Trombotická mikroangiopatia v gravidite komplikovaná akútnou hemoragicko-nekrotickou pankreatitídou vo včasnom šestonedelí

Thrombotic microangiopathy in pregnancy complicated by acute hemorrhagic-necrotic pancreatitis during early puerperium

Objective:
Authors in the article describe a case of a patient with thrombotic thrombocytopenic purpurain 37 weeks gestation complicated by acute severe hemorrhagic-necrotic pancreatitis during the early puerperium. Design: Case report. Setting: Ist Department of gynaecology and obstetrics of the Comenius University Bratislava. Case-report: 33-years-old patient in the 37 weeks gestation was admitted to our department with the signs of HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets). Due to the worsening clinical status, we have performed caesarean section. After the transient stabilization of the patient´s clinical status, the hemolysis with severe thrombocytopenia reappeared. Based on the clinical signs of abdominal pain and computer tomography, the diagnosis of acute hemorrhagic-necrotic pancreatitis was set. The primary diagnosis was thrombotic thrombocytopenic purpura. Therefore, therapeutic plasma exchange was performed with consequent improvement of the patient’s clinical state. Normalization of the platelet count was achieved after 4.plasma exchanges. Consequently 5 plasma exchanges were performed. However, one month later, the disease relapsed. Therapeutic plasma exchanges were needed again (4x), with anti CD 20 administration. This therapy had good clinical outcome, without the need for further plasma exchanges. Conclusion: Thrombotic thrombocytopenic purpura is highly lethal disease. Early diagnosis, treatment, and multidisciplinary approach are essential.. Keywords: HELLP syndrome, thrombotic thrombocytopenic purpura, acute pancreatitis

Autoři: S. Redechová ¹; L. Féderová ¹; Ľ. Hammerová ¹; A. Filkászová ¹; D. Horváthová ²; M. Redecha ¹
Působiště autorů: I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN, Bratislava, prednosta prof. MUDr. M. Borovský, CSc. ¹; Klinika hematológie a transfuziológie LF UK, SZU a UN, Bratislava, prednosta doc. MUDr. M. Mistrík, PhD. ²
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2014; 79(3): 190-192

Souhrn

Cieľ štúdie:
Popis prípadu trombotickej trombocytopenickej purpury v 37. gestačnom týždni komplikovanej akútnou hemoragicko-nekrotickou pankreatitídou vo včasnom šestonedelí. Typ štúdie: Kazuistika. Názov a sídlo pracoviska: I. gynekologicko-pôrodnícka klinika LF UK a UN Bratislava. Vlastní pozorování: V kazuistike sa popisuje prípad 33ročnej pacientky, u ktorej bol v 37. gestačnom týždni suponovaný rozvoj HELLP (hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets) syndrómu. Tehotnosť bola ukončená cisárskym rezom. Po prechodnej stabilizácii stavu a zlepšení laboratórnych výsledkov dochádza k opätovnému poklesu trombocytov a rozvoju hemolýzy. Pri bolestiach brucha bola na základe vyšetrenia počítačovou tomografiou zistená akútna hemoragicko-nekrotická pankreatitída. Stav pacientky bol následne posúdený ako trombotická trombocytopenická purpura, vykonaná bola opakovaná výmenná plazmaferéza. K normalizácii počtu trombocytov došlo po 4. cykle, následne realizovaných ešte 5 zaisťovacích kúr. Po mesiaci však dochádza k relapsu ochorenia. Opätovne boli realizované plazmaferézy (štyri razy) a podanie monoklonálnej protilátky anti CD 20 s dobrým klinickým efektom. Záver: Trombotická trombocytopenická purpura je ochorenie s vysokou letalitou, preto je potrebné včasné stanovenie diagnózy a začatie adekvátnej liečby. Nevyhnutný je multidisciplinárny prístup. KĽÚČOVÉ SLOVÁ: HELLP syndróm, trombotická tromocytopenická purpura, akútna pankreatitída

ÚVOD

Trombotická mikroangiopatia (TMA) je skupina ochorení definovaných poškodením endoteluciev, intravaskulárnou agregáciou krvných doštičiek s poruchou mikrocirkulácie. Patrí sem trombotická trombocytopenická purpura (TTP), hemolyticko-uremický syndróm (HUS), preeklampsia a HELLP syndróm. Pod obrazom TMA môže prebiehať aj antifosfolipidový syndróm (APS). Odlíšenie jednotlivých ochorení, najmä v tehotnosti a včasnom šestonedelí, je ťažké. Skoré stanovenie diagnózy a terapia sú pre zníženie vysokej letality týchto ochorení kľúčové.

VLASTNÉ POZOROVANIE

Pacientka, 33ročná primigravida, bola prijatá v 37. týždni tehotnosti s bolesťami v pravom hypochondriu, s trombocytopéniou 29 × 10⁹/l, s eleváciou sérového bilirubínu a hepatálnych testov, s proteinúriou. Hladina kyseliny močovej bola v norme. Pacientka bola afebrilná a normotenzná. Osobná i rodinná anamnéza boli negatívne, doterajší priebeh tehotnosti bol bez komplikácií. Pôrodnícke vyšetrenie vrátane ultrazvuku boli normálne, rovnako ultrazvukový nález ostatných orgánov brucha. Pre pretrvávanie výrazných algických ťažkostí pacientky a podozrenie na rozvíjajúci sa HELLP syndróm bola tehotnosť ukončená cisárskym rezom. Peroperačne bol podaný trombocytárny koncentrát. Vybavený plod dievča, 2360 g/46 cm, Apgarovej skóre 9/10. Dve hodiny po operácii dochádza k vzostupu počtu trombocytov (Tr) na 45 × 10⁹/l, hemoglobínu (Hb) 91 g/l, postupne klesá sérový bilirubín a hladiny hepatálnych enzýmov. Podaný bol ďalší trombocytárny koncentrát s následnou eleváciou Tr na 76 × 10⁹/l. Laktátdehydrogenáza (LDH) pretrvávala elevovaná aj 12 hodín po operácii. Po 36 hodinách boli Tr 122 × 10⁹/l, Hb 103 g/l, pacientka bola bez subjektívnych ťažkostí, cirkulačne kompenzovaná. Na 3. pooperačný deň sa pacientka sťažuje na rozmazané videnie. Oftalmológom bola zistená obojstranná bulózna centrálna serózna chorioretinopatia. Tlak krvi stúpol na 160/100 mm Hg. Do liečby bol pridaný isradipín 2,5 mg 2 × 1 tbl. Nastal pokles Tr na 69 × 10⁹/l. Neurologické vyšetrenie vrátane počítačovej tomografie a magnetickej rezonancie mozgu boli negatívne. Na 4. pooperačný deň sa pridružujú intenzívne bolesti v oblasti epigastria, vracanie, „zastreté“ videnie, na koži početné petechie a drobné hematómy. Pacientka bola febrilná, 38,2 °C, TK do 150/90 mm Hg. Hladina Hb klesá na 88 g/l a Tr 12 × 10⁹/l, schistocyty stúpli na 10,3 %, LDH na 32,02 µkat/l. Elevované sú aj hepatálne testy a kyselina močová. CT vyšetrenie abdomenu odhalilo hemoragicko-nekrotickú pankreatitídu štádium Balthazar D-E, nekróza do 30 %. Následne boli dovyšetrované sérové lipázy s eleváciou na 9,71 µkat/l. Pri podozrení na TTP komplikovanú hemoragicko-nekrotickou pankreatitídou bola pacientke podaná mrazená plazma, kortikoidy, blokátory protónovej pumpy, antipyretiká a antibiotická liečba. Zavedená bola nazogastrická sonda a podané tri erytrocytárne koncentráty. Následne bola vykonaná veľkoobjemová výmenná plazmaferéza. Dochádza k postupnému zlepšeniu klinického stavu, vzostupu počtu trombocytov na 28 × 10⁹ g/l a poklesu parametrov hemolýzy. Vyšetrenia na B2 glykoproteínové a kardiolipínové protilátky, priamy antiglobulínový test, sérologické vyšetrenia na cytomegalovírus, HIV, hepatitídu B a C boli negatívne. Vyšetrenie aktivity enzýmu ADAMTS 13 a protilátok proti nemu neboli realizované pre nedostupnosť týchto vyšetrení. Normalizácia počtu trombocytov nastala po 4. plazmaferéze (Tr 184 × 10⁹ g/l).Pretrvávala však stredne ťažká anémia, leukocytóza, zvýšená hladina LDH, pozitívne schistocyty 3 % a retikulocytóza. Súčasne ustupujú ťažkosti s videním. Po normalizácii počtu trombocytov bolo realizovaných ešte 5 zaisťovacích plazmaferéz. Kontrolné CT vyšetrenie brucha, po týždni liečby, svedčí pre regresiu akútnej pankreatídy s poklesom sérových hladín pankreatických enzýmov. Pri kontrolnom oftalmologickom vyšetrení bol popísaný ústup edému makuly vľavo a parciálna regresia serózneho nadvihnutia sietnice vpravo, avšak s prítomnosťou nových intraretinálnych hemorágií. Pacientka bola prepustená do ambulantnej starostlivostina 19. pooperačný deň. O mesiac bola ale opätovne hospitalizovaná pre rozvoj trombocytopénie a relaps ochorenia. Boli aplikované veľkoobjemové plazmaferézy, hemosubstitúcia a podaná monoklonálna protilátka anti CD 20. Nastalo zlepšenie stavu bez potreby pokračovania terapeutických plazmeferéz (spolu realizované 4). Na 7. deň bola pacientka prepustená. Ambulantne boli podané ešte 3 dávky anti CD 20. Pacientka je toho času rok v remisii ochorenia bez reziduálnych nálezov.

DISKUSIA

Medzi 5 klasických príznakov TTP patrí: trombocytopénia, mikroangiopatická hemolytická anémia, menlivé neurologické príznaky, poškodenie obličiek a horúčka. Revidované kritéria hovoria, že TTP musí byť zvažovaná pri nevysvetlenom prípade trombocytopénie a mikroangiopatickej hemolytickej anémii [1]. Trombotická mikroangiopatia však môže byť spôsobená aj HUS, preeklampsiou, APS, HELLP syndrómom, infekciou HIV vírusom. Najmä ochorenia viažuce sa na tehotnosť, ako ťažká preeklampsia a HELLP syndróm, sú veľmi ťažko odlíšiteľné od TTP [8]. V našom prípade sme uvažovali o HELLP syndróme, TTP, HUS, APS. TTP a HUS sa odlišuje od HELLP syndrómu prítomnosťou horúčky, neurologických prejavov a zlyhávaním obličiek. Výskyt týchto príznakov však nie je vždy pravidlom [3]. Postpartálny HUS sa odlišuje najmä subakútnym renálnym zlyhaním s oligúriou. APS je charakteristický prítomnosťou antifosfolipidových protilátok [3]. Napriek nedostupnosti vyšetrenia aktivity enzýmu ADAMTS 13 a protilátok proti nemu, sme vzhľadom na priaznivý efekt plazmaferéz a anti-CD20 liečby, uzavreli stav ako TTP. Ukončenie tehotnosti nemá priaznivý efekt na samotnú TTP, je popisovaných množstvo prípadov s nasadením liečby plazmaferézami a pôrodom v termíne [6, 8].

Ide o vzácne, život ohrozujúce ochorenie. Patofyziologicky je TTP zapríčinená deficienciou štiepiacej proteázy von Willebrandovho faktora ADAMTS 13. Rozoznávajú sa tri formy: kongenitálna, idiopatická a sekundárna. Pri získanej idiopatickej TTP je prítomný závažný deficit aktivity ADAMTS 13 spôsobený anti-ADAMTS 13 autoprotilátkami [4].

Zavedením plazmaferézy do liečby TTP sa prežívanie pacientov dramaticky zvýšilo [9]. U našej pacientky bola plazmaferéza začatá až pri pankreatitíde. Sú ale popisované prípady, kde je pankreatitída považovaná za vyvolávajúci faktor TTP [2]. To sme v našom prípade nepredpokladali, vzhľadom na neskorší vzostup hladiny lipáz. Jednalo sa skôr o komplikáciu základného ochorenia. Pokiaľ je plazmaferéza nedostupná, odporúča sa podávanie plazmy ako substitučnej liečby, až do zahájenia plazmaferézy. U získaných foriem TTP sa liečba kombinuje s podávaním kortikosteroidov [4]. Podávanie trombocytárnych koncentrátov je kontraindikované pre riziko vytvárania ďalších trombotických uzáverov. Napriek tomu viaceré štúdie nepotvrdli túto skutočnosť [7]. Podanie je však možné iba v prípade život ohrozujúceho krvácania [4]. Akútna pankreatitída a chorioretinopatia u našej pacientky pravdepodobne nesúvisia s podávaním trombocytárnych koncetrátov, vzhľadom na časový odstup od ich podania, jedná sa skôr o komplikáciu základného ochorenia, čo podporujú aj publikované údaje [7]. Pri správnej liečbe dochádza ku kompletnej remisii u 70–85 % pacientov [9]. Použitím monoklonálnej protilátky anti CD 20 odstránime IgG protilátky, čo vedie k zvýšeniu aktivity ADAMTS 13. V štúdiách bol dosiahnutý zlepšený čas remisie a prevencie relapsu. Potrebná je však opatrnosť v podávaní pre možné závažné infekčné komplikácie [5]. Oneskorenie v stanovení diagnózy a začatí adekvátnej liečby TTP môže viesť k letálnym následkom.

ZÁVER

TTP je zriedkavé ochorenie. Najmä v tehotnosti a vo včasnom šestonedelí je diferenciálna diagnostika ťažká. Stanovenie aktivity proteázy ADAMTS 13 a protilátky proti tomuto enzýmu sú v určení definitívnej diagnózy kľúčové. Avšak v prípade nedostupnosti týchto vyšetrení, treba na túto diagnózu myslieť v každom prípade trombocytopénie a mikroangiopatickej hemolytickej anémie. Pri diagnostike a liečbe je nevyhnutný multidisciplinárny prístup, najmä spolupráca s hematológom.

MUDr. Sylvia Redechová

I. gynekologicko-pôrodnícka klinika

LF UK a UN Bratislava

Antolská 11

851 07 Bratislava

e-mail: sylviaredechova@gmail.com

Zdroje

1. Ab Rahman, WS., Abdullah, WZ. Mustaffa, R., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura: three peripartum cases and diagnostic challenges. Clin Med Incsight Case Rep, 2013, 6, p. 141–146.

2. Arimoto, M., Komiyama, Y., Okamae, F., et al. A case of thrombotic thrombocytopenic purpura induced by acute pancreatitis. Int J Gen Med, 2012, 5, p. 307–311.

3. Gumulec, J., Šimetka, O., Procházka, M. Diferenciální diagnostika trombocytopenie v těhotenství. Vnitř Lék, 2010, 56(1), p. 91–97.

4. Scully, M., Hunt, BJ., Benjamin, S., et al. Guidelines on diagnosis and management of thrombotic thrombocytopenic purpura and other thrombotic microangiopathies. Br J Haematol, 2012, 158(3), p. 323–335.

5. Scully, M. Rituximab in the treatment of TTP. Hematology, 2012, 17(1), p. 22–24.

6. Scully, M., Starke, R., Lee, R., et al. Successful managment of pregnancy in women with a history of thrombotic thrombocytopenic purpura. Blood Coagul Fibrinolysis, 2008, 17(6), p. 459–463.

7. Swisher, KK. Terrell, DR. Kremer Hovinga, JA., et al. Clinical outcomes after platelet transfusions in patients with thrombotic thrombocytopenic purpura. Transfusion, 2009, 49(5), p. 873–887.

8. Škultéty, J., Nováčková, M., Hadačová, I., et al. Trombotická trombocytopenická purpura v těhotenství. Kazuistika. Čes Gynek, 2010, 75(4), s. 306–308.

9. Tsai, HM. Pathophysiology of thrombotic thrombocytopenic purpura. Int J Hematol, 2010, 91(1), p. 1–19.