Hypercholesterolémie v těhotenství: úvahy o jejich etiologii a diagnostickém významu

Súhrn

Cíl studie:
Analýza výskytu těhotenské hypercholesterolémie ve zdravé pražské populaci těhotných žen. Diagnostický význam necholesterolových sterolů (NCHS) – markerů syntézy a absorpce cholesterolu u zdravých pacientek s těhotenskou hypercholesterolémií k určení její etiologie.

Typ studie:
Retrospektivní studie.

Metodika a pacientky:
Ze 21 000 klinicko-biochemických výsledků zdravých těhotných pacientek byl vybrán soubor 84 pacientek s hladinou celkového cholesterolu (CCh) > 7,0 mmol/l, u kterých byly NCHS stanoveny GC/MS metodou na Finnigan MAT 120b. Klasické lipidové parametry byly stanoveny na automat. analyzátorech Beckman Coulter a Cobas.

Výsledky:
Medián CCh ve skupině 21 000 pacientek činil 6,8 mmol/l; LDL-Ch 4,6 mmol/l a HDL-Ch 2,2 mmol/l. Incidence hypercholesterolémie > 8,0 mmol/l činila v populaci zdravých těhotných žen 1:132 (!). V souboru pacientek byly nalezeny tyto hodnoty NCHS: lathosterol 7,8 ± 1,7 µmol/l, desmosterol 4,7 ± 0,9 µmol/l; campesterol 9,8 ± 2,6 µmol/l a sitosterol 9,6 ± 3,8 µmol/l. Byla nalezena korelace mezi latosterolem a LDL-Ch (r = 0,524) a dále s nonHDL-Ch (r = 0,565). Campesterol a sitosterol nevykazovaly korelaci s NCHS stejně jako HDL-Ch a TAG.

Diskuse:
Pilotní studie dokládá v naší populaci vysoké hodnoty CCh u zdravých těhotných a jejich vysokou incidenci (1:132). Analyzované spektrum NCHS napovídá, že vysoký CCh je způsoben jeho vyšší endogenní syntézou.

Závěr:
Výskyt těhotenské hypercholesterolémie v naší populaci je relativně vysoký a podle našich výsledků je zvýšení vyvoláno zvýšenou endogenní syntézou cholesterolu. Zvýšených hodnot CCh v těhotenství je možno využít k selektivnímu vyhledávání do té doby nepoznané familiární hypercholesterolémie a po skončení laktace k její následné léčbě.

Klíčová slova:
hypercholesterolémie v těhotenství, necholesterolové steroly, celkový cholesterol, lathosterol, desmosterol, campesterol, sitosterol

ÚVOD

Zní to skoro neuvěřitelně, ale zjednodušeně můžeme prohlásit, že v průběhu fyziologického těhotenství může hladina celkového cholesterolu (CCh) u člověka dosahovat zřejmě nejvyšších fyzio­logických hodnot za celý lidský život [18] (obr. 1). Zvýšení CCh u zdravých těhotných žen činí v průměru o 30 až 40 % oproti předkoncepčnímu období. Maxima dosahuje v pátém až šestém měsíci. Tento fakt je pozorovatelný u všech lidských etnik, a dokonce i indiánky kmene Tarahumara z Chile, známé svou velice nízkou hladinou CCh, tuto svoji hladinu zvyšují stejným způsobem [27]. Zvýšení se týká především frakce LDL-Ch, méně významně HDL-Ch a VLDL-Ch [3]. Triacylglyceroly (TAG) se zvyšují méně výrazně a bez jakékoliv závislosti na hladinách CCh. Optimální hladiny cholesterolémie pro fyziologickou graviditu nebyly nikdy definovány. Jen historická studie FELIC z roku 1999 komentuje nalézané hodnoty CCh < 3,1 mmol/l jako hypocholesterolémické a hodnoty > 7,8 mmol/l jako hypercholesterolémické [27]. Zvýšení CCh je považováno odborníky za neškodné, nebo dokonce výhodné pro matku i plod, protože zajištuje zvýšenou spotřebu cholesterolu pro syntézu buněčných membrán plodu [2, 12]. V posledních letech se pak spekuluje s vyšší nabídkou a spotřebou sonického „hedge-hog proteinu“ (SHHP). Tento molekulárně genetický chaperon, na jehož C-terminálu je cholesterolová molekula navázána, svým dotekem na zárodečnou tkáň indukuje tvorbu peptidické vazby, a tak iniciuje např. růst končetin, mozkových částí aj. Dostatečná koncentrace CCh v krvi těhotné tak asi zajišťuje správné funkce SHHP při organogenezi plodu [6, 20]. Druhý terminál SHHP je obsazen palmitátem, jehož možný význam biochemické indukce při organogenezi zatím ještě není objasněn [17].

U nejčastějšího dědičného metabolického onemocnění cholesterolu – familiární hypercholesterolémie (FH), které je způsobené molekulárně podmíněným deficitem LDL–receptoru s relativně hojným výskytem heterozygotů v naší populaci (1:350–400), je zvýšení CCh procentuálně stejné jako u zdravých, což ale prakticky znamená, že dosahují až patologických hodnot cholesterolémie kolem 8–9 mmol/l. O významu a následcích této tzv. těhotenské familiární hypercholesterolémie se toho v učebnicích mnoho neuvádí a názory jednotlivých autorů se diametrálně liší [3, 8, 15, 28]. Zatím jsou publikovány kazuistiky jen velmi vzácných homozygotních forem FH, kde hodnoty CCh přesahují 15 mmol/l a riziko kardiovaskulárních komplikací už vyžaduje u této dosud málo známé těhotenské gestózy pečlivé monitorování s event. léčebnou lipoproteinovou aferézou [1, 5, 7].

Dietní či léčebné snižování mírně zvýšené hladiny CCh v graviditě je považováno za nebezpečné nebo škodlivé, protože ve zvířecím experimentu byla pozorována hypotrofie plodu a u vybraných pokusných pacientek byla pozorována zvýšená pulzace a. uterina [21, 22, 26]. Statinová léčba je kontraindikována, ale solidní studie o její toxicitě není obecně akceptována. Solidní metabolické studie však chybí, protože závažné klinické důsledky poruch metabolismu cholesterolu z hypocholesterolémie u syndromů Smith-Opitz-Lemli, Axley, CHILD, Conradi aj. jsou provázeny mikrocefalií, holoporencefalií, polydaktylií, končetinovou a střevní anomálií, ichtyózou a jinými těžkými anomáliemi. Proto jsou k panické hrůze příslušných odborníků z hypocholesterolémie důvodem jen mizivého počtu náročnějších experimentů [17, 33]. Myslíme si, že těhotenská hypercholesterolémie představuje stejný metabolický problém, jakým je těhotenská hyperglykémie, ale zatím se jí nevěnuje dostatečná diagnostická pozornost [11, 18].

Velmi složitá endogenní syntéza cholesterolu „de novo“ u člověka probíhá především v játrech a nadledvinách. Dalším zdrojem cholesterolu je jeho absorpce z fytosterolů ve střevě, kde je řízena ABCA1 a ABCG1 kazetovým operátorem a doplněna enterohepatálním cirkulačním mechanismem žlučových kyselin [29]. Endogenní syntéza a intestinální absorpce cholesterolu jsou řízeny naprosto odlišnými regulátory geneticky rozdílného původu, které se navzájem kompetují a jsou ještě pod vlivem dalších hormonálních mechanismů. Výsledkem těchto několika navzájem nezávislých metabolických mechanismů je pak aktuální hladina CCh v krvi.

Necholesterolové steroly (NCHS) je bohatá skupina cholesterolu podobných metabolitů, která nám právě dovoluje podrobněji nahlédnout jak do jeho dlouhé a složité syntézy, tak do složitého mechanismu sterolové absorpce ve střevě.

Sledováním metodicky dostupných vybraných markerů pro syntézu (lathosterol – Lat, desmosterol – Des) a markerů pro střevní absorpci (campeste­rol – Cam, sitosterol – Sit) jsme se snažili vypátrat, co je vlastní příčinou zvýšeného CCh v graviditě: zda jeho zvýšená syntéza de novo, či jeho zvýšená kompenzatorní střevní absorpce. Vzorce nejvíce diskutovaných NCHS jsou na obrázku 2.

SOUBOR PACIENTŮ A METODY

Základní soubor 21 000 laboratorních klinicko-biochemických výsledků zdravých těhotných žen (17letých až 40letých) různého stupně těhotenství vyšetřovaných v příjmových ambulancích a na odděleních ÚPMD bylo vyhodnoceno a analyzováno při zavádění akreditačního osvědčení ČIA v letech 2014–2016.

Z tohoto souboru bylo náhodně vybráno 84 pacientek s CCh > 7,0 mmol k podrobné analýze necholesterolových sterolů (NCHS). Lathosterol (Lat) a desmosterol (Des) jako markery syntézy cholesterolu a sitosterol (Sit) a campesterol (Cam) jako markery intestinální absorpce fytosterolů.

U 30 zdravých laborantek, sester nebo sanitárek (19–45 let) z laboratorních oddělení OKBHI NNH bylo dobrovolně vyšetřováno lipidové spektrum jako referenční soubor v průběhu jejich bezpříznakového těhotenství.

Klasické lipoproteinové frakce cholesterolu byly stanoveny na automat. analyzátoru Beckman Coulter a Cobas. NCHS byly stanoveny metodou GC/MS na Finnigan Mat 120b, jako interní standard byl použit epicholesterol (podrobná metodika viz [19]).

Statistické hodnocení bylo prováděno pomocí software www.r-project.org. (Mgr. J. Kubů). K parametrům základní statistiky patřil výpočet průměru nebo mediánu s intervaly spolehlivosti na 95% hladině pravděpodobnosti, počet prvků souboru, maximální a minimální hodnota a příslušné směrodatné odchylky. Byl použit test významnosti korelačního koeficientu založený na Pearsonově produktovém koeficientu korelace.

Etická komise Nemocnice na Homolce doporučila tuto studii se souhlasem jednotlivých pacientek.

VÝSLEDKY

Obrázek 3 ukazuje průměrné hodnoty CCh a TAG nalezené u souboru 30 našich zdravých těhotných spolupracovnic.

Tabulka 1 ukazuje mediány klasických lipidových frakcí u základního dvacetitisícového souboru nálezů analyzovaných zdravých těhotných z Ústavu pro matku a dítě v Praze. Medián zvýšených hodnot CCh činil 6,8 mmol/l (maximální nalezený patologický výsledek CCh 19 mmol/l nebyl zavzat do výpočtu). Incidence nálezů se zvýšeným CCh > 7,0 mmol/l činila v této populaci 1:132 (!). Medián LDL-Ch činil 4,6 mmol/l; medián HDL-Ch 2,2 mmol/l, a medián TAG 3,9 mmol/l. Incidence hypertriglyceridémie s hodnotou > 5,0 mmol/l byla nalezena < 1:10 000.

V tabulce 2 jsou uvedeny průměrné hodnoty lipidových frakcí NCHS ze souboru 84 vybraných hypercholesterolemiček.

Tabulka 3 ukazuje korelace klasických lipidových frakcí s jednotlivými NCHS. Byla nalezena mírná korelace mezi Lat a CCh (0,53), LDL-Ch (0,36) a nonHDL-Ch (r = 0,35), pro Des pak (r = 0,35). Fytosteroly se zvýšenou syntézou cholesterolu nekorelovaly vůbec: Sit (r = 0,162) a Cam (r = 0,153). Hodnoty HDL-Ch a TAG rovněž nekorelovaly s hladinou NCHS. Pro relativně vysokou korelaci Lat a TAG zatím nemáme vhodné vysvětlení.

Z našich výsledků můžeme dokládat, že zvýšení CCh v graviditě, jež se odehrává převážně v jeho LDL-Ch nebo nonHDL-Ch frakci, je podle našich nálezů způsobeno zvýšenou endogenní syntézou, jak tomu odpovídá zvýšená hodnota Lat i Des. Kompenzatorní snížená absorpce fytosterolů, jak ukazuje hladina Sit, Cam, je nevýrazná.

Přehled pacientek s FH léčených v naší metabolické ambulanci za uplynulých 20 let je uveden v tabulce 4.

DISKUSE

Naše prioritní pilotní studie o populačním výskytu, příčinách a diagnostickém významu hypercholesterolémie v těhotenství odhalila zajímavé a dosud neznámé skutečnosti z populace zdravých těhotných hypercholesterolemiček z naší populace:

a) poprvé objektivizovala, jak vysokých hodnot dosahuje medián hladin CCh ve zdravé pražské populaci těhotných (6,8 mmol/l), a připomínáme, že už při tomto jednorázovém náhodném výběru byla mezi 21 000 těhotnými nalezena jedna pacientka s homozygotní formou FH (CCh 19 mmol/l) (!);
b) upozornila na vysokou a neočekávanou četnost výskytu vysokých hladin celkového cholesterolu > 7 mmol v této fyziologické pražské populaci těhotných – 1:132 (!);
c) zvýšený LDL-Ch pochází podle naší studie zřejmě ze zvýšené endogenní syntézy.

S podobnými studiemi o těhotenské hypercholesterolémii v jiných populacích jsme se zatím ve světové literatuře nesetkali. Velmi solidní holandská studie v.d. Graafa o problematice těhotenské hypercholesterolémie a její možné statinové léčbě je velice zdrženlivá, protože neexistuje dostatek důkazů na solidní doporučení nebo zamítnutí léčby [30]. Dostupné nejdůležitější publikace na toto téma z celosvětové literatury jasně dokazují, že názory jsou zcela protichůdné podle toho, z které odbornosti pochází (přehled uveden jen tabelárně, tab. 5).

Obsáhlejší a rozpačité americké studie Mudda, Palinskiho a spol. vyhodnocují u 1200 pacientek vliv hypercholesterolémie jen jako možný faktor vyvolávající předčasný porod a naopak vliv hypocholesterolémie jako důvod častější hypotrofie plodu [13, 25, 27]. Ale nalezli jsme i názor zcela opačný [9]. Edison našel předčasné porody u matek už se sníženým cholesterolem o 10 % proti zdravé populaci [13]. Již dříve citovaná FELIC Study u 156 dětí zemřelých po úrazu matkám s hypercholeste­rolémií ukázala, že všechny děti měly normální hladinu CCh, fetální cholesterolové proužky vymizely do osmi let a tzv. trucking effect pro Ch nebyl prokázán [26].

Podle našich 20letých zkušeností s medikamentózní léčbou FH u žen koncepčního věku můžeme konstatovat, že v těhotenství se familiární hypercholesterolémie nejvýrazněji manifestuje kolem 5. až 6. měsíce (dozrávají játra plodu a nastává nejvyšší spotřeba cholesterolu na tvorbu buněčných membrán), a tohoto faktu je možno využít pro efektivní vyhledávání do té doby nediagnostikovaných FH – jako těhotenský screening [18]. Po skončení gravidity a laktace je pak možná její další diferenciace, následná léčba a další preventivní opatření v rodině.

Na závěr prezentujeme naši vlastní „nechtěnou“ zkušenost s údajně „toxickým (?)“ účinkem statinů v průběhu gravidity, který dokládáme kazuistikou pacientky z naší metabolické ambulance (obr. 4).

Dítě z 1. gravidity svobodné matky (32 let) – zdravotní laborantky – se zvýšenou hladinou CCh >7 mmol/l a vysokým rizikem KVO v rodině (SCORE > 20 %); matka neuropatické povahy, IQ 90–95, BMI 35. Předčasné porody a potraty v rodině velmi časté.

Přestože podepsala prohlášení o neotěhotnění na léčbě simvastatinem 40 mg/d, nechtěná koncepce a do IV. měsíce gravidity nepřerušila léčbu. Dostavila se na kontrolu do ambulance až na nátlak spolupracovnic; nedržela dietu; na rizikovou mateřskou nenastoupila; v VI. měsíci předčasný porod po výrazné turistické zátěži; holčička, p.h.: 590 g, délka 31 cm, nekříšena, na umělé výživě mateřským mlékem, CCh 3,2 mmol/l; do 2400 g hospitalizována, propuštěna s matkou do záchytného domova. CCh ve věku 4 let 3,5 mmol/l, obvod hlavy 45 cm, hmotnost 9 kg, výška 82 cm.

Dítě prospívá, psychomotorický vývoj postupoval v pásmu těžké nedonošenosti na 10 %, psychologické vyšetření odpovídá stupni nedonošenosti; ve 2. třídě výborné vysvědčení; CCH 3,8 mmol/l; dětský psycholog s psychomotorickým vývojem dítěte v osmi letech spokojen (obr. 5).

ZÁVĚRY A DOPORUČENÍ

Výskyt těhotenské hypercholesterolémie v naší populaci zdravých těhotných je vyšší, než jsme očekávali (1:132).

Zvýšení cholesterolu v graviditě je podle našich nálezů způsobeno zvýšenou endogenní syntézou, jak tomu odpovídá zvýšená hodnota lathosterolu. Kompenzační mechanismus sníženého cholesterolu nebyl u našeho souboru těhotných pozorován. Zvýšení můžeme považovat za fyziologickou reakci a těhotenství nepovažovat za aterogenní. V průběhu těhotenství se familiární hypercholesterolémie výrazně manifestuje a tohoto faktu je třeba vy­užít pro její efektivní vyhledávání (screening). Po skončení gravidity a laktace je možná její efektivní diferenciace, následná léčba a další preventivní opatření v rodině.

Zkratky

Cam – campesterol
CCh – celkový cholesterol
Des – desmosterol
HDL-Ch – high density lipoprotein cholesterol
FH – familiární hypercholesterolémie
Lat – lathosterol
LDL- Ch – low density lipoprotein cholesterol
NCHS – non-cholesterol sterols
nonHDL – nonHDL cholesterol
Sit – sitosterol
TAG – triacylglyceroly (triglyceridy)
VLDL – very low density lipoprotein

Za přečtení a doplnění rukopisu děkuji doc. MUDr. J. Feyereislovi, CSc.

Prof. MUDr. Josef Hyánek, DrSc.

Metabolická ambulance OKBHI

Nemocnice Na Homolce

Roentgenova 2

150 00 Praha 5

e-mail: josef.hyanek@homolka.cz