Medicínské, právní a etické aspekty zachování fertility u onkologických pacientek

Súhrn

Cíl studie:
Analýza možností zachování fertility u pacientek po onkologické léčbě, etické a právní rozměry této problematiky. 

Typ studie:
Souhrnný článek. 

Název a sídlo pracoviště:
Gynekologicko porodnická klinika 3. LF UK a FN KV, Praha. 

Metodika, výsledky, závěry:
V poslední době stoupá počet osob, které se v dětství nebo v reprodukčním věku léčily na onkologické onemocnění. Chemoterapie a radioterapie představuje potenciální hrozbu pro reprodukční schopnosti žen. Současné techniky asistované reprodukce nabízejí onkologicky nemocným ženám a dívkám možnosti zachování fertility i po léčbě. Jako perspektivní se jeví zmražení nezralých oocytů s následnou IVM a fertilizací. Tyto metody nesou s sebou i některé etické a právní otázky. 

Klíčová slova:
onkologická léčba, fertilita, asistovaná reprodukce, in vitro maturace.

ÚVOD

V roce 2008 bylo v České republice nově diagnostikováno 38 242 zhoubných nádorů u žen, z toho 11,2 % (asi 4280) ve věku 15–44 let (zdroj UZIS). Většina z těchto nádorů vyžaduje cytotoxickou léčbu, radiaci nebo operaci, která se dotýká reprodukčních orgánů. Za poslední dvě dekády byl pozorován signifikantní vzestup přežívání u onkologických onemocnění, pětileté přežívání se zlepšilo z 58 % u dětí diagnostikovaných v letech 1975–1977 na 81 % u dětí diagnostikovaných v letech 1999–2005 [1]. Osoby onkologicky léčené v dětství a v adolescenci v současné době tvoří 1/570 osob ve věku 20 až 34 let [2]. Vzrůstající počet těchto osob v reprodukčním věku nese s sebou i otázku reprodukce. Rozhovory s mladými onkologickými pacienty naznačují, že možnost biologického rodičovství po léčbě je pro ně silným stimulem k vyléčení, více než 70 % z nich označilo své onemocnění jako životní zkušenost posilující jejich schopnost vychovávat děti [3].

Odborné společnosti doporučují, aby mladí onkologičtí pacienti byli informováni o možnostech uchování fertility již v čase diagnózy. Studie však ukazují, že jenom 50 % těchto pacientů bylo s touto problematikou obeznámeno. Polovina dotazovaných onkologů jenom zřídka nebo vůbec se svými pacienty neprobírá problematiku uchování fertility [4].

DŮSLEDKY ONKOLOGICKÉ LÉČBY NA OVARIÁLNÍ FUNKCE

Ovaria jsou vysoce senzitivní orgány na cytotoxickou léčbu, zejména na alkylační látky, které jsou z tohoto hlediska zařazeny do skupiny vysoce rizikových léků (cyklofosfamid, busulfan, melfalan, chlorambucil, dakarbazin, prokarbazin, ifosfamid, thitepa) [5]. Doxorubicin a pseudoalkylační látky, jako je cisplatina a karboplatina, spadají do skupiny středně rizikových látek, metotrexát, bleomycin, 5 fluorouracyl, aktinomycin D, merkaptupurin a vinkristin jsou látky s nízkým rizikem pro gonadální tkáň [6]. Cyklofosfamid je nejagresivnější látkou způsobující poškození oocytů a granulózových buněk v závislosti od dávky [7]. Destrukce foliklů zpravidla vede ke ztrátě obou funkcí, endokrinní i reprodukční. Podobný účinek má i pánevní radioterapie v závislosti na přímé dávce na ovaria [8].

V závislosti na rozsahu poškození ovarií rozlišujeme dvě formy předčasného ovariálního selhání [9]. Ženy, které přijdou o ovariální funkce v průběhu terapie nebo těsně po ní, patří do skupiny žen s akutním předčasným ovariálním selháním (POF). Některé ženy mají zachovanou ovariální funkci po léčbě, ale menopauzu mají před 40. rokem života. Ty řadíme do skupiny žen s předčasnou menopauzou [10].

AKUTNÍ PŘEDČASNÉ OVARIÁLNÍ SELHÁNÍ

Ženy vysoce rizikové pro vznik POF mají benefit z nových technik zachování fertility a měly by být o nich poučeny. Chybí přesná data o incidenci a rizikových faktorech vzniku POF. Starší studie jsou založeny na malých skupinách pacientů s nedostatečně zhodnocenou expozicí terapeutickým modalitám [11]. Radioterapie ovlivňuje ovariální funkce v závislosti na dávce, dávka 10–30 Gy způsobuje POF u většiny žen léčených v dětství nebo adolescenci [12]. Myeloablativní chemoterapeutické režimy, jako je vysoce dávkovaný cyklofosfamid v kombinaci s busulfanem, používané u příjemců kostní dřeně, jsou spojeny s vysokým rizikem vzniku POF [13].

PŘEDČASNÁ MENOPAUZA

POF se vyskytne u menší části pacientek, ženy se zachovanou ovariální funkcí po léčbě jsou vysoce rizikové pro vznik předčasné menopauzy, definované jako vynechání menstruace před 40. rokem věku [14]. Předčasná menopauza vede k brzké a často neočekávané ztrátě reprodukčních funkcí, jakož i k vynechání produkce ovariálních hormonů. Ženy s předčasnou menopauzou jsou vystaveny riziku mnohých nežádoucích zdravotních důsledků, jako je osteoporóza, kardiovaskulární komplikace a psychosexuální dysfunkce [15].

Při poradenství je třeba ženy po onkologické léčbě informovat o těchto rizicích a o vhodnosti neodkládat plánovaní rodiny do pozdějšího věku. Chybí přesná data pro stanovení rizikových faktorů vzniku předčasné menopauzy, nejrizikovější je radioterapie a léčba alkylačními látkami. U žen po onkologické léčbě je vhodné začít dříve konzultovat o jejich neplodnosti, rok nechráněného pohlavního styku, který se doporučuje u zdravých párů, je v těchto případech příliš dlouhá doba.

MOŽNOSTI ZACHOVÁNÍ FERTILITY

Jako jedna z možností zachování funkčnosti gonád u žen je ochranné působení GnRH agonisty. Blokováním hypofyzárního vlivu na ovariální tkáň zůstávají folikuly v priomordiálním stadiu, ve kterém jsou méně citlivé na působení antinádorové léčby. Byl potvrzen efekt preventivního podání GnRh na snížení výskytu POF, vliv na následnou fertilitu však nebyl zkoumán [18].

Moderní metody technik asistované reprodukce (ART) nabízejí více možností uchování fertility u žen po onkologické léčbě. Každá metoda má své výhody i limitace. Některé metody jsou v současné době zatím považovány za experimentální, chybí větší studie o jejich úspěšnosti a indikacích.

Zmražení embrya

Kryoprezervace embryí je nejvíce zavedenou a vyzkoušenou metodikou uchování plodnosti; používá se rutinně v IVF cyklech v léčbě neplodnosti. Metoda vyžaduje posunutí začátku léčby o 2–3 týdny, kvůli stimulaci ovarií. V některých případech, kdy je nutné zahájit chemoterapii okamžitě, je tato metoda nevhodná. Vyžaduje také „zdroj“ mužských gamet, proto není vhodná pro ženy bez stálého partnera. Suprafyziologické hladiny estrogenů vznikající u používaných stimulačních protokolů mohou zvyšovat riziko rekurence u žen s estrogen senzitivními nádory.

I přes tyto limitace jde o nejúspěšnější metodu, přibližně 75 % embryí přežije proces zmražení, s pregnancy rate až 30 % na cyklus v závislosti na věku ženy a počtu transferovaných embryí. Proces vitrifikace zvyšuje procento přeživších embryí až na 90 % [16]. Nebyla zjištěna závislost počtu úspěšných porodů na délce zmražení embrya, což je důležitý faktor zejména u mladších žen [17].

Zmražení oocytů

Zmražení oocytů je dostupnou možností pro mladé dívky a pro ženy, které nemají partnera [18]. Oocyty je možné uchovávat v zralém nebo nezralém stavu. Zralé oocyty jsou udržovány v metafázi II. meiózy před oplodněním. Tyto oocyty jsou větší a obsahují meiotické vřeténko, jsou tím více náchylné na poškození při zmražení. Úspěšnost metody byla zvýšena rychlým zmražením a vitrifikací, která zvýšila přežívání oocytů na 90 % oproti 50–60 % při použití konvenčních metod [19]. Poškození meiotického vřeténka může zvyšovat riziko aneuploidity, studie však neprokázaly vyšší výskyt vrozených vad ve srovnání s konvenčním IVF [20]. Některá centra udávají až 57% úspěšnost, metaanalýza prokázala 21,6 % porodů po embryotransferu [21].

Získání a zmražení nezralých oocytů a in vitro maturace může být prováděna i bez hormonální stimulace, a proto není nutné odložení začátku onkologické léčby, stejně tak zde nejsou přítomny suprafyziologické hladiny estradiolu. Nezralé oocyty jsou více rezistentní na poranění chladem, protože nemají meiotické vřeténko a jejich chromatin je chráněn nukleární membránou. Metoda je relativně nová a zatím jsou popsány jenom kazuistiky zdárných porodů u žen po kryoprezervaci nezralých oocytů a in vitro maturaci [22]. Metoda se však slibně rozvíjí a její výhodou je i fakt, že je vhodná pro mladší pacientky, u kterých může nahradit zmrazování ovariální tkáně.

Zmrazování ovariální tkáně

Zmrazování ovariální tkáně zahrnuje laparoskopický odběr ovariální kortikální tkáně s následnou transplantací v době chtěné koncepce. Technika má některé výhody – tkáň může být odebraná bez závislosti na fázi menstruačního cyklu a není potřeba mužských gamet, proto je tato možnost vhodná zejména pro mladé dívky a děti. Počet foliklů klesá pod 66 % kvůli ischémii, a tak se tato metoda stává málo užitečnou pro ženy se sníženou ovariální rezervou [23]. Ovariální tkáň může být teoreticky i zdrojem rozsevu maligních buněk, proto se doporučuje imunohistochemická analýza před i po zmražení.

Ovariální tkáň může být transplantována do ortopické polohy v malé pánvi nebo heterotopicky do předloktí nebo do břišní stěny. Heterotopické umístnění nevyžaduje celkovou anestezii, ale vylučuje možnost spontánní koncepce. V literature bylo popsáno asi 13 porodů po ortopické transplantaci [24].

ETICKÉ A PRÁVNÍ ASPEKTY

V online dotazníkové studii dostupnost metod asistované reprodukce u onkologických pacientů podpořilo 82 % dotázaných, zatímco u HIV pozitivních je podpora reprodukčních technik jenom u 38 %. Podpora byla závislá na věku respondentů, na jejich vzdělání a na náboženském přesvědčení. Mladší lidé s vyšším vzděláním a se židovským náboženstvím byli více náchylní metody ART podpořit u obou skupin pacientů [25].

Z etického hlediska se často probírá možnost zvýšeného rizika onkologického onemocnění u potomků lidí léčených na rakovinu. Studie nepotvrdily zvýšené riziko malignity u dětí onkologických pacientů, proto tento argument není možné brát v úvahu [10].

Otázka fertility u onkologicky nemocných pacientů v sobě skrývá určitý paradox. Základní diagnóza často nese s sebou bolest, utrpení a smrt, plození naopak znamená naději a život. V minulosti bylo rození se smrtí často spojené, mateřská mortalita byla ještě před 200 lety reálnou hrozbou a v současné době stále v některých krajinách je porod spojen s reálným rizikem úmrtí. Je známým faktem, že když muži odcházeli do války, často předtím plodili děti; v roce 1930 byla porodnost v USA 18,4–19,2 porodů /1000 obyvatel, zatímco v roce 1943 stoupla porodnost na 22,7/1000 obyvatel; událost je popisována jako válečný baby boom [26]. V současné době si mužští i ženští vojáci jedoucí do válečných misií často nechávají zmrazit své gonády, je to vlastně moderní způsob zmíněného plození [27].

Vyvstává otázka, kdo má rozhodnout o zachování fertility u adolescentního pacienta, rodiče nebo pacient samotný. Role adolescentního pacienta mladšího 18 let je v současné době nejednoznačná, protože právní systém mu nedává plnou možnost rozhodnout o svém zdraví. Osoby ve věku 15–18 let jsou schopny porozumět možnostem léčby, jejich prognóze, jsou schopny pochopit informovaný souhlas, proto americká akademie pediatrů doporučuje zahrnout adolescenty do rozhodovacího procesu [28]. Infertilita je celoživotní záležitost a uchované gamety jsou použity až v čase plnoletosti jedince. Rodiče mohou i z náboženského hlediska odmítat metody asistované reprodukce, a tím bránit svému dítěti uchovat si zárodečné buňky ještě před onkologickou léčbou. V případech neshody mezi adolescentem a rodiči by měl lékař sloužit jako mediátor a chránit autonomii mladistvého. Pokud se zájmy rodičů a adolescenta liší, je možné rozhodnout i pomocí soudu, jako poslední možnost [29].

Dalším problémem je, zda mají být možnosti onkofertility nabízeny i ženám se špatnou prognózou onemocnění. Můžeme argumentovat, že je škoda užívat finanční zdroje v případě, kdy zmražené oocyty nebo embrya velice pravděpodobně nebudou použity, další argument je ten, že tyto procedury mohou u postižené vyvolat nereálné naděje a zabrání plné akceptaci závažnosti onemocnění. Na druhé straně je nutno říct, že naděje je terapeutickou modalitou a pomáhá v zápasu s nemocí. Odmítnutí léčby kvůli prognóze onemocnění je problematické, zejména v případech, kdy je stále malá možnost na vyléčení.

Na reprodukční právo bylo dlouhodobě nahlíženo jenom z „negativního“ hlediska, člověk se mohl rozhodnout, kdy své reprodukční schopnosti ukončí pomocí sterilizace [30]. Možnosti ART přinesly potřebu zavést i pozitivní právo, uchování plodnosti v případech, kdy je nějakým způsobem ohrožená. Onkologická léčba znamená iatrogenní poškození reprodukčních schopností, a proto je na místě, aby uchování fertility u těchto pacientů bylo hrazeno z veřejného zdravotního pojištění. V některých státech v USA vzniká paradox, že pojištění nehradí prezervační techniky, protože osoby v čase vyhledání péče nejsou neplodné, k neplodnosti povede až následná léčba. Je to paradoxní zejména ve vztahu k faktu, že rekonstrukční operace prsu po iatrogenní mastektomii je z pojištění plně hrazená [31].

Velice závažnou je i otázka posmrtné reprodukce. Existují veliké rozdíly v právních úpravách v jednotlivých státech, pohybují se od úplného zákazu až po poměrně liberální pravidla. Často je to dané vlivem vedoucího náboženství v dané krajině. Římskokatolická církev odmítá tyto procedury z těch samých důvodů, proč odmítá metody asistované reprodukce, vadí jí oddělení lidské reprodukce od pohlavního styku. Islám také odmítá posmrtné oplodnění z důvodu, že smrtí končí manželský stav. Naopak židovské právo posmrtnou reprodukci povoluje a toleruje [32]. Nejdůkladnější odborné doporučení k posmrtné reprodukci bylo publikované v roce 2006 Evropskou společností pro lidskou reprodukci a embryologii. Uvádí se tam, že posmrtná reprodukce je akceptovatelná jenom v případech, kdy je rozhodnutí vykonané žijícím partnerem, gamety byly uskladněny od žijící osoby a přeživší partner počkal minimálně rok od úmrtí s rozhodnutím o použití. Děti narozené po posmrtném oplodnění nesmí být diskriminovány oproti dětem, které se narodily během života obou partnerů [32].

Doc. MUDr. Jozef Záhumenský, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická klinika

3. LF UK a FN KV

Šrobárova 50

100 00 Praha 10

e-mail: jozef.zahumensky@fnkv.cz