Možnosti IVF v nativním cyklu

Súhrn

Cíl:
Vyhodnotit přínos a možnosti tzv. nativního cyklu a/nebo minimální stimulace při následném použití metod mimotělního oplodnění.

Typ studie:
Přehled.

Název a sídlo pracoviště:
Pronatal, s.r.o. Praha.

Metodika a výsledky:
Nativní cykly nebo jejich modifikace s použitím minimální stimulace dnes zažívají renesanci hlavně díky nástupu antagonistů gonadoliberinu. K získání oocytu k mimotělnímu oplození můžeme kromě standardních protokolů kontrolované ovariální hyperstimulace použít různé postupy – prosté monitorování nativního cyklu, indukci ovulace antiestrogeny a/nebo přidání minimálních dávek gonadotropinů. Současné použití antagonistů gonadoliberinu zabrání předčasnému peaku luteinizačního hormonu, kterým byly dříve tyto postupy charakteristické. Použití je možné prakticky u všech faktorů neplodnosti. Pregnancy rate na jeden cyklus je kolem 17 %, nicméně kumulativní pregnancy rate tří po sobě následujících cyklů dosahuje přes 30 %.

Závěr:
Nativní cyklus a jeho současné modifikace s následnou in vitro fertilizací nabízejí pacientce výhodu minimální spotřeby léků a praktickou nepřítomnost nežádoucích účinků. Je charakteristický krátkým trváním, nižší cenou a možností opakování každý měsíc. Prakticky eliminuje výskyt vícečetné gravidity. Jeho účinnost je nicméně limitována a je charakteristický vysokým počtem přerušení. Kumulativní pregnancy rate na embryotransfer je srovnatelná s pregnancy rate konvenčních stimulačních protokolů.

Klíčová slova:
nativní cyklus, minimální stimulace, mimotělní oplodnění.

ÚVOD

V roce 1978 se narodilo metodou mimotělního oplodnění první dítě, Louisa Brownová. Její matka měla neprůchodné vejcovody. Hlavní podíl na tomto úspěchu měli gynekolog Patrick Steptoe a fyziolog Robert Edwards. Edwards obdržel v roce 2010 Nobelovu cenu právě za tento počin. Všechny tyto skutečnosti jsou dobře známé. Již méně se však ví, že Louisa Brownová byla počata ve spontánním cyklu. Nešlo o dnes nejčastější způsob mimotělního oplodnění po provedení kontrolované ovariální hyperstimulace, ale o odběr vajíčka z dominantního folikulu ve spontánním cyklu. Edwards a Steptoe totiž původně navrhli, že ideální je nativní cyklus – aby byla umožněna maturace oocytu optimální cestou. Tento názor byl zastáván dlouhou dobu, než bylo jasné, že ovariální stimulace zvyšuje úspěšnost, na druhé straně ale také zvyšuje riziko nežádoucích účinků, obzvláště ovariálního hyperstimulačního syndromu [1, 4].

Cílem asistované reprodukce je porod jednoho zdravého dítěte. To je jediný výsledek, o který dnes usiluje celá odborná veřejnost. Dvojčetnou graviditu již nepovažujeme za úspěch a ESHRE hodnotí počet vícečetných těhotenství vlivem asistované reprodukce za nepřijatelný. Získání jediného kvalitního vajíčka a přenos jediného embrya nám jednočetnou graviditu zaručuje.

Znovuobjevení nativních cyklů umožnil nástup antagonistů gonadoliberinů (GnRH). Kombinace žádné stimulace nebo stimulace pomocí klomifencitrátu (CC) a/nebo gonadotropinů a GnRH antagonistů umoňuje minimální ovariální stimulaci s výhodou zábrany předčasné endogení luteinizace, která v případě, že není použit antagonista, dosahuje asi 17 % [6].

Z mnoha pohledů proto zažívají nativní cykly a jejich různé modifikace velkou renesanci.

METODIKA

Dnes máme dvě metody, jak získat vajíčko pro mimotělní oplodnění:

• nativní cyklus nebo dnes častěji tzv. modifikovaný nativní cyklus (nebo nativní cykly s minimální stimulací, tzv. mini IVF), tj. dominantní folikul udržovaný minimální dávkou FSH a podání GnRH antagonisty k zábraně předčasné ovulace;
• klasická in vitro fertilizace s kontrolovanou ovariální hyperstimulací.

Nativní cykly a jejich modifikace se zdají být vhodné pro všechny příčiny neplodnosti. Na druhou stranu je z pohledu maximalizace úspěchu vhodné vytipovat páry, které z této léčby mohou profitovat nejvíce:

• ženy s tubárním faktorem neplodnosti,
• páry s andrologickou příčinou neplodnosti,
• ženy s malou ovariální rezervou (minimální stimulace je často poslední varianta před doporučením darovaného oocytu),
• ženy po onkologické léčbě,
• ženy se syndromem polycystických vaječníků (obzvláště ve spojení nativních cyklů s minimální stimulací a s in vitro maturací).

Zdá se však naopak, že tato indikace není vhodná pro páry s těžkým andrologickým faktorem neplodnosti vzhledem ke špatné fertilizaci oocytů. V těchto případech je vhodné oplodňovat více oocytů a pak vybrat ty s dobrou fertilizací [6].

Pokud pacientce nativní cyklus doporučíme, je vhodné ji upozornit na pravděpodobnost více pokusů. Jediný cyklus je charakterizovaný vysokou mírou přerušení a nízkou účinností. Kvůli předčasné ovulaci je zrušena třetina cyklů [6]. Velkou výhodou je možnost opakování každý měsíc.

INDUKCE OVULACE

První ovariální stimulace v 80. letech byly provedeny pomocí CC nebo kombinací CC a gonadotropinů. Tyto protokoly byly později opuštěny, protože klasická kontrolovaná ovariální hyperstimulace umožnila lepší časování odběru a maturaci více oocytů v jednom cyklu [4]. Dnes v době vysoké úspěšnosti a více možností léčby jsme svědky návratu antiestrogenů. Kromě klasického CC se dnes používá ještě tamoxifen (TMX) a letrozol.

TMX se podává 2.–3. den po dobu 5 dní 40–60 mg/den. TMX je nesteroidní triphenylethylen, který byl původně vyvinut jako antikoncepce ve Velké Británii, v současnosti je jeho hlavní indikací supresivní účinek na karcinom prsu a stal se lékem volby u tohoto nádoru. TMX má statisticky významně nižší počet přerušených cyklů ve srovnání s nativními cykly. Dá se doplnit také nízkými dávkami FSH (folikuly stimulujícího hormonu). Jeho nevýhodou je stimulující účinek na endometrium.

Letrozol (obchodní název v ČR je Femara), anastrozol nebo exemestan jsou třetí generace inhibitorů aromatázy s minimen nežádoucích účinků a vysokou specificitou pro aromatázu. Jejich hlavní indikací je chemoterapie postmenopauzálních žen s metastazujícím karcinomem prsu. Na indukci ovulace podáváme 5. až 9. den 2,5 mg letrozolu denně. Rovněž u inhibitorů aromatázy můžeme indukci ovulace podpořit nízkými dávkami FSH. Jeho výhodou je žádný nebo pozitivní účinek na endometrium [4].

Práce Rongierese monitorovala spontánní cykly a v okamžiku, kdy estradiol dosáhl 100–150 pg/ml a dominantní folikul velikosti 14 mm, dostaly pacientky 0,5 mg nebo 1 mg cetrorelixu a maturace folikulu byla podpořena 150 IU humánního gonadotropinu (hMG) denně až do velikosti 18 mm, kdy byl aplikován choriový gonadotropin (hCG). U 55 % žen došlo k transferu, zbytek cyklů byl zrušen pro nevývoj folikulu, nezískání oocytu nebo selhání fertilizace. Otěhotnělo 30 % z celkového počtu žen, u kterých došlo k ET [7].

Pelinck, který dosáhl kumulativní úspěšnosti 34 % po třech cyklech, postupoval následujícím způsobem: v okamžiku, kdy dominantní folikul dosáhl velikosti 14 mm, aplikovala pacientka denně antagonistu GnRH cetrorelix a současně 150 IU rekombinantního folikuly stimulujícího hormonu (rFSH). Pelinck se domnívá, že substituce gonadotropiny je nezbytná v případě, že se cetrorelix užívá denně, protože samotný antagonista může zabránit dalšímu vývoji folikulu. Cetrorelix i rFSH užívala pacientka denně ve stejném dávkování až do dne aplikace hCG ke spuštění ovulace. Tento den byl načasován na následující den poté, co dominantní folikul dosáhl velikosti 18 mm. V den vyšetření ultrazvukem se měřily hodnoty luteinizačního hormonu (LH) a 17beta-estradiolu (E2), Požadovaná hodnota E2 byla přes 200 pg/ml, a jako předčasnou ovulaci hodnotili hodnoty LH >10 IU/l). V případě, že došlo k nárůstu LH v den spuštění ovulace, nebyly cykly rušeny kvůli předpokladu, že cetrorelix aplikovaný v den spuštění ovulace dokázal otupit peak LH, a umožnit tak odsátí ještě kvalitního oocytu. Výskyt předčasné ovulace v této práci byl nízký, a to 4 %. Tvorba E2 ve folikulu je závislá jak na LH, tak na FSH. Androgeny, které jsou potřebné jako substrát pro FSH-dependentní tvorbu E2 v granulózových buňkách, jsou produkovány buňkami theky vlivem LH. Je proto možné, že zbytkové hodnoty LH umožnily produkci androgenu, a tak podpořily dosažení optimálních hodnot E2. Průměrný věk žen ve studii byl 36 let [6].

Weissman doporučuje CC 3.–7. den, gonadotropiny se přidávají postupně nebo přesahují užívání CC, antagonista se přidává fixně 6. den stimulace. V den provedení ultrazvuku se měří hodnoty LH a E2 [2, 6]. Pokud dojde k vzestupu LH při velikosti folikulu do 15 mm, cyklus je zrušen [2]. Další možností je začít s CC 5. den a po pěti dnech pokračovat gonadotropinem, GnRH antagonista se přidává opakovaně od požadované velikosti folikulu 14 mm [4]. Tento postup se zdá vhodný u pacientek s dobrou odpovědí, obzvláště u těch s vysokým rizikem OHSS, a dokonce i u těch, které nemají vysoký zisk oocytů, nicméně ideální protokol kombinace CC, gonadotropinu a antagonisty ještě definitivně stanoven není.

VÝSLEDKY

Pelinck uvádí kumulativní úspěšnost po třech cyklech 34 %. Výskyt dvojčat je raritní. BTHR (baby take home rate) je 31 %. Tato úspěšnost je srovnatelná s úspěšností cyklů při standardním IVF. Byla proto opakovaně vyslovena teorie, že oocyt z dominantního folikulu představuje v nativních cyklech oocyt nejlepší kvality z dané kohorty, a to se projeví dobrým implantačním potenciálem embrya. Dalším možným vysvětlením je, že endometrium po minimální stimulaci má lepší receptivitu než po IVF. Tato lepší receptivita je dána fyziologickými hodnotami E2 na rozdíl od klasických cyklů IVF, kde E2 dosahuje suprafyziologických hodnot [6].

Ubaldi uvádí kumulativní pregnancy rate (PR) po 3 cyklech 43 %. Šlo o zdravé mladé ženy s dobrou prognózou. Obecně uvádí vysoké procento přerušených cyklů – pro nízkou odpověď nebo pro předčasnou ovulaci je rušeno 30–50 % cyklů. U žen s nízkou ovariální rezervou bylo dosaženo PR 18 % na ET. Nejde však o kumulativní úspěšnost, ale úspěšnost na jeden ET, která je na druhou stranu prakticky srovnatelná s úspěšností spontánní koncepce při nechráněném styku zdravých párů. Velkou výhodou i při vysokém procentu přerušení je obecně malá zátěž psychická i fyzická, nízká cena a možnost opakování hned v dalším menstruačním cyklu [8].

Další možností jsou tzv. měkké stimulační protokoly, kdy od 5. dne cyklu stimulujeme nízkými dávkami FSH a antagonistu GnRH přidáváme od velikosti folikulu 14 mm. V tomto případě dochází k vysokému procentu přerušení pro nízkou odpověď, ale délka stimulace je kratší a kvalita embryí vyšší. Navíc PR na ET v této skupině byla 67 % [8].

Na našem pracovišti jsme hodnotili výsledky všech nativních cyklů uskutečněných za časové období leden 2008 až květen 2010. U 70 nativních cyklů jsme dosáhli PR 7 % a BTHR 4 %. Tyto neoptimistické výsledky byly jistě dány charakterem žen, které tuto léčbu podstoupily. Průměrný věk žen ve studii byl 40 let a byly to většinou ženy s vyčerpanými cykly IVF hrazenými pojišťovnou. Šlo tedy obecně o ženy se špatnou prognózou [5].

DISKUSE

I přes stále vzrůstající procento cyklů v antagonistickém protokolu, zůstává ve většině center zlatým standardem dlouhý analogový protokol. Má mnoho výhod, ale také nevýhod. Pracovištím umožňuje dobrý časový management, je velmi flexibilní, má nízké procento předčasných přerušení, vysoký zisk kvalitních oocytů a vede k výborným výsledkům. Na druhou stranu je složitý, dlouhý a drahý. Není vhodný pro pacientky s malou ovariální rezervou. Ve srovnání s antagonistickým protokolem má vyšší riziko rozvoje OHSS. Vysoký je také drop-out (25 %), tedy procento párů, které po absolvování neúspěšného pokusu ukončí léčbu nebo změní pracoviště [8]. Jedním z důvodů může být i složitost a nákladnost léčby.

Modifikované nativní cykly se velmi blíží klasickým cyklům IVF. Jejich výhodou je nižší spotřeba léků a z toho plynoucí nižší hladiny E2. Protokoly jsou velmi „patient-friendly“ vzhledem k malému množství podaných léků a vzhledem k tomu, že celková délka dní stimulace je výrazně kratší než u klasických cyklů IVF [8]. Jedna z argumentací proti klasickému protokolu IVF je, že suprafyziologické hodnoty E2 mohou poškodit zrající oocyty, a mít dokonce vliv na chromozomální segregaci [3, 8]. I z tohoto důvodu se jeví počet transferovaných embryí vysoké kvality s euploidní výbavou v přepočtu na transfer vyšší u různých variant nativních cyklů než v klasickém IVF. Účinnost je podobná, pokud srovnáváme kumulativní úspěšnost tří nebo čtyř po sobě následujících nativních nebo modifikovaných cyklů s úspěšností jednoho cyklu standardního IVF, což odpovídá srovnatelnému časovému období obou přístupů. Doposud je však málo srovnávacích prospektivních studií, které by tyto výsledky potvrdily.

ZÁVĚR

Užití nativního cyklu pro in vitro fertilizaci má pro pacientku mnoho výhod:

• příjemný a málo rizikový protokol, kdy léky užívá jen pár dní a v nízkých dávkách,
• méně nežádoucích účinků vzhledem k nízkým dávkám gonadotropinů, nebo dokonce užití samotných antiestrogenů,
• nedochází k rozvoji hyperstimulačního syndromu,
• odběr oocytu je méně bolestivý, protože odsáváme jediný folikul,
• možnost opakování každý měsíc,
• získáním jednoho embrya se neřeší etické dilema, co se zbývajícími embryi,
• prakticky eliminuje riziko vícečetné gravidity,
• kumulativní pregnancy rate na embryotransfer je srovnatelná s pregnancy rate konvenčních stimulačních protokolů,
• je cenově dostupný.

Jeho účinnost je na druhou stranu omezená a záleží na počtu absolvovaných cyklů. Charakteristický je vysoký počet přerušení. Zlepšení nabízí užití GnRH antagonistů k zábraně předčasného peaku LH. Jaké místo si najdou nativní cykly nebo minimální stimulační protokoly v léčbě neplodnosti, zůstává ještě stále otevřené. Lepší zhodnocení přínosů, rizik a úspěšnosti nás teprve čeká.

MUDr. Vladimíra Paseková

Sanatorium Pronatal

Na dlouhé mezi 4/12

147 00 Praha 4

e-mail: vpasekova@upcmail.cz