Vlastnosti a prognóza zhoubného onemocnění prsu u žen velmi nízkého věku

Súhrn

Cíl studie:
Popsat vlastnosti zhoubných nádorů prsu u žen extrémně nízkého věku (tedy těch, u nichž byl karcinom diagnostikován před dokončeným 35. rokem života) a srovnat tyto vlastnosti s obrazem „průměrného“ karcinomu prsu v populaci českých žen.

Metodika:
Do této retrospektivní studie bylo zařazeno 98 žen léčených v letech 2001–2010 v soukromém zdravotnickém zařízení Medicon Praha, s.r.o., u nichž byl diagnostikován karcinom prsu před dosažením 35. roku věku. Kontrolní skupina 100 žen byla vytvořena metodou náhodného výběru z pacientek starších 35 let léčených ve stejném období.

Výsledky:
Velikost nádorů byla v době diagnózy srovnatelná v obou věkových skupinách. Nádory v mladší věkové skupině měly vyšší proliferační aktivitu, vyšší grade a nižší zastoupení estrogenových receptorů. Naopak ve skupině starších žen bylo signifikantně vyšší zastoupení lobulárních histologického typu a karcinomů in situ. Bez statisticky významného rozdílu byl podíl multifokálních nádorů, zastoupení HER-2/neu a progesteronových receptorů, nelišila se také lokalizace tumoru. U mladších žen byla častěji indikována neoadjuvantní chemoterapie. Prognóza onemocnění nebyla v obou skupinách signifikantně odlišná.

Závěr:
Nádory zachycené u žen do 35 let věku lze považovat za agresivnější. Při použití adekvátního způsobu léčby není však jejich prognóza významně odlišná od onemocnění ve vyšších věkových skupinách.

Klíčová slova:
karcinom prsu, věk do 35 let, vlastnosti nádoru, prognóza.

ÚVOD

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným onemocněním u žen – tvoří 23 % ze všech malignit ženské populace. Jeho incidence v České republice přesáhla v letech 2007 a 2008 počet 120 případů na 100 tisíc žen, což řadí naši republiku k zemím s nejvyšší četností záchytu tohoto onemocnění. V absolutních počtech to znamená, že v těchto letech bylo v ČR nově diagnostikováno téměř 7000 případů primárních karcinomů prsu [30]. Incidence dosahuje maxima ve věkovém rozmezí 60–70 let, nádory se prakticky nevyskytují do věku 25 let (obr. 1). Z grafu incidence je také vidět, že u žen do 35 let je diagnostikováno pouze přibližně 1,7 % všech nádorů prsu, v posledních deseti letech tedy kolem 70–110 případů ročně [14].

Pro ženy z věkové kategorie méně než 40 let není v České republice ani v jiné zemi na světě funkční žádný screeningový program – jednoduše proto, že by nebyl cost-effective. Preventivní vyšetření asymptomatických žen se paušálně indikují pouze ve skupině pacientek s genetickou predispozicí pro vznik karcinomu prsu – viz také níže [10]. Mladé a extrémně mladé ženy (ve věku mladším než 40, resp. 35 let) bez prokázané hereditární zátěže jsou tedy vystaveny nezanedbatelnému riziku vzniku karcinomu prsu. Navíc je nutno podotknout, že údaje z literatury svědčí pro agresivnější chování a také horší prognózu nádorů u těchto žen [5, 7, 31, 33]. Věk byl identifikován jako nezávislý faktor pro horší prognózu karcinomu prsu [16]. Nedávno publikovaná studie prokázala, že se u žen do 35 let s každým snížením věku o 1 rok zvyšuje riziko nádorového úmrtí o 5 %; naopak u žen ve věku 35–50 let se taková závislost neprokázala [19]. V jiné studii naopak každý přírůstek věku o 1 rok snižoval riziko recidivy onemocnění o 4 % a riziko nádorového úmrtí o 2 % [12]. V důsledku těchto závažných prognostických ukazatelů je tedy zřejmé, že je potřeba věnovat malignímu onemocnění prsu ve skupině velmi mladých žen adekvátní pozornost. Proto také vznikl v České republice program „Eva 35“, který má koordinovat péči o ženy s karcinomem prsu diagnostikovaným před 35. rokem věku, zejména pak sjednotit a aktualizovat léčebné postupy u těchto pacientek [4].

Tato studie si klade za cíl popsat vlastnosti zhoubných nádorů prsu u žen velmi nízkého věku (tedy těch, u nichž byl karcinom diagnostikován před dokončeným 35. rokem života) a srovnat tyto vlastnosti s obrazem „průměrného“ karcinomu prsu v populaci českých žen.

SOUBOR A METODIKA

Tato studie je retrospektivní analýzou záznamů získaných z lékařské dokumentace pacientek léčených v letech 2001–2010 v centru pro nemoci prsu Medicon Praha, s.r.o. V tomto období zde bylo nově diagnostikováno a léčeno 98 žen s primárním karcinomem prsu. Kontrolní skupina 100 subjektů používaná pro účely srovnání byla vytvořena náhodným výběrem (pomocí generátoru náhodných čísel) z celkem 2496 žen léčených ve stejném období v našem zařízení. Věková distribuce kontrolní skupiny odpovídala věkovému rozložení karcinomu prsu v populaci českých žen. Základní léčebná strategie byla u všech pacientek stanovena po histologické verifikaci nádoru pomocí core-cut biopsie a stanovení kompletního klinického stagingu onemocnění podle současně platného systému TNM [3].

Většina žen byla indikována k primární operaci, část byla indikována k primární neoadjuvantní léčbě. Chirurgický zákrok na prsu se volil podle nálezu a podle preference pacientky (mastektomie nebo prs záchovná operace), stagingový výkon v axile (biopsie sentinelové uzliny nebo kompletní axilární disekce) se prováděl u všech operovaných žen s výjimkou těch, které měly diagnózu karcinomu in situ. Technika zpracování a hodnocení vzorků z prsu i z uzlin respektují doporučení manuálu AJCC 2002 [1]. Histologický typ tumoru byl jednoznačně charakterizován jednou z morfologických kategorií definovaných WHO klasifikací [2].

Data se v jednotlivých skupinách pacientek byla statisticky vyhodnocena na pětiprocentní hladině významnosti s použitím χ² testu. Pro srovnání obou skupin z hlediska celkového přežívání, přežívání bez recidivy a přežívání bez generalizace onemocnění byla použita analýza přežívání (Kaplanovy-Meyerovy křivky, posouzení statistické významnosti pomocí log rank testu). Pro počítačové zpracování dat jsme použili statistický program Statistica 10. Není-li u některé pacientky k dispozici hodnota určitého měření, je tato pacientka pro konkrétní vlastnost vyřazena z hodnocení; znamená to, že součet všech hodnocených pacientek pro konkrétní vlastnost bude vždy menší nebo roven číslu 198.

VÝSLEDKY

Tabulky srovnávají vlastností karcinomu prsu u žen do 35 let se skupinou starších žen.

Srovnání velikosti nádoru v době stanovení diagnózy ukazují tabulky 1 a 2 (hodnoceny byly pouze ženy s invazivním karcinomem, naopak pacientky s karcinomem in situ byly z hodnocení vyřazeny). Objem tumoru je vypočítán jako součin tří na sebe kolmých rozměrů násobeným konstantou (π/6). Ze všech žen zahrnutých do studie se vypočítal medián objemu tumoru a v obou skupinách se srovnával počet žen s nádorem menším než medián a větším než medián. Ačkoliv je u mladších žen patrná tendence k vyššímu zastoupení větších nádorů, rozdíly nejsou statisticky významné (p = 0,192 pro nejdelší rozměr a p = 0,340 pro objem nádoru).

Tabulka 3 ukazuje zastoupení jednotlivých histologických typů nádorů. Skupiny jsou statisticky významně odlišné (p = 0,014), u starších žen se častěji vyskytuje lobulární karcinom.

Tabulka 4 ukazuje rozložení histopatologického gradingu tumoru. Rozdíly jsou vysoce statisticky významně odlišné (p < 0,001), v mladší skupině se častěji vyskytuje vyšší grade nádoru.

Tabulky 5 a 6 ukazují přítomnost hormonálních receptorů. Zastoupení estrogenových receptorů je statisticky významně odlišné (p = 0,022), u mladších žen jsou nádory častěji bez přítomnosti estrogenových receptorů. Zastoupení progesteronových receptorů není statisticky významně odlišné (p = 0,383).

Tabulka 7 srovnává proliferační aktivitu nádoru. V mladší skupině je vysoce statisticky významně vyšší podíl nádorů s vysokým proliferačním indexem Ki67 (p < 0,001).

V tabulce 8 je patrný podíl buněk exprimujících membránové receptory HER-2/neu. Skóre 0 a 1+ byly označeny jako negativní, skóre 2+ a 3+ jako pozitivní (to odpovídá možnosti terapeutického ovlivnění těchto receptorů). Rozdíl zastoupení v obou skupinách není statisticky významně odlišný (p = 0,148).

Tabulka 9 ukazuje srovnání invazivity nádorů. U starších žen je statisticky významně vyšší podíl neinvazivních (in situ) nádorů (p = 0,004).

Bez statisticky významného rozdílu byl výskyt mnohočetných ložisek karcinomu prsu (tj. multifokalita), a to jak v době stanovení diagnózy (měřeno pomocí zobrazovacích metod, p = 0,109), tak v definitivních histologických preparátech (p = 0,464). V obou skupinách se nelišila ani lokalizace nádoru (p = 0,497). Přítomnost vzdálených metastáz nebylo možné statisticky hodnotit pro nízký počet událostí v obou skupinách (3 v mladší skupině, 2 u starších žen).

U žen z mladší skupiny byla statisticky významně častěji použita neoadjuvantní chemoterapie – 56 % versus 26 %, p = 0,002. Reakce na tuto léčbu byla signifikantně více vyjádřena u žen do 35 let. Sledování žen po ukončení léčby prokázalo, že prognóza zhoubného onemocnění je v obou věkových skupinách srovnatelná – statisticky významně se nelišila doba do výskytu recidivy, doba do výskytu generalizace onemocnění ani celkové přežívání pacientek – viz obr. 2.

DISKUSE

Četnost výskytu karcinom prsu ve věkové skupině do 35 let tvoří pouze několik procent z celkové populace žen s tímto zhoubným onemocněním. Různé literární zdroje udávají podíl těchto mladých pacientek v poměrně širokém rozmezí 2,1–12,5 % [7, 9. 16, 20, 21, 23, 27, 29]. Jde tedy o relativně vzácné onemocnění – publikované soubory čítají maximálně několik málo stovek pacientek.

Z našeho srovnání vlastností těchto karcinomů vyplývá, že ve skupině mladších žen mají nádory statisticky významně vyšší grading a vyšší proliferační aktivitu, naopak nižší je zastoupení estrogenových receptorů. Tato zjištění jsou v souladu s výsledky studií publikovanými v minulosti [6, 7, 11, 16, 17, 24, 27]. Nabízejí se dvě vysvětlení pro tato zjištění.

Jedním z důvodů může být vznik méně diferencovaného nádoru již na samotném počátku onemocnění. V mladších věkových skupinách vznikají nádory častěji na základě vrozených predispozic (nejčastěji v souvislosti s mutací genů BRCA). Nádory BRCA 1 pozitivních žen mají častěji negativní HER-2/neu a estrogenové receptory [15], vyšší proliferační aktivitu, častěji jsou nepříznivých histologických typů (zejména medulárního); mutace BRCA 2 se vyskytuje méně často, nádory mají častěji vyšší grading a pozitivní hormonální receptory [22]. Bohužel z údajů v našem souboru nelze určit podíl žen s přítomností hereditárně podmíněných nádorů. Druhým důvodem pro zjištěné vlastnosti nádorů může být pozdější záchyt onemocnění, a tudíž větší možnost dediferenciace nádoru. Většina dříve publikovaných prací uvádí statisticky významně vyšší podíl větších nádorů v době diagnózy [6, 7, 9, 16, 17, 23, 24]; v některých studiích však nebyl statisticky významný rozdíl velikosti prokázán [11, 20]. V našem souboru nebyla velikost nádoru v době diagnózy statisticky významně odlišná v žádné z obou skupin. U mladších žen je však patrný trend k vyššímu zastoupení objemnějších nádorů a také trend záchytu onemocnění ve vyšších stadiích. Tato skutečnost je pravděpodobně vysvětlitelná zavedením mamografického screeningu v České republice od roku 2002, a to pro všechny ženy starší 45 let [25]. Vysoké procento nádorů v této věkové kategorii je zachyceno při vyšetření asymptomatických žen bez jakýchkoli projevů onemocnění. Naproti tomu u žen do 35 let věku je (s výjimkou již diagnostikované přítomnosti genetické predispozice) prakticky výlučným důvodem pro záchyt onemocnění incidence některého z příznaků malignity (nejčastěji je to existence patologické rezistence v prsu). S uvedeným vlivem screeningu na záchyt časnějších stadií onemocnění koreluje také statisticky významně častější výskyt karcinomu in situ v našem kontrolním souboru. Hypoteticky lze stejným způsobem vysvětlit i častější výskyt lobulárního typu karcinomu ve skupině starších žen. U tohoto histologického typu jsou častěji nepřítomné nebo nefunkční některé cytoadhezivní molekuly, zejména pak komplex catheninu a E-cadherinu [13, 28]. Nádory proto vytvářejí disperzní (a mnohdy také mnohočetná) ložiska, která se mnohdy neprezentují hmatnou patologickou rezistencí v prsu [8]. Důvodem pro větší záchyt lobulárního typu karcinomu v kontrolní skupině našeho souboru však může být jeho častější incidence ve vyšších věkových skupinách [18].

Bez statisticky významného rozdílu byla v naší studii pozitivita progesteronových receptorů a receptorů HER-2/neu. V některých dříve publikovaných studiích je uvedeno hojnější zastoupení HER-2/neu, a naopak méně častá přítomnost progesteronových receptorů [7].

U mladších žen byla v našem souboru častěji využívána neoadjuvantní chemoterapie. Ačkoliv tento postup podle dostupných studií nevede ke zlepšení celkového přežívání [26, 32], umožňuje ve větším procentu léčených pacientek provedení prs záchovného výkonu. Kosmeticky přijatelný výsledek chirurgické léčby má pro mladší ženy nezanedbatelný význam. Není vyloučeno, že se tento postup podílel, společně s ostatními léčebnými metodami, na velmi dobrých terapeutických výsledcích. V mladší skupině nebyla totiž prognóza onemocnění statisticky významně odlišná od prognózy „průměrných“ nádorů prsu v populaci českých žen – nelišila se délka přežívání bez recidivy onemocnění, délka přežívání bez generalizace ani délka celkového přežívání – viz obr. 2.

ZÁVĚR

Zhoubné nádory prsu diagnostikované před dovršeným 35. rokem věku se v našem souboru svou velikostí v době diagnózy statisticky významně nelišily od velikosti nádorů ve skupině starších žen, ačkoli jsme pozorovali trend k záchytu objemnějších nádorů u mladších žen. Onemocnění mladších žen lze považovat z hlediska jeho biologické povahy za agresivnější – má vyšší grading a proliferační index, nižší zastoupení hormonálních receptorů. Ačkoli je v literárních zdrojích uváděna horší prognóza onemocnění mladších žen, v našem souboru se prognostické ukazatele statisticky významně nelišily. Tyto dobré výsledky přičítáme adekvátní pozornosti věnované těmto pacientkám a vhodné léčbě jejich onemocnění.

MUDr. Dušan Kolařík

Ústav pro péči o matku a dítě

Podolské nábřeží 157

147 00 Praha 4

e-mail: kolarikd@centrum.cz