Hormonálně substituční léčbau pacientek po léčbě pro zhoubný gynekologický nádor

Souhrn

Cíl studie:
Většina gynekologických zhoubných nádorů je diagnostikována v postmenopauzálním období. Existuje však skupina žen premenopauzálních, u kterých dochází po léčebných procedurách k rozvoji vegetativních obtíží. Cílem studie je podat přehled o současném stavu a názorech na podávání hormonálně substituční terapie ženám po léčbě pro gynekologický zhoubný nádor. Typ studie: Přehledový článek. Materiál a metoda: Literární přehled recentní prací. Závěr: Z dostupných literárních zdrojů nevyplývá, že podávání hormonálně substituční terapie premenopauzálním ženám po léčbě gynekologických zhoubných nádorů zhoršuje prognózu základního onemocnění. Limitujícím faktorem většiny prací jsou malé soubory pacientek a nízká stadia onemocnění při zařazení do studií (zejména u karcinomu endometria). Ani přesto žádná studie neprokázala zhoršení prognózy nebo zkrácení bezpříznakového období. Přesto je nutné postupovat individuálně u každé pacientky se zhodnocením aktuálního stavu a možných benefitů, které tato léčba může přinášet. Klíčová slova: karcinom endometria, karcinom ovaria, karcinom děložního hrdla, hormonálně substituční terapie

ÚVOD

Ročně je v České republice diagnostikováno přes 4000 žen s gynekologickým nádorem. Léčba u většiny z nich zahrnuje radikální operaci (včetně bilaterální adnexektomie), chemoterapii a radioterapii, která vede ke ztrátě ovariálních funkcí nebo jejich výrazné depleci. Převážná část těchto zhoubných onemocnění postihuje postmenopauzální ženy. Zůstává však skupina premenopauzálních pacientek, u kterých dochází po těchto léčebných procedurách k vegetativním obtížím z nedostatku estrogenů. Symptomy této iatrogenní menopauzy jsou často výraznější než u přirozené menopauzy v důsledku rychlého nástupu s průvodním rapidním poklesem hormonálních hladin. Cílem léčby není pouze potlačení akutních klimakterických příznaků (návaly horka, pocení, nespavost), ale z dlouhodobého hlediska jde o prevenci organického a metabolického postmenopauzálního syndromu (urogenitální atrofizace, osteoporóza, ischemická choroba srdeční). Tato terapie může být hormonální či nehormonální. Přestože akutní obtíže neurovegetativního charakteru lze někdy zvládnou i nehormonální léčbou, možné dlouhodobé komplikace vyplývající z deplece estrogenů lze vyřešit pouze arteficiálním dodáním chybějících hormonů. Jde o estrogenní substituční terapii (ERT, estrogen replacement therapy) nebo o substituci s přidáním gestagenů u žen se zachovanou dělohou (HRT, hormonal replacement therapy). V posledních 15 letech se objevilo mnoho velkých kvalitních studií, které se zabývaly studiem vlivu ERT a HRT na zdraví žen a jejich dlouhodobým vlivem především na výskyt kardiovaskulárních chorob, osteoporózy a nádorových onemocnění (HERS – Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study, Nurses´ Health Study, WHI – Women´s Health Initiative). Zejména studie WHI znamenala určitý přelom v pohledu na užívání HRT. V roce 2002 byla předčasně uzavřena její estrogen-progestinová větev pro zvýšenou incidenci karcinomu prsu. Došlo také ke zvýšení rizika tromboembolismu, ischemické srdeční choroby a cévní mozkové příhody. Zároveň se ale snížil výskyt zlomenin krčku stehenní kosti, karcinomu endometria a kolorektálního karcinomu. Přesto nebyl tento pokles tak výrazný, aby vyvážil negativa spojená s léčbou [25]. Po období „nadšení“ došlo po uveřejnění výsledků studie k určitému „zatracování“ HRT (zejména v médiích). Po revizi WHI studie s jejími kontroverzemi (průměrný věk 62 let a 34 % body mass indexu nad 30 při zařazení do studie, anamnéza ICHS apod.) má nyní HRT svoje stabilní místo v léčbě žen s deplecí pohlavních hormonů. Ačkoli HRT signifikantně zlepšuje kvalitu života žen s menopauzálními symptomy, stále neutichla velká debata o jejich užívání po léčbě gynekologických nádorů. Hlavní obavy spočívají v možné potenciaci hormonálně dependentních nádorů nebo zbytků děložní sliznice po onkologické léčbě. Dostupná data však tato tvrzení nepotvrzují a u některých typů gynekologických nádorů převažuje benefit podávání HRT nad jejich riziky.

KARCINOM OVARIA

Karcinom ovaria patří mezi nejčastější příčiny úmrtí žen na gynekologické maligní onemocnění (téměř 50 %) [22]. Příčina tohoto stavu je v pozdní diagnostice tohoto onemocnění. Stadium I a II, u něhož je prognóza pětiletého přežití 82 % a 58 %, je zjištěno a operováno v méně než jedné třetině případů. Pětileté přežití u vyšších stadií nepřesahuje 30 %. Karcinom vaječníku tvoří 26 % zhoubných nádorů ženských reprodukčních orgánů s incidencí 12,2 případů na 100 000 žen (1107 případů v ČR za rok 2010). Podílí se z 5,4 % na úmrtí žen na nádorová onemocnění. Ovariální karcinom se objevuje především u peri- a postmenopauzálních žen mezi 50–70 lety s mediánem výskytu 63 let. Specifickou skupinu tvoří nádory vaječníku s genetickou vazbou (Lynchův syndrom, mutace genů BRCA1 a BRCA2), které postihují mladší ženy do 40 let věku. Přestože prognóza onemocnění je nejhorší ze všech gynekologických malignit a ani věková distribuce onemocnění není příliš příznivá, existuje skupina žen, která může z užívání hormonální substituční terapie profitovat. U dlouho přežívajících pacientek všech stadií je vhodné udržet co nejlepší kvalitu života s možnou prevencí osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění.

Existuje několik teorií vzniku epiteliálního ovariálního karcinomu (epithelial ovarian cancer, EOC). Žádná z těchto teorií však plně nevysvětluje všechna epidemiologická data. U některých z nich hrají významnou roli steroidní hormony, proto se mnoho gynekologů zdráhá předepisovat HRT pacientkám po operacích pro karcinom ovaria z obavy ze zvýšení rizika rekurence a snížení délky přežívání z důvodů potenciace možných zbytkových tumorózních buněk expozicí hormonů. Velmi často zmiňovaná a citovaná je ovulační hypotéza [12]. U této teorie se jako příčina vzniku EOC předpokládají opakované reparační změny následkem mikrotraumat po proběhlých ovulacích. Hlavní roli zde může hrát opakované poškození DNA s poruchou mechanismů sloužících k její opravě. Obě hypotézy spojuje snížení výskytu EOC u dlouhodobých uživatelek hormonální antikoncepce (oral contraception, OC). Objevily se i nové teorie stran patogeneze EOC. Jedna z nich staví na vlivu ovariálních hormonů, především androgenů a progesteronu. Vysoké hladiny androgenů v séru ukazují zvýšené riziko vzniku karcinomu a EOC se objevují především po menopauze, kdy dochází k přesunu produkce ovariálních hormonů od estrogenů k androgenům. Jedna z posledních teorií ukazuje na možný původ vzniku vysoce maligních serózních karcinomů ovaria ve vejcovodech, a to zejména u BRCA pozitivních žen [6]. Uvažuje se o tom, že i část nízce maligních serózních ovariálních karcinomů může mít původ ve falopianských tubách. Ukazuje na to vyšetření vejcovodů, u něhož se velmi často prokazuje přítomnost „papilární tubární hyperplazie“ (serous tubal intraepithelial carcinoma, STIC) [12]. Z tohoto pohledu můžeme epiteliální nádory vaječníku považovat za karcinomy „sekundární“. Častým místem vzniku světlobuněčných a endometriálních adenokarcinomů vaječníku je peritoneální a ovariální endometrióza. Jednou z teorií vzniku endometriózy je retrográdní menstruační tok, a proto pozitivní efekt ligace vejcovodů v prevenci endometriózy sekundárně ovlivňuje i výskyt světlobuněčných a endometriálních adenokarcinomů. Efekt ligace vejcovodů může být i v omezení migrace kmenové nebo prekurzorové buňky, jež je společná pro peritoneum, tubu, ovariální epitel a endometrium, a nádorové bujení vzniká její maligní transformací [8]. Jako u předešlých teorií ani tato nevysvětluje všechny mechanismy vedoucí ke vzniku ovariálního karcinomu. Ne všechny světlobuněčné karcinomy vznikají z endometriózy a rovněž STIC není nalezena ve 100 % ovariálních a primárních peritoneálních karcinomů.

O riziku vzniku EOC při terapii HRT podávané zdravým postmenopauzálním ženám existuje několik studií s různými závěry. Dvě metaanalýzy hodnotily vztah mezi užíváním HRT a vznikem EOC s rozdílnými výsledky. Jedna neprokazuje zvýšení rizika vzniku ovariálního karcinomu u uživatelek HRT (RR 1,1; 95% CI 0,9–1,3) [9], u druhé se objevuje mírné, ale signifikantní zvýšení rizika (RR 1,15; 95% CI 1,05–1,27) [13] s nárůstem při dlouhodobém užívání. Existuje několik studií z poslední doby, které prokazují zvýšené riziko vzniku EOC při užívání HRT (RR 1,28 a 1,22 pro uživatelky estrogenové terapie). Po přidání gestagenů se riziko vzniku EOC snižuje, ale stále přetrvává signifikantní nárůst rizika (RR 1,11 a 1,10) [15, 23].

Bylo publikováno jen několik studií o užívání HRT pacientkami po léčbě pro EOC. Eeles a kol. sledovali celkem 373 žen ve věku 50 let a mladších po provedené oboustranné adnexektomii pro ovariální karcinom [11]. U 78 z nich byla s mediánem čtyř měsíců po diagnóze nasazena HRT (samostatný estrogen, progesteron, nebo kombinace, popřípadě testosteron). Následně byla tato skupina srovnána se skupinou bez užívání HRT s mediánem trvání léčby 28 měsíců. Interval bez onemocnění (disease-free survival, DFS) byl u obou sledovaných skupin podobný a rovněž relativní riziko smrti bylo srovnatelné (RR 0,73; 95% CI 0,44–1,20). Validita výsledků je snížena relativně malým počtem pacientek a krátkým follow-up, stejně jako retrospektivním a nerandomizovaným typem studie. Další studie zabývající se HRT u přežívajících žen s karcinomem ovaria byla práce slovinských autorů [28]. Pacientky po operaci pro invazivní ovariální cystadenokarcinom začaly s užíváním HRT za jeden až 25 měsíců po stanovení diagnózy (průměr 21 měsíců) a léčba trvala v průměru 24 měsíců (1–70 měsíců). Každá z uživatelek HRT byla srovnávána se dvěma pacientkami z kontrolní skupiny se stejnou diagnózou, ale bez HRT. Po zohlednění dalších známých prognostických faktorů (věk v době diagnózy, stadium onemocnění, diferenciace tumoru, typ operace, reziduální tumor před první operací) byl srovnán interval přežití u obou skupin. Odhadované riziko u pacientek s invazivním ovariálním serózním cystadenokarcinomem, které obdržely HRT, bylo 0,90 (OR 0,9; 95% CI 0,24–5,08). Návrat onemocnění byl zaznamenán u 5 žen ze skupiny léčených (21 %) ve srovnání s 15 pacientkami z kontrolní skupiny (31 %). Tyto rozdíly v rekurenci nemoci však nebyly signifikantní. Omezení na jeden typ ovariálního karcinomu a malý počet pacientek snižuje hodnotu této studie v aplikaci na praxi. Guidozzi a kol. publikovali prospektivní randomizovanou studii u pacientek po cytoredukční operační terapii a chemoterapii pro EOC, kdy všechny ženy zařazené do studie byly mladší než 59 let [16]. Po randomizaci bylo sledováno 59 žen s kontinuální estrogenovou terapií (estrogen replacement therapy, ERT) a 66 žen bez terapie. Všechny pacientky byly prospektivně sledovány minimálně po dobu 48 měsíců. Recidiva onemocnění se objevila u 32 (54 %) a 41 (62 %) žen. Po rozdělení pacientek do jednotlivých stadií bylo možné relevantně srovnávat pouze ženy ve stadiu III, kterých byla většina, tedy 38 (ve skupině s ERT) a 46 (ve skupině bez ERT). Recidivy onemocnění v tomto stadiu se objevily u 25 (66 %) respektive33 (72 %) žen. Pacientek ve stadiu I, II a IV bylo velmi málo k provedení relevantního srovnání. Medián intervalu bez onemocnění (disease free interval, DFI) pro pacientky užívající ERT byl 34 měsíců oproti 27 měsícům u pacientek neužívajících ERT, zatímco celková doba přežití (overall survival, OS) pro skupinu s ERT a bez ní byla 44, respektive 34 měsíců. Rozdíly ve výsledcích pro DFI a OS nebyly statisticky signifikantní (p = 0,785 versus 0,354). Po zohlednění výsledků pouze pro stadium III byly výsledky velmi podobné, bez statisticky významných rozdílů (25 versus 23, p = 0,816 a 32 versus 29, p = 0,395). Prospektivní kohortová celonárodní švédská studie sledovala efekt HRT před diagnózou a po diagnóze EOC a borderline tumorů (BOT) na pětileté přežití [21]. Studie zahrnovala celkem 799 žen s diagnostikovaným EOC (n = 649) a BOT (n = 150) ve věku 50–74 let. Ve skupině BOT nebyl prokázán žádný vztah v délce přežívání mezi uživatelkami HRT před diagnózou ani po ní. Ve skupině žen, které HRT užívaly před diagnózou EOC, nebyl zaznamenán rozdíl v délce přežívání ve srovnání se skupinou žen, které HRT nikdy neužívaly. U skupiny uživatelek bylo zaznamenáno lepší přežívání u serózního EOC, avšak bez jasného vzoru podle délky nebo aktuálnosti užívání(HR = 0,69; 95% CI 0,48–0,98). Uživatelky HRT po diagnóze EOC měly signifikantně nižší riziko úmrtí ve srovnání s pacientkami bez užívání HRT (HR = 0,57; 95% CI 0,42–0,78). Lepší přežívání bylo zaznamenáno především u žen se serózním karcinomem, ale i u endometroidního podtypu. Nebyl zaznamenán žádný vztah v přežívání mezi uživatelkami HRT před diagnózou nebo po diagnóze BOT.

KARCINOM ENDOMETRIA

Karcinom endometria (endometrial cancer, EC) tvoří největší procento případů gynekologických malignit a jeho incidence má stoupající charakter. V roce 2010 bylo v ČR diagnostikováno 1870 žen s karcinomem endometria, tj. takřka 35 případů na 100 000 žen [22]. Přestože patří EC k nejčastějším nádorům v gynekologii, více než 80 % je diagnostikováno v I. stadiu onemocnění, tedy v době, kdy je omezen pouze na dělohu. Prognóza onemocnění je velmi dobrá a pětileté přežívání ve stadiu I se pohybuje kolem 85 %. Objevuje se především u menopauzálních žen, nicméně 20–25 % je diagnostikováno premenopauzálně a 5 % před 40. rokem. Ačkoli je výskyt EC situován především do menopauzálního období, stále zde je skupina mladších žen, která by mohla profitovat z podávání HRT po operaci pro tuto malignitu, ke které standardně patří oboustranná adnexektomie. Karcinom endometria patří mezi estrogen dependentní nádory a jeho jasná asociace mezi rizikem vzniku a neoponovanými estrogeny u žen s dělohou je známa více než 30 let [14]. Asi 80 % případů EC vzniká na podkladě hyperplastického endometria a má vztah k absolutnímu nebo relativnímu hyperestrinismu. Tento hormonálně dependentní typ I se vyskytuje především perimenopauzálně, má zpravidla vyšší diferenciaci, pozitivní estrogenové a progesteronové receptory (ER, PR), ale má lepší prognózu. K rizikovým faktorům tohoto typu EC patří časná menarche a pozdní menopauza, nuliparita a sterilita, obezita, diabetes mellitus, hypertenze, aplikace neoponovaných estrogenů, estrogenní produkce nádorů z buněk granulózy nebo jiných sex-cord nádorů, aplikace tamoxifenu, hyperplazie endometria, syndrom polycystických ovarií a genetické riziko (Lynch II syndrom) [7]. K protektivním faktorům patří počet těhotenství (snížení rizika o 50 % po jednom porodu), hormonální kontracepce, kouření cigaret (se současným nárůstem rizik kardiovaskulárních a bronchopulmonálních a vznikem nádorů jiných lokalit), nitroděložní tělísko s progestinem, strava apod. Typ II se objevuje většinou u postmenopauzálních pacientek, nebývá estrogenně závislý a často jde o serózně papilární nebo světlobuněčný adenokarcinom s horší prognózou. Vzniká na terénu atrofického endometria a postrádá klasické rizikové faktory typické pro typ I.

Protože endometrium představuje se svými ER a PR receptory hormonálně dependentní tkáň, panovala dlouho obava z možného zvýšení incidence endometriálního karcinomu při dlouhodobém užívání HRT. Toto zvýšení však vyvrátily velké studie, které se objevily v posledním desetiletí. Jde především o závěry z velké observační studie Million Women Study, v níž bylo v průběhu pěti let popsáno 1320 endometriální karcinomů u více než 720 000 sledovaných žen. U cyklické kombinované léčby se neprokázalo zvýšení rizika (RR = 1,05; 95% CI 0,91–1,22) a u kombinované kontinuální léčby došlo dokonce k poklesu rizika (RR = 0,71; 95% CI 0,56–0,90). Zvýšení rizika bylo popsáno podle předpokladu u neoponované estrogenní léčby (RR = 1,45; 95% CI 1,02–2,06) [5]. Druhá velká prospektivní randomizovaná studie, která sledovala 16 608 postmenopauzálních žen, byla publikována v roce 2003 [1]. Ženy byly randomizovány do skupiny s užíváním kombinované HRT (konjugované ekvinní estrogeny s přídavkem medroxyprogesteron acetátu) a placeba. Během takřka šesti let sledování bylo diagnostikováno 58 případů endometriálního karcinomu s nižším rizikem ve skupině s užíváním HRT (HR = 0,81; 95% CI 0,48–1,36). Na druhé straně se objevilo vyšší riziko vzniku invazivního ovariálního karcinomu ve srovnání s placebovou skupinou (HR = 1,58; 95% CI 0,77–3,24).

Neoponované estrogeny hrají významnou roli v kancerogenezi při vzniku endometriálního karcinomu (EC), a zdá se tedy, že jejich podání pacientkám po léčbě je z tohoto pohledu samozřejmě kontraindikované. Panují obavy, že dodání HRT ženám po odebrání dělohy v rámci léčby karcinomu endometria by mohlo prostřednictvím estrogenu stimulovat růst okultních ložisek nádorových buněk. Neexistují však relevantní data o tom, že dodání HRT by zvyšovalo rekurenci nebo úmrtnost po léčbě endometriálního karcinomu. Přestože jsou studie limitované relativně malými počty pacientek, krátkým follow-up a retrospektivním typem studie, žádná z nich neobsahuje závěry, že by HRT byla nebezpečná pro skupinu pacientek s tímto typem nádoru.

Existuje několik retrospektivních studií, které se zabývaly podáváním HRT po chirurgické léčbě u časných stadií karcinomu endometria. Jednu z prvních studií provedli v roce 1986 Creasmanet al. u 221 pacientek ve stadiu I, z nichž 47 (22 %) užívalo konjugované estrogeny v perorální, vaginální nebo kombinované formě [10]. Rizikové faktory obou sledovaných skupin byly podobné. Analýza neprokázala žádné zvýšení rizika rekurence nebo úmrtí při zohlednění diferenciace nádoru, invaze do myometria, uzlinových metastáz, peritoneální cytologie a věku mezi 47 pacientkami užívajícími HRT a kontrolní skupinou. Ukázalo se, že větev s HRT má dokonce signifikantně delší interval bez onemocnění (DFS). Lee et al. srovnával výsledky u 44 pacientek s nasazenou perorální formou estrogenní terapie, která následovala po chirurgickém stagingu pro endometriální karcinom [19]. Kontrolní skupinu tvořilo 99 podobných případů v nízce rizikovém stadiu onemocnění (stadium IA/B, grade 1 nebo 2) s mediánem sledování 64 měsíců. Na rozdíl od skupiny s HRT, u níž nebyla zaznamenána žádná rekurence v průběhu sledování, ve skupině bez terapie se objevilo osm recidiv a úmrtí. Nicméně HRT skupina zahrnovala ve srovnání s kontrolní skupinou mladší pacientky s nižším rizikem. Suriano et al. publikoval výsledky sledování 130 žen užívající HRT po léčbě EC ve stadiu I–III [27]. Na základě porovnání věku, parity, stadia onemocnění a gradingu bylo vybráno 75 žen užívajících estrogenní substituční terapii a kontrolní skupina 75 žen bez terapie. Pacientky užívající HRT měly významně delší DFS (p = 0,006). Validita výsledků této studie je však opět snížena malým počtem případů a také tím, že pouze 14 % karcinomů bylo ve stadiu II–III nebo G3 a pozitivní lymfatické uzliny byly pouze u jedné z pacientek. Existuje ještě několik menších retrospektivních studií, z nichž žádná neprokazuje negativní vliv HRT po léčbě EC na délku přežití [3, 17]. V prospektivní dvojitě zaslepené GOG studii publikované v roce 2006, bylo 1236 žen po léčbě EC ve stadiu I a II randomizováno do estrogenové nebo placebové skupiny s tříletým sledováním po léčbě [4]. Po zveřejnění výsledků WHI studie v roce 2002, ukazující na zvýšený výskyt karcinomu prsu u uživatelek HRT, poklesl zájem žen o zařazení do studie, která tak byla předčasně uzavřena, protože nebylo reálné dosažení plánovaného cíle přes 2100 pacientek v přiměřeném časovém horizontu. Obě skupiny, estrogenová i placebová, měly podobné jak obecné charakteristiky (věk, ostatní medikace, apod.), tak i charakteristiky týkající se nádoru (klinické stadium, grading, histologický subtyp, typ operace). Přestože nemůže tato inkompletní GOG studie přesvědčivě vyvrátit, nebo potvrdit bezpečnost exogenně podávaných estrogenů vzhledem k riziku rekurence EC (RR = 1,27; 80% CI 0,916–1,77), ukazuje, že toto riziko je v této nízce rizikové skupině velmi malé. Výskyt recidiv v obou sledovaných skupinách byl srovnatelný, bez statistické významnosti (2,3 versus 1,9 %). Podobné výsledky byly zaznamenány také ve výskytu nových karcinomů 1,3 versus 1,6 %), karcinomu prsu (0,2 versus 0,5 %) a úmrtí na EC nebo z jiných příčin (4,2 versus 3,1 %). Další limitaci lze spatřit také v tom, že ve skupině s ERT bylo pouze 251 pacientek (41,1 %), které hormony užívaly po celé sledované období. Přestože nelze vzhledem k předčasnému přerušení studie vyvodit závěry o bezpečnosti dodání estrogenů u pacientek přežívajících po operaci pro EC, ukázalo se, že riziko recidivy ve skupině léčených estrogeny bylo velmi nízké. S uzavřením GOG protokolu nebude pravděpodobně nikdy možné jasně ověřit bezpečnost podání estrogenní terapie ženám po prodělané léčbě pro EC. Přesto je většina onkogynekologů přesvědčena, že podání estrogenů těmto ženám není kontraindikované a o předpokládaném benefitu i možných rizicích je nutné diskutovat individuálně s každou pacientkou.

KARCINOM DĚLOŽNÍHO HRDLA

Ročně je v České republice diagnostikováno kolem 1000 žen s karcinomem děložního hrdla a na tuto diagnózu umírá asi 350–400 žen ročně. Incidence je vzhledem ke špatně fungujícímu screeningu jedna z nejhorších v Evropě a pohybuje se již mnoho let mezi 18–20 případy na 100 000 žen [22]. Maximum výskytu má dva vrcholy, jeden mezi 35. až 39. rokem věku a druhé maximum se objevuje mezi 60. a 65. rokem věku. Diagnostika ve stadiu I., kdy je prognóza pětiletého přežívání přes 90 %, se dlouhodobě pohybuje kolem 40 %. Histologicky jde většinou o dlaždicobuněčný karcinom (80–90 %), méně často o adenokarcinom (10–20 %). V zemích s fungujícím screeningovým programem je tento poměr obrácený. Jako hlavní etiologický činitel byl již před několika lety identifikován lidský papilomavirus (human papilloma virus, HPV), zejména jeho vysoce rizikové typy (high risk HPV, HR HPV). Tento HR HPV byl nalezen u 99,7 % invazivních karcinomů děložního hrdla, z nich největší podíl mají HR typy 16 a 18 (70 %). Ve zbývajících případech jde zejména o typy 31, 33, 45, 52 a 58. K dalším rizikovým faktorům patří časná koitarche, promiskuita, kouření, multiparita, nízký věk prvního porodu, nízký socioekonomický status, poruchy imunity a STD infekce.

Spinocelulární karcinom děložního hrdla (squamous cell carcinoma, SCC) není považován za onemocnění citlivé na estrogeny a nezdá se, že by HRT hrálo roli v procesu infekce nebo replikace HPV viru. Pro adenokarcinom jsou dostupná data o vlivu hormonů méně přesvědčivá. Některá data ukazují zvýšené riziko vzniku adenokarcinomu děložního hrdla při prolongovaném užívání hormonální antikoncepce (HA). Mechanismus zvýšení rizika karcinomu děložního hrdla se dává do souvislosti s estrogenním metabolitem – 16-alfa-hydroxyestrogenem, který hraje roli jako kofaktor v podpoře buněčné proliferace (společně s onkogenními HPV viry) [2]. K nárůstu rizika dochází mezi 5. až 9. rokem užívání HA, více pak u HPV pozitivních žen (méně než 5 let RR = 1,1; 95% CI 1,1–1,2; 5 až 9 let RR = 1,6; 95% CI 1,4–1,7; ≥10 let RR = 2,2; 95% CI 1,1–1,2) [26]. Tento efekt však nemusí souviset pouze s hormonálním statusem. Ženy, které užívají HA, jsou častěji vystaveny HPV infekci vzhledem k tomu, že méně často používají bariérovou antikoncepci a mají častěji pohlavní styk.

Jedna z mála studií ukazující na vzestup rizika karcinomu děložního hrdla u uživatelek HRT je z roku 2003 [18]. Toto riziko pro adenokarcinom bylo nevýznamně zvýšeno u uživatelek HRT (OR 2,1; 95% CI 0,95–4,6), ale významně vyšší bylo u uživatelek neoponované estrogenní léčby (OR 2,7). Výsledky této retrospektivní studie jsou však opět limitované malým počtem pacientek užívajících nějakou formu HRT a malým počtem vzniklých karcinomů (13 adenokarcinomů a 7 SCC). Velká prospektivní studie WHI z roku 2003 neprokázala signifikantní zvýšení rizika vzniku karcinomu děložního hrdla u uživatele HRT, ale i zde je interpretace zatížena velmi malým počtem případů(8 vs 5; RR = 1,4; 95% CI 0,47–4,42) [1]. Data u užívání HRT po léčbě pro karcinom děložního hrdla jsou zcela nedostatečná. K dispozici je pouze jedna větší studie z roku 1987, která sledovala 120 pacientek po operační nebo radioterapeutické léčbě karcinomu děložního hrdla ve stadiu I a II [24]. Celkem 80 žen užívalo HRT a 40 žen tvořilo kontrolní skupinu. Závěr studie neprokazuje rozdíl v obou skupinách žen ani v pětiletém přežívání (80 versus 65 %), ani ve výskytu recidiv (20 vs 32 %).

V současnosti nemáme data, která by ukazovala na zvýšená rizika užívání HRT po léčbě karcinomu děložního hrdla. Podobně jako u ostatních gynekologických malignit je i zde na místě individuální přístup se zhodnocením aktuálních klimakterických obtíží a benefitu užívání HRT u těchto žen. Vcelku ale není užívání HRT u žen po léčbě považováno za kontraindikované, větší obezřetnost je třeba věnovat pacientkám s adenokarcinomem děložního hrdla. Ženám, které podstupují radiologickou léčbu karcinomu děložního hrdla, je rovněž nutné věnovat větší pozornost kvůli ponechání dělohy. Ačkoli ve většině těchto případů dochází ke kompletnímu nebo ireverzibilnímu poškození děložní sliznice v průběhu ozařování, ukazují některé studie na možnost zachování části endometria, které mohou reagovat na estrogenní léčbu. Z tohoto důvodu volíme u této skupiny pacientek kombinovanou HRT jako prevenci vzniku EC vlivem neoponovaných estrogenů.

ZÁVĚR

Iatrogenně navozená menopauza po léčbě pro gynekologickou malignitu zhoršuje kvalitu života žen ve „fertilním“ věku. Menopauzální symptomy bývají často výraznější než u přirozené menopauzy a mohou mít také delší trvání. Z toho vyplývají možné závažné důsledky v nárůstu kardiovaskulárních onemocnění a osteoporotických zlomenin. Léčba onkologických nemocných by proto měla být komplexní se zaměřením na všechny negativní důsledky onkologické léčby. K dispozici je celá řada farmakologických i nefarmakologických metod s různým stupněm efektu (fytoestrogeny, tricyklická antidepresiva, klonidin, přírodní extrakty, hypnóza). Většina z nich však postrádá kýžený efekt výrazného útlumu vazomotorických projevů a chybí i dlouhodobý pozitivní efekt na kardiovaskulární systém a osteoporózu. Jediným kauzálním lékem estrogenního deficitu zůstává HRT. Její podávání u žen po léčbě gynekologických malignit zůstává stále kontroverzní, panují obavy z jejího nasazení pro možnost rekurence, přestože nejsou k dispozici data, která by toto potvrzovala. Na základě biologických znalostí a klinických dat není spinocelulární karcinom děložní hrdla (podobně ani karcinom vulvy a pochvy) estrogen dependentní a podání HRT není kontraindikováno. Stejná situace je i v případě serózního karcinomu vaječníku a děložní sliznice. Ačkoliv endocervikální epitel může obsahovat estrogenní a progesteronové receptory, nikdy se neprokázala souvislost mezi vznikem karcinomu děložního hrdla a steroidními hormony. Z dostupných klinických studií se také nepodařilo prokázat zhoršení prognózy nebo časnější rekurenci nádoru u žen po léčbě pro karcinom ovaria po nasazení HRT.

Určité kontroverze se objevují u žen s adenokarcinomem (ať již endometroidní adenokarcinom endometria, nebo ovaria), který je považován za hormonálně dependentní nádor. Panují obavy z možné stimulace zbytkových ložisek nádorové tkáně po léčbě. Ani zde však neexistují relevantní data, která by ukazovala na zhoršení prognózy u těchto pacientek. Z dostupných zdrojů je možné doporučit užívání HRT u pacientek s vegetativními symptomy po chirurgické léčbě časných stadií onemocnění. V případě pokročilejších stadií onemocnění, kterých je však velmi málo a i ve studiích jsou zastoupeny ojediněle, je třeba postupovat individuálně. Stejné opatrnosti je třeba u některých typů karcinomů, jako je světlobuněčný adenokarcinom nebo endometriální stromální sarkom. U těchto případů, podobně jako u žen, u nichž jsou estrogeny kontraindikovány, je možné ke zmírnění symptomů zkusit zahájit nehormonální terapii. Progesterony nebo selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) mohou částečně zmírnit vazomotorické symptomy, jako jsou návaly nebo pocení, a selektivní modulátor estrogenních receptorů (raloxifen, SERM) je možné s výhodou využít pro prevenci osteoporózy [1]. U některých žen je také vhodná konzultace s lékaři ostatních oborů, protože mnoho onkologických pacientek je kompromitováno interními, hematologickými nebo endokrinologickými onemocněními. Zde je pak nutné zvážit benefit nasazení HRT s možnými komplikacemi vyplývajícími z jejich předchorobí.

MUDr. Havelka Pavel, Ph.D.

porodnicko-gynekologické oddělení

Krajská nemocnice T. Bati, a.s.

Havlíčkovo nábřeží 600

760 01 Zlín

e-mail: havelka@bnzlin.cz