Staging zhoubného nádoru děložního hrdla (stanovení předoperačního rozsahu onemocnění) – přehled výsledků nejnovějších ultrazvukových studií

Súhrn

Pro plánování léčby zhoubného nádoru děložního hrdla je nezbytné předoperačně stanovit přítomnost a velikost reziduálního nádoru po biopsii, jeho uložení v děložním hrdle (topografii nádoru), stav parametrií a lymfatických uzlin. Podle současných dat je vyšetření ultrazvukem a magnetickou rezonancí srovnatelně přesné v zobrazení přítomnosti a lokálního rozsahu zhoubného nádoru děložního hrdla. Ve srovnání s magnetickou rezonancí nemá ultrazvukové vyšetření známé kontraindikace a je běžně dostupným vyšetřením. V současnosti neexistuje žádná moderní zobrazovací metoda, která by mohla spolehlivě detekovat infiltrované lymfatické uzliny u klinicky časných stadií onemocnění, jelikož se jedná často o mikrometastatické postižení v nezvětšených spádových uzlinách. Senzitivita ultrazvuku v záchytu infiltrovaných uzlin u klinicky časných stadií onemocnění se pohybuje kolem 40 %, ale jeho specificita je vysoká (96 %). Pro denní praxi to znamená, že negativní ultrazvukový nález v oblasti spádových lymfatických uzlin není spolehlivý a vyžaduje ověření stagingovou systematickou lymfadenektomií, zatímco pozitivní ultrazvukový nález infiltrované uzliny mění léčebnou strategii u většiny pacientek.

Klíčová slova:
cervikální karcinom, transrektální ultrazvuk, staging, lymfatické uzliny, individualizace léčby

ÚVOD

Incidence zhoubného nádoru děložního hrdla se v České republice dlouhodobě pohybuje okolo 20 nových záchytů onemocnění na 100 000 žen (incidence 18,53, 994 žen/rok 2010) a odpovídá incidenci známé v méně rozvinutých zemích [2, 10]. I když se jedná o preventabilní onemocnění, ročně u nás v jeho důsledku umírá téměř 400 žen (mortalita 7,16/2010) [10]. Díky zavedení celorepublikového screeningového programu zaměřeného na detekci prekanceróz děložního hrdla je v posledních dvou letech patrný klesající trend incidence onemocnění. Paradoxem však zůstává, že se současně příliš nemění mortalita. Ta je podmíněna především nepřiměřeně vysokým zastoupením pokročilých stadií onemocnění v kohortě žen, které se ne-účastní screeningových kontrol. Na vině uvedeného faktu může být i absence adresného zvaní žen, patrná zejména ve věkové kategorii nad 45 let. Pozitivem je naopak úspěšné zavedení plošné profylaktické vakcinace proti původci karcinomu děložního hrdla, lidskému papilomaviru (HPV, human papillomavirus), která je nabízena a plně hrazena dívkám před zahájením pohlavního života od dovršení třináctého do čtrnáctého roku života (zákon č. 369/2011 Sb.). Míra proočkovanosti setrvale dosahuje těsně k úrovni 80 %. Profylaktická vakcína proti HPV16/18 by měla zabránit vzniku 2/3 cervikálních karcinomů [31].

Podle klasifikace WHO (World Health Orga-nization) jsou zhoubné nádory děložního hrdla rozděleny na spinocelulární karcinomy (70–80 %), adenokarcinomy (10–15 %) a jiné (neuroendokrinní, nediferencované karcinomy). Mezi nepříznivé prognostické parametry patří velikost nádoru, stadium onemocnění, hloubka stromální invaze, lymfatické a cévní šíření nádoru a jeho histotyp [7–9]. Nejdůležitějším prognostickým faktorem je přítomnost postižených lymfatických uzlin. Zatímco pětileté přežití pacientek ve stadiu onemocnění IB-IIA je 88–95 %, v případě postižení lymfatických uzlin (stadium onemocnění IIIB) činí pouze 51–78 % [26].

Základním léčebným postupem u časného stadia zhoubného nádoru děložního hrdla je radikální chirurgický výkon, primární chemoradioterapie je indikována u nádorů lokálně pokročilých a systémová chemoterapie je metodou volby u metastazujících nádorů [15]. U chirurgických výkonů je podobně jako u nádorů prsu odklon od příliš radikálních výkonů, které doprovází významná a kvalitu života limitující pooperační morbidita [5, 6]. Další příčinou vedoucí k významným nežádoucím projevům léčby (ileózní stavy, píštěle, invalidizující lymfedémy) je kombinace dvou léčebných modalit, tj.extenzivní chirurgie a následné radioterapie. Proto hlavní léčebnou snahou je individualizace léčby se zachováním onkologické bezpečnosti, ale s minimem nežádoucích účinků.

Podle doporučení Mezinárodní federace pro gynekologii a porodnictví (FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics) by měl být v případě histologického ověření přítomnosti zhoubného nádoru děložního hrdla zahájen vstupní diagnostický algoritmus v rozsahu gynekologického vyšetření pacientky zkušeným vyšetřujícím v celkové anestezii, cystoskopie, rektoskopie, intravenózní vylučovací urografie a rentgenového vyšetření hrudníku (tab. 1) [4, 30]. Další vyšetření mají být volena pouze fakultativně a výsledky těchto vyšetření nemají ovlivnit klinicky stanovený staging onemocnění. Je mnoho relevantních studií dokládajících nepřesnost palpačního vyšetření v rámci určení lokálního rozsahu onemocnění [22]. Navíc existují méně zatěžující zobrazovací metody pro zhodnocení stavu dutého systému ledvin, než je intravenózní vylučovací urografie. Podobně i přínos cysto- nebo rektoskopie v rámci stagingu je minoritní, jelikož vyloučí či potvrdí pouze postižení sliznice močového měchýře a nebo rekta [1].

Onkogynekolog pro plánování léčby potřebuje přesnou informaci o uložení nádoru (topografii nádoru) v děložním hrdle, přítomnosti infiltrovaných parametrií a stavu lymfatických uzlin (obr. 1) [14]. V roce 2009 Mezinárodní federace pro gynekologii a porodnictví provedla revizi klinického stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla, v které doporučuje využití moderních zobrazovacích metod ve stanovení těchto významných prognostických parametrů [29].

Magnetická rezonance, díky schopnosti vysokého tkáňového rozlišení v pánvi, se nabízí jako vhodná zobrazovací metoda pro stanovení rozsahu zhoubného nádoru děložního hrdla [3]. Na druhou stranu není magnetická rezonance běžně dostupným vyšetřením a má známé kontraindikace pro pacientku [19]. Její přesnost a využití závisí na přítomnosti zkušeného radiologa se znalostí onkogynekologie a léčebné strategie příslušného onkogynekologického centra. Proto data referující přesnost magnetické rezonance ve stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla, která pocházela většinou z jednoho pracoviště, nebyla potvrzena v multicentrické studii organizované Americkou společností radiodiagnostiků (ACRIN, American College of Radiology Imaging Network) a Gynekologicko-onkologickou skupinou (GOG, Gynecologic Oncology Group) [21, 22, 27, 32].

Naopak ultrazvukové vyšetření může být provedeno přímo onkogynekologem s nejvyšší znalostí problematiky onemocnění. Vnitřní (endoluminální) sonda s vysokým tkáňovým rozlišením umožní detailní zobrazení všech pánevních struktur srovnatelně s magnetickou rezonancí, přičemž sonda může být zavedena transvaginálně nebo transrektálně (obr. 2). Transrektální přístup je preferovaný u nádorů děložního hrdla, vzhledem k riziku silnějšího krvácení z nádoru při zavedení sondy do pochvy. Navíc transrektální přístup garantuje lepší akustické podmínky pro zobrazení distální části děložního hrdla [23]. Současné provedení abdominální sonografie umožní stanovení rozsahu nádoru v břišní dutině (parenchymové orgány, peritoneum, lymfatické uzliny) [16]. V případě postižení paraaortálních uzlin je možné doplnit i vyšetření periferních supraklavikulárních uzlin lineární sondou (obr. 3). Vzhledem k dostupnosti ultrazvuku a jeho evidentním výhodám zbývalo doložit jeho roli ve stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla. Výsledky současného výzkumu jsou náplní této přehledové práce.

STANOVENÍ LOKÁLNÍHO ROZSAHU ONEMOCNĚNÍ U ČASNÉHO STADIA ONEMOCNĚNÍ

Stěžejní prospektivní studie srovnávající diagnostickou přesnost ultrazvuku a magnetické rezonance v lokálním stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla pochází z českého pracoviště [13]. Studie publikovaná v roce 2008 byla v té době jedinečná velikostí souboru (95 pacientek) i svým designem (prospektivní studie) a prokázala signifikantně vyšší spolehlivost ultrazvuku ve srovnání s magnetickou rezonancí v měření objemu nádoru, identifikaci reziduálního nádoru po předchozí biopsii (93,7 % vs. 83,2 %, p ≤ 0,006) a v měření malých nádorů ≤ 1 cm³ (90,5 % vs. 81 %, p ≤ 0,049). K dosažení těchto výsledků přispělo významné zlepšení technické kvality ultrazvukového přístroje a možnost ověřit přítomnost nádoru detekcí jeho bohaté cévní perfuze. Citlivý barevný Doppler zachytil vyšší perfuzi v nádoru u 98 % případů ve studii. Získaná data potvrdila i nesignifikantně vyšší přesnost ultrazvuku v hodnocení nádorové invaze v parametriích ve srovnání s magnetickou rezonancí (99 % vs. 95 %, p ≤ 0,219).

Slibná data byla potvrzena o rok později studií z italského pracoviště autorky Testy a kol. [33]. U vyšetřených 75 pacientek se zhoubným nádorem děložního hrdla ultrazvuk detekoval přítomnost nádoru, hlubokou stromální invazi nádoru, postižení parametrií a další sledované parametry s minimálně podobnou či větší přesností jako magnetická rezonance [33].

V roce 2010 byla publikována ultrazvuková práce autorky Epsteinové a kol. ze Švédska, která se zaměřila na sonomorfologické a dopplerovské známky u různých histotypů zhoubného nádoru děložního hrdla [11]. U obou nejčastějších histotypů zhoubného nádoru děložního hrdla (spinocelulární karcinom a adenokarcinom) byla shodně s českou studií [13] nalezena vysoká přítomnost novotvořených cév v nádoru detekovaná barevným dopplerovským mapováním, přičemž spinocelulární nádory byly často hypoechogenní (73 %), zatímco adenokarcinomy izoechogenní struktury (68 %) (obr. 4).

Zájem o ultrazvuk u zhoubného nádoru děložního hrdla inicioval i téma práce postgraduálního studenta z Litevské univerzity A. Gaurilcika, jehož výsledky publikované v roce 2011 doložily dostatečnou přesnost ultrazvuku ve stanovení velikosti nádoru a hloubky stromální invaze (interclass correlation coefficient 0,74–0,92), menší přesnosti autor dosáhl ve stanovení minimální vzdálenosti nádoru od pericervikální fascie (ICC 0,51–0,58) [20].

Nezbytnou nutností pro vše-obecnou využitelnost ultrazvuku ve stagingu zhoubného nádoru děložního hrdla bylo ověření zachování jeho přesnosti v rámci multicentrické prospektivní studie. Evropská prospektivní multicentrická studie Epsteinové a kol. probíhala v letech 2007 až 2010, kdy bylo postupně vyšetřeno 182 pacientek s histologicky verifikovaným zhoubným nádorem děložního hrdla v časném stadiu onemocnění [12]. Ve studii se účastnily čtyři evropská onkogynekologická centra (Praha, Česká republika; Řím, Itálie; Malmö, Švédsko; Kaunas, Litva) a pa-cientky byly vyšetřeny podle přesně definovaného protokolu [12]. Cílem studie bylo porovnat přínos ultrazvuku a magnetické rezonance ve stanovení rozsahu časného stadia zhoubného nádoru děložního hrdla. Výsledky studie publikované v roce 2013 jsou prezentovány v tabulce 2. Diagnostická shoda mezi ultrazvukovým a patologickým nálezem byla signifikantně lepší v detekci rezi-duálního nádoru a parametriální invaze, než byla nalezena pro magnetickou rezonanci (p < 0,001). Překvapujícím zjištěním bylo zachování diagnostické přesnosti ultrazvuku v detekci reziduálního nádoru po provedené konizaci, kdy bývá obtížné odlišit reparativní a pozánětlivé změny po konizaci od reziduálního nádoru. Uvedené studie ukázaly srovnatelné výsledky ultrazvukového vyšetření a magnetické rezonance ve stanovení přítomnosti a lokálního rozsahu zhoubného nádoru děložního hrdla (obr. 5) a přispěly k implementaci ultrazvuku do stagingového vyšetřujícího algoritmu u tohoto typu onemocnění.

ULTRAZVUKOVÉ STANOVENÍ PARAMETRŮ PRO INDIVIDUALIZACI OPERAČNÍ LÉČBY

Kromě stanovení lokálního rozsahu onemocnění bylo nutné ověřit, zda ultrazvuk také dovede spolehlivě určit parametry nezbytné pro individualizaci operační léčby (obr. 6). Podle druhé prospektivní studie z českého pracoviště na 99 pacientkách s časným stadiem cervikálního karcinomu byla testována role ultrazvuku v plánování radikality resekce parametrií na základě měření volného okraje nádoru od pericervikální fascie s doloženou přesností 87,5 %, senzitivitou 91,3 % a specificitou 86,2 %, pozitivní a negativní prediktivní hodnotou 70,0 % a 96,6 % [17]. V této studii byla také měřena vzdálenost volného okraje nádoru od vnitřní branky pro možnost plánování fertilitu zachovávající léčby s doloženou přesností 94,3 %, senzitivitou 91,3 % a specificitou 95,4 %, pozitivní a negativní prediktivní hodnotou 87,5 % a 96,9 % [17].

Na základě předložených dat lze využít ultrazvuk k plánování rozsahu resekce parametrií a fertilitu záchovné léčby. Pacientka však musí být pečlivě poučena o riziku ukončení operace v případě pozitivního nálezu při peroperačním vyšetření sentinelové uzliny a také o ukončení fertilitu záchovné operace při pozitivním kraniálním volném okraji preparátu. Sentinelové uzliny a kraniální volný okraj resekátu čípku jsou peroperačně vyšetřeny zmraženým řezem.

PŘEDOPERAČNÍ STANOVENÍ PŘÍTOMNOSTI INFILTROVANÝCH LYMFATICKÝCH UZLIN

Při předoperačním stanovení infiltrovaných lymfatických uzlin dosáhl ultrazvuk vysoké specificity (96 %). Tyto výsledky byly shodně získány nejen z poslední uvedené studie [17], ale také z další Evropské multicentrické studie autorky Palsdöttir a kol. [28]. Pro klinickou praxi to znamená, že pacientka s pozitivním nálezem infiltrovaných lymfatických uzlin není zatížena laparotomií, ale je přímo odeslána k laparoskopickému stagingovému vyšetření (tj. odstranění postižených pánevních uzlin v endobagu, jejich peroperačnímu zhodnocení a systematickému odstranění paraaortálních uzlin při histologické pozitivitě pánevních uzlin).

Na druhé straně, pokud je při zobrazení pánevních uzlin negativní nález, měla by být vždy pacientka referována k systematickému odstranění spádových uzlin a jejich histopatologickému vyšetření, protože v současnosti neexistuje žádná zobrazovací metoda, která by mohla spolehlivě detekovat uzlinové mikrometastázy. Senzitivita ultrazvuku byla v obou výše uvedených studiích nízká (38–43 %) [17, 28]. Je důležité zdůraznit, že pozitivní (metastaticky infiltrované) uzliny u klinicky časného stadia onemocnění byly ve většině případů normální velikosti (medián maximální velikosti postižené uzliny 14,0 mm, minimální a maximální rozsah 0,7–25,0 mm) a metastázy byly nalezeny většinou pouze mikroskopicky (medián maximální velikosti intranodální metastázy 3,5 mm, minimální a maximální rozsah 0,3–20,0 mm). Z těchto důvodů byla jejich před-operační detekce ultrazvukem technicky nesnadná až nemožná [17]. Ve studii se hodnotila oblast pánevních a paraaortálních uzlin transabdominální sondou, kdy bylo možné posoudit infiltrovanou uzlinu pouze na základě změny jejího tvaru a velikosti. V případě využití transvaginálně nebo transrektálně zavedené sondy lze navíc zobrazit změnu architektury a perfuze infiltrované uzliny, což by mělo zlepšit senzitivitu ultrazvukového vyšetření (obr. 7). Přínos kombinace transrektálního a transabdominálního ultrazvuku ve zlepšení detekce lymfatických uzlin se nyní ověřuje.

Další moderní zobrazovací metody mají obdobné limitace v zobrazení postižených uzlin u časného stadia zhoubného nádoru děložního hrdla, vzhledem k tomu, že jsou infiltrované uzliny často menší než 10 mm a mají pouze mikrometastatické postižení. Magnetická rezonance (MR) hodnotí postižené uzliny na základě jejich velikosti (velikost uzliny v krátké ose > 1 cm), změny tvaru (zakulacená), přítomnosti nepravidelných okrajů, nekróz a signálové intezity podobné primárnímu nádoru [3]. Pozitronová emisní tomografie kombinovaná s počítačovou tomografií (PET/CT) má také svoje limitace při zobrazení lézí menších než 5–10 mm. Proto je senzitivita PET/CT a MR pro záchyt infiltrovaných uzlin nevyhovující (58 % a 30 %) [24]. Podobné výsledky přinesla i studie, která srovnávala přínos hybridního MR/PET a PET/CT s doloženou senzitivitou 54,2 % pro MR/PET a 44,1 % pro PET/CT [25]. Specificita obou zobrazovacích metod (MR a PET/CT) byla vysoká (92,6 %) [24] a srovnatelná s ultrazvukovým vyšetřením (96 %) [17, 28].

Vzhledem k nepřesnosti zobrazovacích metod ve stanovení infiltrovaných uzlin zůstává nadále chirurgický a patologický staging nejpřesnějším postupem k získání relevantní informace pro plánování adekvátní léčby.

OBJEKTIVIZACE ULTRAZVUKOVÉHO MĚŘENÍ A VÝZNAM TROJROZMĚRNÉHO ULTRAZVUKU

Již zmíněná druhá Evropská multicentrická studie autorky Palsdöttir a kol., která probíhala v letech 2010 až 2013, měla za cíl vyhodnotit schopnost ultrazvukového vyšetření ve stanovení dvou důležitých prognostických faktorů onemocnění, tj. hlubokou stromální invazi a postižení lymfatických uzlin [28]. Tyto prognostické faktory byly stanoveny jednak subjektivně erudovaným sonografistou a dále byly vybrány a srovnávány objektivní a snadno měřitelné ul-trazvukové parametry, které by mohly predikovat přítomnost hluboké stromální invaze a nebo postižení lymfatických uzlin [28]. Pokud by měly tyto objektivní parametry srovnatelnou přesnost jako subjektivní hodnocení expertem, pak by mohl i méně zkušený sonografista spolehlivě identifikovat důležité prognostické faktory onemocnění (hloubku stromální invaze a lymfatické postižení). Tyto objektivní parametry byly stanoveny pomocí dvou- a trojrozměrného ultrazvuku (2D a 3D ultrazvuk). Dvourozměrný ultrazvuk umožňuje vyšetření pouze v sagitální a transverzální rovině, a také pouze subjektivní hodnocení cévní perfuze v nádoru (1 – žádná, 2 – minimální, 3 – střední, 4 – vysoká) [34]. Výhodou 3D ultrazvuku je vyšetření ve třech rovinách, podobně jako u magnetické rezonance, a možnost přesného stanovení objemu nádoru a kvantifikace cévní perfuze (obr. 8). Do studie bylo zahrnuto 104 pacientek s časným stadiem onemocnění, u kterých byla následně provedena operační léčba. Statistická analýza dat potvrdila, že subjektivní hodnocení hluboké stromální invaze expertem je nadále nejpřesnějším měřením (AUC 0,93, senzitivita 90,5 %, specificita 97,2 %), jeho přesnosti se blížilo objektivní změření, buď největšího rozměru nádoru v 2D obrazu (cut-off 20,5 mm, AUC 0,83, senzitivita 90,5 %, specificita 61,1 %) a/nebo objemu nádoru ve 3D zobrazení (cut-off 9,1 ml, AUC 0,85, senzitivita 79,4 %, specificita 83,3 %). Ani subjektivní hodnocení expertem (AUC 0,69, senzitivita 42,9 %, specificita 96,1 %), natož pak objektivní měření zvolených parametrů nebylo dostatečně přesné v predikci postižených lymfatických uzlin.

Podle výsledku studie bylo zřejmé, že měření subjektivně hodnocené stromální invaze je mnohem přesnější než testované objektivní parametry. Ultrazvukové předoperační vyšetření spádových lymfatických uzlin nemůže nahradit systematickou lymfadenektomii. Studie nepotvrdila klinický přínos 3D ultrazvukového zobrazení ve srovnání s informacemi, které získáme z běžně dostupného 2D zobrazení, což je velmi podstatné pro naši běžnou praxi, jelikož 3D modalita vyžaduje již speciální vybavení a software.

Dvourozměrné ultrazvukové vyšetření a subjektivní hodnocení nádoru zkušeným sonografistou zůstává nadále zlatým standardem ve vyšetření zhoubného nádoru děložního hrdla. Trojdimenzionální ultrazvuk lze využít pro externí hodnocení lokálního rozsahu nádoru druhou osobou (off-line analýzu) a umožní standardní dokumentaci nálezu. Obdobný závěr přinesla recentně publikovaná studie autorky Chiappy a kol., kdy 2D dynamický ultrazvuk byl rutinní metodou pro zobrazení nádorové infiltrace parametrií a 3D ultrazvuk umožnil detailní plánování léčby na základě off-line analýzy lokalizace a stupně nádorové infiltrace do parametrií (obr. 9) [23].

ZÁVĚR

Podle prezentovaných dat je zřejmé, že ultra-zvukové vyšetření provedené zkušeným sonografistou, v ideálním případě onkogynekologem s nejvyšší znalostí problematiky onemocnění, dosahuje lepších výsledků ve stanovení lokálního rozsahu zhoubného nádoru děložního hrdla než doposud zlatý standard reprezentovaný magnetickou rezonancí. Ultrazvuk, podobně jako jiné moderní zobrazovací metody včetně magnetické rezonance, neumožní spolehlivé hodnocení postižených lymfatických uzlin a chirurgický staging zůstává nadále zlatým standardem v diagnostice stavu lymfatických uzlin.

Práce byla podpořena Univerzitou Karlovou v Praze (projekt UNCE 204024 a PRVOUK-P27/LF1/1), grantem Ministerstva zdravotnictví RVO-VFN64165 a grantem Interní grantové agentury Ministerstva zdravotnictví NT 13070.

MUDr. Daniela Fischerová, Ph.D.

Onkogynekologické centrum

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 51 Praha 2

e-mail: daniela.fischerova@seznam.cz