Možnosti užití selektivních modulátorů progesteronových receptorů v léčbě děložních myomů

Souhrn

Cíl:
Shrnout poznatky o účinku selektivních modulátorů progesteronových receptorů a možnosti jejich užití v léčbě myomů u žen ve fertilním věku a v perimenopauze.

Typ studie:
Přehledový článek

Výsledky:
Dlouhodobá léčba ulipristal acetátem maximalizuje jeho účinnost, efektivně pomáhá dosáhnout rychlé kontroly krvácení a zvyšuje se počet pacientek, u nichž dojde ke zmenšení objemu myomů nejméně o 50 %. Ulipristal acetát představuje nejúčinnější farmakoterapii děložních myomů a jeho užití ovlivňuje přístup k chirurgické léčbě.

Klíčová slova:
myomy, farmakologická léčba, chirurgická léčba, selektivní modulátory progesteronových receptorů, ulipristal acetát

Úvod

Děložní myomy jsou nejčastějšími benigními nádory u žen v reprodukčním věku. Podle různých zdrojů se vyskytují u 20–40 % žen, s vyšší prevalencí u černošské populace [8]. Přesný výskyt nelze určit, neboť značná část pacientek s myomy nemá žádné klinické projevy. V případě symptomatologických myomů pak jejich projevy závisí na velikosti a lokalizaci a zahrnují bolest či tlak v podbřišku, dysmenoreu, silné menstruační krvácení s následnou anemií, sníženou kvalitu života a sníženou plodnost.

V léčbě se uplatňují různé modality, ale v případě výrazně symptomatických myomů se obvykle přistupuje k chirurgické léčbě. Ta může být provedena v různém rozsahu (myomektomie, supracervikální hysterektomie, totální hysterektomie, selektivně i embolizace děložních cév) a různými technikami (laparoskopicky či laparotomicky) a liší se podle toho, zda si žena přeje zachovat fertilitu, či nikoliv. U žen, které již další fertilní plány nemají, je velmi důležitým faktorem postoj k dané léčbě. Některé pacientky preferují „radikální“ řešení, tzn. odstranění dělohy, jiné naopak volí konzervativní postup, buď z psychologických důvodů, nebo z obav z důsledků chirurgické léčby na kvalitu života.

V případě přání či potřeby ženy zachovat dělohu nebo při nutnosti zmenšit objem myomů či omezit krvácení před jejich chirurgickým odstraněním přichází v úvahu farmakologické postupy léčby. V takových situacích je možná farmakoterapie agonisty gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRHa), která vede k reverzibilnímu zmenšení velikosti myomů a úpravě anemie. Z důvodu navození předčasné menopauzy provázené u mnoha žen klimakterickými příznaky a obavami o úbytek kostní hmoty je tato léčba schválena pouze ke krátkodobému podávání. Další metodou je užití hormonálních nitroděložních tělísek s kontinuálním uvolňováním levonorgestrelu, eventuálně lze krvácení v některých případech částečně kontrolovat pomocí kombinované hormonální antikoncepce. Zcela novou kvalitu do konzervativní léčby přináší selektivní modulátory progesteronových receptorů (SPRM).

Perorálně podávaný ulipristal acetát je prvním a zatím jediným zástupcem SPRM schváleným k léčbě děložních myomů. V několika randomizovaných, dvojitě zaslepených studiích kontrolovaných placebem nebo analogy GnRH byl prokázán efekt SPRM na redukci příznaků a zmenšení velikosti myomů v předoperační léčbě a poslední studie ukazují, že při dlouhodobém intermitentním podávání je jeho přínos ještě větší. Přehledový článek Donneze publikovaný v prosinci 2015 v časopise Current Opinion in Obstetrics and Gynecology shrnuje přínos selektivních modulátorů progesteronových receptorů (SPRM) v léčbě děložních myomů [2]. Zároveň přináší zamyšlení nad přístupem k léčbě myomů právě ve světle nových poznatků o dlouhodobých účincích SPRM.

Přinášíme souhrn mechanismu účinku ulipristal acetátu, jeho prokázaných klinických účinků i komentář  k nově navrženému algoritmu léčby myomů zahraničních autorů, který zohledňuje přínos dlouhodobé intermitentní léčby ulipristal acetátem.

Mechanismus účinku SPRM

Progesteron hraje v růstu myomů významnou roli zejména stimulací proliferace buněk. Jeho účinek je zprostředkován progesteronovými receptory (PR), jejichž exprese je vyšší právě v myomech než v okolním myometriu [10]. Ovlivnění účinku progesteronu tak nabízí možnosti farmakoterapeutické léčby a otevírá cestu pro použití modulátorů receptorů. SPRM jsou syntetické látky, které se kompetitivně vážou na vazebná místa pro progesteron. Vykazují zde agonistické nebo antagonistické působení v závislosti na typu tkáně. Po vazbě SPRM na progesteronový receptor dochází ke změně jeho konfigurace a k expozici nebo inaktivaci určitých vazebných domén, což ovlivňuje vazbu různých korepresorů nebo koaktivátorů. Účinek SPRM se tedy liší podle typu tkáně, fyziologického stavu (např. těhotenství) i podle typu buňky.

Doposud jediným SPRM schváleným k léčbě děložních myomů je ulipristal acetát. V této indikaci byly hodnoceny také další tři SPRM, mifepriston, asoprisnil a telapriston. Všechny prokázaly zmenšení objemu myomů a zmírnění děložního krvácení. Mifepriston je v ČR t. č. schválen k užití pro farmakologické ukončení časné gravidity. Další SPRM byly hodnoceny v gynekologických a onkologických indikacích souvisejících s působením progesteronu.

V děložních myomech vede působení ulipristal acetátu v konečném důsledku k inhibici proliferace buněk. Prostřednictvím downregulace antiapoptických faktorů navozuje selektivní apoptózu, má antifibrotické účinky a snižuje nebo blokuje expresi růstových faktorů. V nedávné práci, která analyzovala buněčné a tkáňové změny v děložních myomech při léčbě SPRM, byly prokázány multifaktoriální účinky zahrnující zachování nízké proliferační aktivity, přechodnou stimulaci buněčné smrti a velmi výrazné snížení množství mezibuněčné hmoty, a to zejména po dlouhodobé léčbě, které lze částečně vysvětlit zvýšením exprese metaloproteinázy 2 (MMP-2) [1]. To svědčí pro přímou regulaci MMP-2 v myomech ulipristal acetátem a ukazuje, že MMP-2 hraje významnou roli při resorpci mezibuněčné hmoty myomů a zmenšení jejich objemu.

Kromě zmenšení děložních myomů mají SPRM schopnost tlumit děložní krvácení a ovlivňovat ovulaci a menstruační cyklus. Amenorea dosažená u značné části žen léčených ulipristal acetátem je dána jeho přímým účinkem na endometrium a částečně také anovulací. Přesný mechanismus, jakým ulipristal acetát brání ovulaci, není dosud znám. Chronické podávání nízkých dávek SPRM navozuje u většiny žen amenoreu a anovulaci, aniž by se snížila endogenní produkce estrogenů.

SPRM mají specifické účinky na endometrium. Původně byly tyto změny popisovány jako hyperplazie endometria vzhledem k určitým histologickým podobnostem a absencí kategorie těchto specifických změn v klasifikačním systému. Panel patologů ovšem došel v roce 2005 k závěru, že tyto změny endometria se liší od prosté hyperplazie a nelze je považovat za proliferační ani sekreční [6]. Byly označeny jako PAEC (PRM-associated endometrial changes) a jedná se o benigní změny zahrnující inaktivní lehce proliferativní endometrium s asymetrií růstu stromatu a epitelu, která vede k cystické dilataci žláz, se známkami působení estrogenů (mitotické) a progesteronu (sekreční) na epitel. Tyto změny nelze pozorovat za fyziologického stavu.

Výsledky studií použití ulipristal acetátu v léčbě myomů

V roce 2012 byly publikovány výsledky randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie s ulipristal acetátem v dávce 5 nebo 10 mg denně u žen se symptomatickými myomy, nadměrným děložním krvácením a anemií (studie PEARL I) [3]. Po 13 týdnech léčby bylo dosaženo účinné kontroly děložního krvácení u 91 % žen s ulipristal acetátem v dávce 5 mg/den, u 92 % žen s ulipristal acetátem v dávce 10 mg/den, ale jen u 19 % žen s placebem. Rovněž úpravy anemie (hemoglobin > 120 g/l) bylo na konci 3měsíční léčby dosaženo u významně vyššího počtu žen s ulipristal acetátem než s placebem (85–89 % vs. 77 %).

Podobný design měla i studie PEARL II, ve které byl porovnáván ulipristal acetát v dávce 5 nebo 10 mg s GnRHa (leuprolid acetát 3,75 mg/měsíc v depotních injekcích) [4]. Výsledky ukázaly kontrolu děložního krvácení u 90 % pacientek s ulipristal acetátem 5 mg, u 98 % pacientek s ulipristal acetátem 10 mg a u 89 % pacientek s GnRHa. Doba do dosažení kontroly krvácení činila 5 až 7 dní u ulipristal acetátu a 21 dní u GnRHa. Hladina estradiolu byla v obou skupinách s ulipristal acetátem ve středním folikulárním rozmezí, zatímco ve skupině s GnRHa klesla průměrně na postmenopauzální úroveň. Navíc následné sledování žen, které po této farmakoterapii nepodstoupily chirurgickou léčbu myomů, ukázalo přetrvávající účinek ulipristal acetátu až 6 měsíců po ukončení léčby, zatímco u žen po vysazení léčby GnRHa došlo do 6 měsíců k rychlému opětovnému zvětšení velikosti myomů téměř na úroveň před léčbou.

Vzhledem k přetrvávajícímu účinku ulipristal acetátu po vysazení léčby byla hodnocena jeho účinnost v opakovaných 3měsíčních kúrách s terapeutickými přestávkami. Ve studii PEARL III byl ulipristal acetát podáván v dlouhodobé intermitentní léčbě v dávce 10 mg denně u žen se symptomatickými děložními myomy [5]. Pacientky byly následně randomizovány k podávání norethisteron acetátu nebo placeba v období bez léčby ulipristal acetátem (10 dní podávání ihned po vysazení ulipristal acetátu). Cílem této randomizace bylo zhodnotit reverzibilitu PAEC a dobu do znovuobjevení menstruačního krvácení včetně jeho rozsahu. Po 1. kúře léčby ulipristal acetátem byla amenorea zaznamenána u 79 % pacientek, po 2. kúře u 89 %, po 3. kúře u 88 % a po 4. kúře u 90 % pacientek. Průměrná doba do dosažení amenorey činila 3,5 dne od zahájení léčby. Redukce objemu tří největších myomů byla v jednotlivých léčebných cyklech 49,9 %, 63,2 %, 67,0 % a 72,1 %. Všechna histologická vyšetření biopsie endometria prokázala benigní nález bez hyperplazie. Podávání norethisteron acetátu neovlivnilo objem myomů, výsledek histologického vyšetření endometria ani PAEC. Bylo ale spojeno s významně nižší intenzitou a časnějším obnovením menstruace po vysazení ulipristal acetátu. Tyto výsledky ovšem nejsou dostačující k tomu, aby bylo mezi léčebnými kúrami s ulipristal acetátem rutinně doporučováno podávání gestagenu. Takový postup by mohl být vhodný například u plánovaného chirurgického řešení, kdy je potřeba načasovat a tlumit menstruační krvácení po vysazení ulipristal acetátu. Výsledky studie PEARL III i jejího prodloužení ukazují, že intermitentní podávání opakovaných cyklů ulipristal acetátu maximalizuje jeho účinnost z hlediska zmírnění krvácení a zmenšení velikosti myomů.

Následná dvojitě zaslepená randomizovaná studie PEARL IV hodnotila účinnost a bezpečnost intermitentní léčby ulipristal acetátem ve 12týdenních kúrách v dávce 5 nebo 10 mg/den u 451 pacientek se symptomatickými myomy a silným menstruačním krvácením. Amenorey bylo dosaženo u 62 % pacientek s nižší dávkou a u 73 % pacientek s vyšší dávkou. Kontrola krvácení byla zaznamenána v obou u více než 80 % žen. Po druhé léčebné kúře ulipristal acetátem došlo k průměrnému zmenšení objemu myomů o 54 %, resp. 58 % ve skupině s dávkou 5 mg/den, resp. 10 mg/den. Rovněž se zmírnila bolest a zlepšila se kvalita života.

V roce 2014 byly publikovány údaje týkající se prvního uceleného souboru pacientek, které po léčbě ulipristal acetátem otěhotněly [7]. Z celkového počtu 21 pacientek 19 podstoupilo spolu s léčbou ulipristal acetátem zároveň i myomektomii a dvě pacientky byly léčeny pouze ulipristal acetátem. Celkem bylo zaznamenáno 18 těhotenství u 15 žen (71 %), 6 těhotenství skončilo časným spontánním abortem a z pokračujících 12 těhotenství (u 11 žen) se narodilo 13 dětí (1× se narodila dvojčata; 1 žena porodila 2×). Obě ženy, které byly léčeny pouze ulipristal acetátem, otěhotněly spontánně. Celkem 6 těhotenství bylo dosaženo pomocí technik IVF.

Nový navržený algoritmus léčby děložních myomů

Faktory ovlivňující výběr léčby děložních myomů zahrnují závažnost příznaků (krvácení, bolest, anemie), infertilitu související s myomy, objem a lokalizaci myomů, věk, přání pacientky zachovat plodnost a přání zachovat dělohu. Na základě výsledků studií s ulipristal acetátem byl Donnezem navržen nový algoritmus léčby děložních myomů, který vychází z FIGO klasifikace uložení myomů a liší se u žen s fertilními plány a bez nich [2]:

A. Ženy s infertilitou a se symptomatickými myomy deformujícími dutinu děložní, které si přejí zachovat plodnost:

a) V případě myomů třídy 0 by měl být stopkatý myom odstraněn hysteroskopicky.
b) U myomů třídy 1 do průměru 3 cm je vhodná buď hysteroskopická myomektomie, nebo léčba ulipristal acetátem (1–2 kúry) s následnou hysteroskopickou myomektomií v případě nedostatečné odpovědi na léčbu.
c) U myomů třídy 1 větších než 3 cm a u myomů třídy 2 lze podat 1–2 kúry ulipristal acetátu. Tato léčba ve velké většině případů umožní díky značnému zmenšení myomů jejich hysteroskopické odstranění a v některých případech není chirurgická intervence dokonce vůbec nutná.
d) V případě, že myomy jsou mnohočetné nebo se jedná o myomy třídy 2–5, se doporučuje podat 2 kúry ulipristal acetátu a přehodnotit nález po léčbě. Pravděpodobné jsou 3 scénáře:

• I. vynikající odpověď na léčbu, tzn. více než 50% zmenšení objemu myomů a zlepšení deformace dutiny děložní: léčbu je možno vysadit a pacientka se může pokusit o koncepci,
• II. dobrá odpověď, tzn. redukce objemu o 25–50 % s úpravou deformace dutiny děložní: následuje pokus o koncepci,
• III. dobrá odpověď, tzn. redukce objemu o 25–50 %, ale s přetrvávající deformací dutiny děložní – následuje myomektomie anebo další 2 kúry ulipristal acetátu,
• IV. nedostatečná odpověď – následuje chirurgická léčba.

B. Premenopauzální ženy s klinickými projevy myomatózy, bez fertilních plánů, ale s přáním zachovat dělohu:

a) V případě myomů třídy 0 a 1 se postupuje stejně jako u žen s přáním zachovat fertilitu, tzn. myom se odstraní hysteroskopicky anebo jeho odstranění není nutné.
b) V případě myomů třídy 2 deformujících dutinu děložní, mnohočetných myomů (více než 2) anebo myomů třídy 2–5 je vhodné zahájit dlouhodobou léčbu ulipristal acetátem a přehodnotit efekt po ukončení léčby:

• I. v případě velmi dobré odpovědi (redukce krvácení, redukce velikosti myomů o více než 50 %) je vhodné po dvou cyklech ukončit léčbu a vyčkat na další vývoj,
• II. v případě dobré odpovědi (redukce krvácení, zmenšení myomů o 25–50 %) je vhodné na základě výsledků studie PEARL III pokračovat v léčbě dalšími 2 léčebnými cykly,
• III. v případě nedostatečné odpovědi zvážit operační řešení, embolizaci anebo pokračování užívání ulipristal acetátu na základě výsledků studie PEARL III, která prokázala, že efekt léčby se zvyšuje při každém dalším cyklu UPA.

Diskuse

Je nepochybné, že nové možnosti léčby pomocí  SPRM změní postupně náš současný pohled na léčbu myomů. Výše navrhovaný způsob léčby vychází ze současných znalostí o účincích SPRM získaných ze studií PEARL I–IV. Jedná se o návrh jednoznačně preferující konzervativní způsob léčby před chirurgickým řešením. Jedná se rovněž o návrh postupu, který se ve srovnání s doporučeným postupem Sdružení soukromých gynekologů ČR mnohem detailněji vyjadřuje k přístupu k jednotlivým typům myomů.

Bylo prokázáno, že dlouhodobé užívání ulipristal acetátu vede k redukci velikosti myomů a intenzity krvácení a tato účinnost se zvyšuje s počtem cyklů. Je nutno mít na paměti, že chirurgická léčba, vedle vysoké úspěšnosti, s sebou nese i značné nevýhody a rizika týkající se přímo reprodukce – jizvy na děloze s rizikem ruptury v době těhotenství či porodu, a pooperační adheze znemožňující koncepci. Pomineme-li možné negativní dopady chirurgické léčby na reprodukci, pak mezi další nevýhody patří ne zcela nepodstatné riziko časných a pozdních komplikací a rovněž dlouhodobých důsledků, v praxi často podceňovaných (sestup poševního pahýlu, zhoršení inkontinence). Do perimenopauzálního období, tzn. věku, ve kterém je prováděn největší počet hysterektomií, se navíc v důsledku významného nárůstu počtu císařských řezů v posledních 20 letech brzy dostane generace žen, které budou mít častěji v anamnéze císařský řez, než tomu bylo v minulosti. Je přitom dobře známo, že nejvýznamnějším rizikovým faktorem komplikací chirurgické léčby je císařský řez v anamnéze (zejména v podobě poranění močového měchýře, zvýšeného rizika krvácení a rizika konverze na laparotomii). V budoucnu se tak pravděpodobně budeme potýkat s komplikovanějšími případy hysterektomií, než tomu bylo dosud.

Užívání SPRM může v mnoha případech odložit chirurgické řešení anebo se mu zcela vyhnout. Zejména pro pacientky ve fertilním věku, které dobře zareagují na léčbu SPRM, nabízí tato možnost nesporné výhody. Sporným momentem nového navrženého postupu se jeví jen situace, kdy primární odpověď na první dvě kúry ulipristal acetátu je dobrá, ale přetrvává deformace dutiny děložní. V tomto případě lze sice podat další dvě kúry, ale s nejistým výsledkem, a může tak dojít k neúměrnému oddálení chirurgického řešení. Bezpochyby ale některé pacientky mohou tuto volbu preferovat.

Ještě výraznější výhody poskytuje opakovaná léčba ulipristal acetátem perimenopauzálním ženám, které se tak v některých případech mohou chirurgickému řešení zcela vyhnout. 

Závěr

Dlouhodobá intermitentní léčba ulipristal acetátem maximalizuje jeho účinnost. Při každé další léčebné kúře je rychleji dosaženo kontroly krvácení a doba do navození amenorey je kratší. S každou další léčebnou kúrou ulipristal acetátu také stoupá počet pacientek, u nichž došlo ke zmenšení objemu myomů nejméně o 50 %. Ulipristal acetát je v současné době nejúčinnější farmakoterapií děložních myomů a nepochybně změní přístup k chirurgické léčbě těchto častých benigních tumorů, které můžou významně zhoršovat kvalitu života a fertilitu žen v reprodukčním věku.

Doc. MUDr. Ondřej Šimetka, Ph.D., MBA

Gynekologicko-porodnická klinika

Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790

708 52 Ostrava

e-mail: ondrej.simetka@fno.cz