In vitro fertilizace – rozbor údajů Národního registru asistované reprodukce za roky 2007-2011

Súhrn

Cíl studie:
Analyzovat data o cyklech in vitro fertilizace – IVF – v Národním registru asistované reprodukce (NRAR).

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Metodika:
Bylo analyzováno celkem 107 529 záznamů o všech cyklech asistované reprodukce v NRAR za roky 2007–2011 se zaměřením především na cykly IVF, a to podle standardů European IVF monitoring – Eureopean Society of Human Reproduction and Embryology (EIM ESHRE).

Výsledky:
V Česku je ročně přibližně 11 000–14 000 zahájených cyklů IVF. Ve shodě s všeobecnou zkušeností se výsledky léčby IVF výrazně liší podle věku žen. Úplnost dat v NRAR významně klesá se stoupající dobou od začátku cyklu, a v případě údajů o porodu nedosahuje mnohdy ani 50 %. Efektivitu IVF tedy nelze zatím hodnotit.

Závěr:
Počet pracovišť asistované reprodukce v Česku stále roste.

Cyklů IVF (a obdobně i kryotransferů) provedených ročně v Česku a vykázaných v NRAR je přibližně setrvalý počet. Ve věkové skupině do 34 let je patrný mírný úbytek cyklů IVF, zatímco ve skupině 34–40 let mírný nárůst.

Přibývá cyklů v dárcovském programu (Darování oocytů a Přijetí darovaných oocytů). Efektivita léčby metodou IVF je vzhledem k významnému podílu chybějících dat v NRAR zatím nehodnotitelná. Je zapotřebí jednak posílit zpětnou vazbu na centra ohledně zadání chybějících údajů, jednak propojit NRAR s registrem porodů a potratů ke získání těch údajů, které centra mohou získat jen obtížně.

Klíčová slova:
registr, asistovaná reprodukce, IVF, efektivita.

ÚVOD

Národní registr asistované reprodukce (NRAR) eviduje údaje o provedených cyklech asistované reprodukce (AR) v České republice. Jeho cílem je poskytnout informace o indikacích, způsobu provedení, komplikacích a efektivitě léčebných metod pro potřeby odborných zdravotnických pracovníků, Ministerstva zdravotnictví České republiky i pro mezinárodní vykazování údajů [1].

TECHNOLOGIE A ZÁSADY SBĚRU DAT NRAR

NRAR je v plném provozu od 1. 1. 2007. Je počítačovou databází, vedenou v systému Ministerstva zdravotnictví České republiky, tedy jeho Ústavu pro zdravotnické informace a statistiku (ÚZIS). Zabezpečení dat odpovídá jejich citlivosti – programování databáze prováděla firma mající certifikaci např. i pro vojenské systémy NATO. Odborným garantem NRAR za Sekci asistované reprodukce ČGPS JEP je od doby jeho vytváření Karel Řežábek. Zasílání dat do NRAR je pro poskytovatele výkonů asistované reprodukce (tzv. centra) ze zákona povinné.

Jednotkou sledovanou v NRAR je „cyklus“ (angl. attempt, tedy léčebná akce směřující k otěhotnění, většinou v rámci jednoho menstruačního cyklu). Uvedený název „cyklus“ je nelogický – cílem léčby je cyklus zrušit navozením těhotenství, a dokonce ani menstruace před „cyklem“ není podmínkou otěhotnění, nicméně je to termín i mezinárodně používaný. Proto se ho držíme i v následujícím článku.

NRAR eviduje údaje o cyklech in vitro fertilizace (IVF) a cyklech odvozených od IVF, tedy kryoembryotransferech (KET), darování (ED – egg donation) a přijetí oocytů (OoR – oocyte reception) a o zmrazení oocytů /embryí s cílem jejich uchování z důvodu gonadotoxické léčby v případě např. onkologické či imunologické/revmatologické indikace.

V NRAR nejsou evidovány cykly s inseminací, která sice patří mezi metody asistované reprodukce, jejich sledování by však nemělo význam úměrný námaze s jejich sledováním.

Pro hodnocení výstupů NRAR je důležité, že cyklus se do NRAR zadává v okamžiku jeho zahájení (kdy byl naplněn „intention to treat“, tedy „záměr léčit“). Proto NRAR obsahuje i cykly, které byly např. ukončeny před odběrem oocytů, protože ovaria na stimulaci neodpověděla dostatečně, nebo proto, že pacientka se rozhodla cyklus předčasně ukončit sama. Registr tedy obsahuje i řadu cyklů, jež některé jiné podobné zahraniční statistiky pomíjejí. To je nutné brát v úvahu například při hodnocení úspěšnosti metod léčby.

NRAR sbírá data přímo v počítačové formě. Cyklus (data o cyklu) lze zadat buď přímo na klávesnici počítače přes webové rozhraní, nebo exportem z vlastní databáze pracoviště asistované reprodukce, tzv. dávkou.

Data o každém cyklu se zasílají z pracoviště AR v jeho průběhu několikrát, aby bylo zřejmé, jak se cyklus odvíjí a aby se minimalizovala možnost zpětných manipulací s daty.

NRAR tedy splňuje nejvyšší požadavky na vedení registru asistované reprodukce: je veden „cycle by cycle“, on-line, prospektivní, povinný a vedený nezávislým státním úřadem.

Sbíraná data NRAR

Každý cyklus obsahuje data v 7 okruzích.

1. Identifikace pacientky, obec bydliště, státní příslušnost.
2. Výchozí zdravotní údaje, tedy diagnóza (indikace) muže a ženy, zda žena byla již těhotná a doba trvání sterility.
3. Provedení cyklu (stimulační protokol ovarií, metoda získání spermií, cíl cyklu, datum odběru či datum přijetí darovaných oocytů a údaje o další práci s nimi až do embryotransferu či kryokonzervace).
4. Komplikace (ovariální hyperstimulační syndrom, infekce nebo krvácení po odběru oocytů punkcí).
5. Krátká informace o event. provedení preimplantační genetické diagnostiky embryí.
6. Shrnutí cyklu – zda splněn cíl, nebo ho nebylo dosaženo (např. cílem bylo IVF ET, ale když se provedla punkce folikulů, oocyty ve folikulární tekutině nebyly nenalezeny, tedy byl cyklus předčasně ukončen bez embryotransferu).
7. Výsledek cyklu – zda žena otěhotněla a podrobnosti o graviditě a jejím ukončení porodem či potratem.

Definice položek NRAR

Registr musí vycházet z jednoznačně definovaných údajů. Definice jsou detailně uvedeny v uživatelské příručce NRAR [2]. Většina je všeobecně známá, proto zde uvedu jen některé.

Cyklus dárkyně je „cyklus s darováním ovocytů“ – ED (egg donation).

Cyklus příjemkyně se nazývá „cyklus s přijetím ovocytů“ – OoR (oocyte reception).

Toto rozdělení jednak umožní popsat odděleně parametry stimulace folikulů u dárkyně od přípravy endometria u příjemkyně, jednak umožní zaznamenat do registru fakt, že nezřídka od jedné dárkyně v daném cyklu obdrží oocyty (při jejich dostatku) více než jedna příjemkyně. V rámci NRAR je tedy evidován samostatně cyklus dárkyně (ten končí údajem o počtu získaných a darovaných oocytů) a samostatně jeden cyklus příjemkyně nebo několik cyklů příjemkyň, jsou-li oocyty v dostatečném počtu k dispozici pro více příjemkyň.

Za graviditu (jakožto výsledek cyklu AR) je považována až gravidita klinická, tedy ověřená ultrazvukem, případně histologicky či jednoznačně vizuálně (např. při laparoskopii – mimoděložní gravidita). V souladu s mezinárodními definicemi není požadován průkaz akce srdeční plodu. Gravidita biochemická, tedy pouhé zvýšení hCG bez splnění výše uvedených kritérií, se pro NRAR za graviditu nepovažuje, neboť počet biochemicky zjištěných gravidit bez dalšího vývoje je nemalý, a navíc závisí na době provedení testu hCG a citlivosti použitých metod.

Metodika

Data o cyklech NRAR byla analyzována pomocí počítačové databáze MSAccess. Nejprve byla zkontrolována forma záznamů, tedy např. nepřítomnost nadbytečných mezer na začátku sledovaných položek. Následně byly údaje v každé sledované položce setříděny a zkontrolovalo se, zda neobsahují zjevné překlepy (např. 500 odebraných oocytů v cyklu u jedné ženy). Zřejmě díky kontrolním mechanismům uplatňovaným při vkládání dat nebyly překlepy zjištěny.

Analýza údajů o IVF byla provedena tak, že výběrová podmínka uplatněná pro daný řádek tabulky byla zachována i pro řádek další, kde přibyla výběrová podmínka další. Tak byla zajištěna konzistence dat.

Relativní počty, tedy procenta, byly dopočteny po exportu dat z MS Access do MS Excel.

Výsledky

Hodnocení výsledků NRAR musí přihlížet k řadě vstupních faktorů, tedy především ke stáří žen. Laické či mechanické hodnocení „úspěšnosti“ může vést ke zcela mylným závěrům, které by se následně pravděpodobně promítly do strategie pracovišť asistované reprodukce způsobem pro další léčené ženy nepříznivým.

Příklad: Hodnotila-li by se pracoviště podle počtu těhotných žen na cyklus, ale bez zohlednění věku, vždy by pracoviště mající za pacientky mladé ženy vycházelo jako úspěšnější. Výsledkem by dokonce mohlo být, že pracoviště by ve snaze o co nejlepší výsledky ve zveřejněné srovnávací tabulce mohla (i pod různými záminkami) odmítat léčbu žen vyššího věku. Obdobně by centra mohla transferovat jen embrya nejvyšší kvality, zatímco ostatní ženy by zůstaly bez transferu – tedy v parametru „počet těhotných na embryotransfer“ by takové centrum bylo vynikající, ale za cenu nulové naděje mnoha žen, jejichž embrya nebyla sice optimální – proto by se netransferovala – leč potenciál implantace měla.

Proto analýzu dat je třeba provádět s hlubokou znalostí principů léčby metodami AR.

Zároveň platí, že data každého centra v NRAR jsou dostupná pouze tomu centru, které je zadalo. Dále uvedená čísla plynoucí z výpočtů odborného garanta NRAR – autora článku – se proto vztahují souhrnně na všechny cykly evidované v NRAR v České republice (tab. 1, 2).

Pro analýzu dat byly použity standardy European IVF monitoring – European Society of Human Reproduction and Embryology (EIM ESHRE), která obdobné tabulky zasílá každoročně k vyplnění členským zemím EIM.

V roce 2007 a 2008 se položky Přijetí darovaných oocytů, Přijetí darovaných embryí a Zamrazit vše nesledovaly odděleně a jsou započteny v cyklech IVF. Jejich nenulové počty v roce 2008 jsou dány zadáním některých cyklů do NRAR až v začátku roku 2009, kdy se metodika změnila.

Tabulky 3 a 4 analyzují podrobněji IVF cykly uvedené v tabulce 2.

IVF cykly zahrnují i cykly, kde u všech nebo u části oocytů bylo provedeno oplození metodou ICSI (intracytoplazmatická injekce spermie do oocytu). Důvodem je skutečnost, že výsledky se v závislosti na jednotlivých metodách oplození neliší, je tedy zbytečné je v tabulkách vést odděleně.

Diskuse

Prvý řádek v tabulce 3 je ve shodě s prvým řádkem v tabulce 2. Všechny následné údaje o cyklech již jsou nižší, neboť podléhají jak reálným, tak informačním výpadkům.

Reálný výpadek vyplývá z nedosažení daného stadia léčby v cyklu. Příklad: Zahájený cyklus by měl mít proveden odběr oocytů, ale část žen k odběru nedospěje – protože folikuly nevyrostly nebo žena např. měla autonehodu. Reálný výpadek počtu cyklů v určité fázi je právě jednou z informací, kterou NRAR sleduje.

Informační výpadek spočívá v nedodání dat o určitém úseku cyklu. Tento jev je spojen s průběžným, tedy opakovaným zadáváním údajů o každém cyklu do NRAR, tak jak postupně cyklus probíhá. Může tedy dojít k omylu (zapomenutí zadat do NRAR), nebo informace není centru k dispozici (žena vypadla z evidence). Příklad: K embryotransferu došlo, následně ale už žena nikdy nepřišla, a není tedy známo, zda otěhotněla, nebo ne. Lze se domnívat, že k informačním výpadkům dochází na začátku cyklu jen velmi zřídka, s postupujícím časem probíhajícího cyklu však více. Nejmarkantněji se informační výpadek projevuje v informaci o závěru, tedy o porodu z daného cyklu, kde podíl cyklů s chybějící informací o porodu přesahuje v některých letech 50 %.

Informační výpadky zhoršují možnost využití dat z registru. Lze k nim přistoupit dvěma způsoby – pesimistickým a optimistickým.

Pesimistický přístup předpokládá, že ženy, o nichž informaci např. o porodu nemáme, neporodily. Pak informační výpadek samozřejmě snižuje výsledky ohledně úspěšnosti léčby.

Optimistický přístup má za to, že mezi ženami, od nichž nemáme informaci (např. o porodu), je stejný podíl porodivších jako u žen, kde je kompletní informace k dispozici. Vychází tedy z předpokladu, že procento např. porodů z dosažených gravidit je u nich stejné, pouze ženy údaje o porodech neposlaly. V praxi se to vskutku děje v nezanedbatelné míře – jednak část žen ze zahraničí ani po úspěšném porodu zprávu do centra nedodá, jednak některé ženy v poporodním náporu nových povinností na zaslání informace nevzpomenou, jednak některé chtějí vytlačit vzpomínku na obtíže s otěhotněním a nechtějí se žádným způsobem k IVF procesu vracet.

Realita pravděpodobně bude bližší pesimistickému přístupu, protože ženy porodivší většinou do centra zprávu pošlou, ale neporodivší nikoliv.

Obdobně lze pesimisticky či optimisticky hledět i na údaje o tom, kolik žen je po absolvování cyklu těhotných (i zde je v NRAR přibližně 10–15 % cyklů, kde údaj o otěhotnění chybí).

Protože pesimistický údaj vychází ze skutečných dat, byl ve výsledcích použit.

Existence informačních výpadků může vést k otázce, zda průběžné zasílání výsledků o cyklech do NRAR je na místě.

Odpověd je Ano, neboť čekání na výsledky celého cyklu před odesláním by pravděpodobně vedlo ke ztrátám celých cyklů tam, kde by nebyly údaje úplné. Namísto výpadku informací pouze o porodu na závěru cyklu bychom celý takový cyklus vůbec do NRAR nedostali.

Odesílání cyklů až se znalostí jejich výsledku by mohlo vést i k selektivnímu nezasílání některých cyklů do NRAR (např. těch, kde pacientka neotěhotněla).

To by obojí zcela deformovalo informační hodnotu dat v registru.

Závěr

Počet pracovišť asistované reprodukce v Česku stále roste.

Cyklů IVF (a obdobně i kryotransferů) provedených ročně v Česku a vykázaných v NRAR je přibližně setrvalý počet. Ve věkové skupině do 34 let je patrný mírný úbytek cyklů IVF, zatímco ve skupině 34–40 let je mírný nárůst.

Přibývá cyklů v dárcovském programu (Darování oocytů a Přijetí darovaných oocytů). Efektivita léčby metodou IVF je vzhledem k významnému podílu chybějících dat v NRAR zatím nehodnotitelná. Je zapotřebí jednak posílit zpětnou vazbu na centra ohledně zadání chybějících údajů, jednak propojit NRAR s registrem porodů a potratů k získání těch údajů, které centra mohou získat jen obtížně.

Poděkování

Děkujeme všem vedoucím a pracovníkům uvedených center, která do NRAR zasílají data, za péči a úsilí věnované zasílání správných a úplných dat.

MUDr. Karel Řežábek, CSc.

Apolinář CAR – Centrum asistované reprodukce

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Apolinářská 18

120 00 Praha 2

e-mail: karel.rezabek@vfn.cz