Neinvazivní trofoblastická nemoc

Súhrn

Typ studie:
Kazuistika.

Název a sídlo pracoviště:
Centrum pro trofoblastickou nemoc v ČR, Ústav pro péči o matku a dítě, 3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze.

Metodika:
Autoři předkládají případ tzv. spící trofoblastické nemoci u 27leté pacientky (primipary, sekundigravidy) po předchozí molární graviditě. U pacientky byly po dobu více než 18 měsíců detekovány nízké hladiny hCG v séru a moči, přestože nebyl objeven jejich jasný zdroj. Po této době došlo k náhlému zvratu doprovázenému vzestupem hladiny těhotenského hormonu. Tento stav vyžadoval podání chemoterapeutické léčby, která byla úspěšně ukončena.

Závěr:
Spící (rovněž neinvazivní či premaligní) trofoblastická nemoc je teprve nedávno definovanou samostatnou jednotkou charakterizovanou přítomností nízkých hladin hCG v krvi a moči pacientky po různě dlouhé časové období bez současné přítomnosti trofoblastického tumoru nebo jiného známého zdroje hCG. Spící trofoblastická nemoc je zatížena vysokým rizikem maligní transformace v invazivní onemocnění.

Klíčová slova:
spící, trofoblast, neinvazivní, perzistující, hCG.

ÚVOD

Spící trofoblastická nemoc (někdy též uváděna názvy neinvazivní, premaligní, dormantní) je teprve nedávno definovanou klinicko-laboratorní entitou. Jde o benigní, či lépe řečeno neinvazivní variantu trofoblastické nemoci vyznačující se pozitivitou hCG v krvi a moči po různě dlouhou dobu (3 měsíce až 16 let – nejdéle pozorovaný případ). Jde o premaligní stav s nejasně definovaným rizikem přechodu v invazivní formu onemocnění. Po porodu, potratu, léčbě ektopické gravidity či po evakuaci dutiny děložní, například po proběhlé molární graviditě, zůstává v organismu malé množství vysoce diferencovaných syncytiotrofoblastických buněk, které produkují klasickou variantu hCG [1, 6, 7]. Tyto zbytkové buňky jsou neškodné a jejich následná apoptóza je doprovázena kontinuálním poklesem hladiny choriového gonadotropinu do negativity. V malém procentu případů však k úplnému vymizení trofoblastických elementů nedojde. Tyto diferencované syncytiotrofoblastické buňky se vyznačují minimální proliferační aktivitou. V krvi detekujeme obvykle hladiny hCG v řádu desítek až stovek IU/l (PLL – persistent low levels) s malou tendencí ke kolísání v průběhu času.

Pokud tedy u pacientek s anamnézou gravidity nebo jakékoli formy trofoblastické nemoci vyloučíme všechny běžné zdroje hCG, měli bychom pomýšlet na tzv. spící trofoblastickou nemoc.

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Pacientka, 27letá sekundigravida, primipara, byla odeslána do Centra pro trofoblastickou nemoc (CTN) v říjnu 2009 pro přibližně 6 měsíců perzistující elevaci hladiny hCG v krvi po předchozím ukončení gravidity. V říjnu předchozího roku pacientka podstoupila revizi dutiny děložní v 9. týdnu těhotenství pro suspektní molu. Plod ultrazvukově prokázán nebyl a hCG před výkonem dosahovalo nejvyšší hodnoty 122 829 IU/l. Histologické vyšetření potvrdilo kompletní molu. Výkon byl nekomplikovaný a byl následován sestupným trendem hladiny hCG, který se však zastavil na hodnotě 8,5 IU/l. Následovalo plateau hodnot s oscilací mezi 7,7–10,5 IU/l po dobu 6 měsíců.

V CTN Praha byla pacientka komplexně vyšetřena bez prokazatelné přítomnosti reziduální tkáně, nové gravidity či trofoblastické neoplazie, které by vysvětlovaly přetrvávající elevaci hCG. Pacientka byla následně pravidelně dispenzarizována. Po dobu 9 měsíců vykazovala hladina hCG zcela minimální kolísání s oscilací mezi 3–5,5 IU/l. V desátém měsíci byla zachycena hladina 37,5 UI/l. Vzestupný trend byl potvrzen následujícími odběry ve 3 po sobě jdoucích týdenních intervalech. Pacientka podstoupila vyšetření PET-CT a MRI k vyloučení metastatického procesu, která byla negativní. Po dosažení hodnoty asi 200 IU/l byla u pacientky zahájena léčba methotrexatem. Vzhledem k ne zcela adekvátní odpovědi byla léčba po dvou cyklech zaměněna za Actinomycin D v monoterapii aplikované v 5denním režimu v dávkování 0,5 mg/den v intervalech 14 dnů. Celkem bylo u pacientky aplikováno 5 cyklů podle výše uvedeného schématu s dobrou odpovědí a minimem nežádoucích účinků. V současné době již není hCG v krvi ani v moči prokazatelné a pacientka je bez jakýchkoli známek onemocnění.

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Základním krokem v diagnostice této formy onemocnění je nejprve vyloučit všechny běžné i méně běžné zdroje hCG, které by mohly jeho perzistující elevaci vysvětlit. Mezi nejčastější zdroje hCG v těchto případech patří reziduální tkáň v dutině děložní či nová, obvykle neprosperující gravidita. Ta může být lokalizována intra- či extrauterinně. Mezi méně časté zdroje hCG patří tzv. fantomové, neboli falešně pozitivní hCG. Jde o dobře známý a opakovaně popsaný syndrom pozitivních hodnot hCG, které vznikají z důvodu přítomnosti tzv. heterofilních protilátek v krvi pacientky. Tyto protilátky v těle vznikají po kontaktu s bílkovinami zvířecího původu (maso, mléko) a jejich hladina v krvi může být různě vysoká. Většina běžně používaných laboratorních kitů stanovujících hCG v séru s touto skutečností počítá a obsahuje 2 typy protilátek cílených proti těmto heterofilním protilátkám. V některých případech však jejich množství k vyvázání nestačí a vzniká falešně pozitivní výsledek. Ten prokážeme velice snadným testem, kdy stanovíme zároveň přítomnost hCG v moči. Heterofilní protilátka se naváže na molekulu hCG a nedovolí její průnik přes glomerulární membránu do moči pacientky. Pokud tedy neprokážeme přítomnost hCG v moči, jde téměř s jistotou o falešně pozitivní výsledek. Jakákoli léčba je tedy jednoznačně kontraindikována a mohla by pacientku zásadně poškodit.

Je třeba zdůraznit fakt, že heterofilní protilátky jsou produkovány imunitním systémem. Podání chemoterapie v těchto případech díky supresi imunitního systému může vést k poklesu hladiny hCG. Nejde však o léčebný úspěch, ale pouze o přechodné snížení tvorby protilátek související s chemoterapií indukovanou supresí imunitního systému. Po pozvolné restituci se v krvi hCG znovu objeví!

Dalším krokem ke stanovení správné diagnózy je pomocí zobrazovacích metod vyloučit přítomnost viabilní neoplazie kdekoli v těle pacientky. Nesmíme se omezit pouze na dělohu. Opakovaně byly popsány případy extragenitálně lokalizovaného primárního choriokarcinomu s negativním nálezem na děloze. Jako nejpřínosnější se jeví využití CT a MRI doplněné o PET zobrazení.

Vzhledem k výšce pozorovaných hladin hCG v séru těchto pacientek (v řádech desítek až stovek IU/l) připadá v úvahu rovněž přítomnost vzácné varianty maligního trofoblastického tumoru vznikajícího v místě implantace, tzv. placental site trophoblastic tumoru (PSTT). Jde o tumor nejisté biologické povahy, doprovázený obvykle velmi nízkými hodnotami hCG ve srovnání s klasickou formou choriokarcinomu (no special type – NST, choriokarcinom diferencovaný), kde bývá hladina hCG v řádech tisíců jednotek na litr.

PATOFYZIOLOGIE ONEMOCNĚNÍ

Zdrojem spící trofoblastické nemoci jsou velmi pravděpodobně reziduální diferencované syncytiotrofoblastické elementy přetrvávající v organismu na základě perzistující trofoblastické invaze (PTI). Jde tedy o přítomnost určitého množství buněk s minimální proliferační aktivitou. PTI je obdobou fyziologické trofoblastické invaze, od které ji odlišuje pouze doba patologické perzistence trofoblastických elementů v těle. Morfologicky je však nález identický. Právě zanedbatelná mitotická aktivita perzistujících buněk je zodpovědná za selhání jakékoli léčby. Jak jsme již zmínili výše, spící trofoblastická nemoc je preinvazivním, premaligním stavem, ze kterého se přibližně ve 20–40 % případů může vyvinout aktivní invazivní onemocnění [5, 7]. Sama spící trofoblastická nemoc je neškodná a nevyžaduje žádnou léčbu. Zde nastává největší množství omylů, kdy je u pacientky mylně vytvořen závěr maligního trofoblastického onemocnění a pacientka je podrobena často opakovaným chemoterapiím, popřípadě jí je zcela bezúčelně odňata děloha. K poklesu hladiny hCG přesto nedojde nebo je pokles pouze přechodný. Pomineme-li etický problém zbytečné léčby, vystavujeme se rovněž závažné soudní dohře.

V diagnostice qiuscentní formy trofoblastické nemoci se v posledních letech stává centrem zájmu detekce tzv. hyperglykosylované varianty hCG (h-hCG). Jde o molekulu vznikající navázáním dalších oligosacharidových řetězců na heterodimer hCG.

Je známou skutečností, že s přítomností hyperglykosylované varianty hCG se setkáváme v časných stadiích gravidity, kdy je tato forma produkována cytotrofoblastickými elementy zajišťujícími nidaci plodového vejce do děložní stěny v místě implantace [8]. Fyziologickou vlastností těchto buněk je výrazná invazivita a schopnost pronikat do cévního řečiště matky. Tento děj je nezbytný k navození imunotolerance těla matky k vyvíjejícímu se embryu. Po určité době již tato varianta hCG v krvi není detekovatelná. Její detekce v séru však doprovází přítomnost choriokarcinomu a její využití v detekci fáze zvratu spící trofoblastické nemoci v invazivní onemocnění je centrem zájmu. Tato hyperglykosylovaná forma hCG se rovněž nazývá invazivním trofoblastickým antigenem (ITA) [2]. Není dosud zcela jasné, zda jsou obě výše jmenované molekuly h-hCG identické.

Po jaké době a za jakých okolností dochází v některých případech k maligní transformaci trofoblastických buněk a zvratu v invazivní onemocnění, není dosud známo. Zvrat bývá vysvětlován apoptózou syncytiotrofoblastických buněk a jejich náhradou za elementy cytotrofoblastické. Bylo vypozorováno, že pokud je hladina h-hCG negativní či tvoří maximálně 30 % celkového množství hCG v séru, jde s nejvyšší pravděpodobností o PLL-Q, která nevyžaduje léčbu, ale o to bedlivější observaci s pravidelnou kontrolou hladiny hCG. Zvrat onemocnění nastává nejčastěji do 2 let a progrese onemocnění byla ve zkoumaných případech vždy doprovázena vzestupem hladiny h-hCG [3]. Teprve následně došlo k elevaci hCG a byl detekován vlastní tumor. V těchto případech je léčba jednoznačně indikována, s vysokou nadějí na úspěch.

S vlastní léčbou bychom měli vyčkat do chvíle, kdy začne hladina hCG kontinuálně stoupat. Je doporučeno vydržet s podáním chemoterapie a vyčkat nárůstu hladiny hCG k hodnotám asi 150 IU/l, kdy je výrazně vyšší frakce dělících se buněk a je naděje na větší léčebný efekt chemoterapie. Někteří autoři zastávají ještě radikálnější postoj s doporučením zahájit léčbu až po dosažení hodnot asi 3000 IU/l [4].

Pacientky s diagnózou spící trofoblastické nemoci by měly být důsledně poučeny o nutnosti užívání antikoncepce k zamezení nežádoucího otěhotnění. Pokud žena otěhotní, dochází k fyziologické produkci hyperglykosylované formy hCG buňkami invadujícího cytotrofoblastu v raných fázích gravidity. Toto h-hCG tak může svým stimulujícím vlivem zapříčinit přechod spící formy do invazivního stadia. Přechod do invazivního onemocnění při probíhající graviditě je extrémně nebezpečný jak pro vyvíjející se plod, tak především pro matku!

Sledování pacientek s diagnózou quiscentní trofoblastické nemoci je doporučováno podle následujícího schématu: během prvních 6 měsíců každý týden, následně po dobu 2 let po 2 týdnech a poté jedenkrát měsíčně.

DISKUSE

Perzistující nízké hladiny hCG (PLL – persistent low levels of hCG) byly definovány jako samostatný syndrom na XII. světovém kongresu pro gestační trofoblastickou nemoc v Bostonu v roce 2003 a právě zde byl rovněž poprvé navržen termín PLL-Q neboli spící trofoblastická nemoc (quiscent). Spící trofoblastická nemoc není identická s diagózou perzistující trofoblastické nemoci.

Perzistující trofoblastická invaze (PTI ) byla v CTN ČR popsána a histologicky definována již roku 1968 Zavadilem jako nová jednotka trofoblastické nemoci [9]. PTI je morfologicky identická s fyziologickou trofoblastickou invazí, která doprovází každou graviditu. PTI od ní odlišuje délka perzistence doprovázená přítomností zvýšené hladiny hCG. Sledováním několika tisíc trofoblastických invazí bylo zjištěno, že nejdelší fyziologická perzistence hCG trvá 4 týdny [10]. Nedojde-li k poklesu hCG do negativity do 6 týdnů od ukončení gravidity, považujeme tuto perzistenci za patologický stav uváděný pod pojmem perzistující trofoblastická nemoc (PTN). PTN je tedy stejně jako spící trofoblastická nemoc jednotkou klinickou, nikoli histologickou, narozdíl od PTI.

ZÁVĚR

Spící trofoblastická nemoc patří mezi méně časté, ale nikoliv raritní diagnózy, se kterými se může setkat každé pracoviště. Základním předpokladem v diagnostice je vyloučit ostatní běžné zdroje hCG, a především, při nejistotě, nezahájit agresivní léčbu, která nejenže nepovede k poklesu choriového gonadotropinu, ale může pacientku závažně poškodit. V každém případě doporučujeme pacientku referovat do specializovaného centra. Tím je pro Českou republiku CTN Praha při Ústavu pro péči o matku a dítě.

MUDr. Filip Hron

Centrum pro trofoblastickou nemoc v ČR

3. lékařská fakulta Univerzity Karlovy

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4