnostických metod a ovlivnění funkcí imunitního systému má své nezastupitelné místo v péči o neplodné páry.

Věřím, že tento stručný přehled umožní především gynekologům a porodníkům imunologická vyšetření přísně individuálně indikovat s ohledem na typ, základní onemocnění a délku snížené plodnosti.

Podpořeno grantem Ministerstva školství ČR MSM 002 162 0812.

Prof. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc.
Gynekologicko-porodnická klinika
LF UK a FN
Alej svobody 80
305 06 Plzeň-Lochotín
Ulcova@fnplzen.cz