Léčebný efekt a perzistence na léčbě mirabegronem u pacientů s příznaky hyperaktivního močového měchýře v multicentrické klinické studii

Česká verzia English info

Cure effect and persistence of treatment with Mirabegron in patients with symptoms of overactive bladder: a multicentre clinical study

Objective:
The objective of this study was to monitor and evaluate the persistence and cure effect of Mirabegron in patients with overactive bladder syndrome after 18 months of treatment.

Design:
Prospective clinical study.

Settings:
10 gynecological and urological departments in CZE.

Materials and methods:
This is an analysis of a prospective, multicenter monitoring study from May to September 2014. The patients were ≥ 18 years old and had symptoms of OAB for a minimum of three months. Patient check-ups were performed 18 months after the first visit. The dosage of Mirabegron was 50 mg per day in 162 patients, though for 44 of the patients the treatment was changed. During the final check-ups it was ascertained how many patients had discontinued treatment with Mirabegron, at first as a proportion of the whole group of patients and then in relation to gender, age, previous treatment with anticholinergic drugs and changes in the treatment during the study. To evaluate treatment efficacy we employed the TS-VAS and PPBC. During the check-up it was ascertained how many patients had discontinued treatment with Mirabegron, and reasons for this were established. The statistics were calculated using the softwares STATISTICA 12 (Statsoft, USA) and SPSS 20.0 (IBM, v.20.0).

Results:
Prospective monitoring was performed on 206 patients. Their mean age was 62.8 years; mean body mass index for the whole group of patients was 27.3. At the check-up 18 months post-initiation of treatment it emerged that 79 (38.3%) patients had discontinued the treatment. The reasons for discontinuation of treatment were insufficient treatment efficacy (35.4% of patients), while 49.4% cited other reasons (hospitalisation, surgery, gravidity) and 15.2% of patients discontinued therapy because of side effects. The evaluation of treatment persistence with Mirabegron in groups with relation to gender, age and previous treatment with anticholinergic drugs did not establish statistically significant differences. However, there was a statistically significant difference between groups in relation to changes of treatment during study. At the evaluation of the efficacy of the treatment during the check-up 18 months after initiation of treatment the mean TS-VAS was 73.4, a decrease of the scale of bothers evaluated by PPBC before treatment from a mean value of 4.6 to a value of 2.7.

Conclusions:
In our clinical study 18 months treatment persistence with Mirabegron was 61.7%. The reasons were reduced side effects and good cure effect of the drug.

Keywords:
persistence, overactive bladder, Mirabegron

Autoři: A. Martan ¹ ; J. Mašata ¹; K. Švabík ¹; T. Hanuš ²; J. Krhut ³; R. Zachoval ⁴
Působiště autorů: Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. ¹; Urologická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. T. Hanuš, DrSc. ²; Urologické oddělení FN, Ostravská univerzita, Ostrava, přednosta doc. MUDr. J. Krhut, Ph. D. ³; Urologické oddělení Thomayerovy nemocnice, Praha, přednosta doc. MUDr. R. Zachoval, Ph. D. ⁴
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2017; 82(6): 424-429

Souhrn

Cíl studie:
Cílem studie bylo vyhodnotit perzistenci a léčebný efekt mirabegronu u pacientů s hyperaktivním močovým měchýřem po 18 měsících léčby.

Typ studie:
Prospektivní klinická studie.

Pracoviště:
Deset gynekologických a urologických pracovišť v ČR.

Materiál a metodika:
Zařazení pacientů do prospektivní multicentrické klinické studie bylo zahájeno v květnu a ukončeno v září 2014, jednalo se o pacienty starší než 18 let, kteří trpěli příznaky OAB minimálně tři měsíce. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po 18 měsících od započetí léčby. Dávkování mirabegronu bylo 50 mg jednou denně u 162 pacientů, zatímco u 44 pacientů bylo v průběhu kontrol změněno. Při závěrečném kontrolním vyšetření bylo vyhodnoceno, kolik pacientů léčbu mirabegronem přerušilo, nejprve v celé skupině a poté ve vztahu k pohlaví, věku, předcházející léčbě anticholinergiky a vzhledem k změněné léčbě v průběhu studie. Pro vyhodnocení efektu léčby bylo užito hodnocení TS-VAS a PPBC. Statistická analýza výsledků byla provedena softwary STATISTICA 12 (Statsoft, USA) a SPSS (IBM, v.20.0).

Výsledky:
Do prospektivního sledování bylo zařazeno 206 pacientů, jejich průměrný věk byl 62,8 roků a průměrný body mass index 27,3. Při kontrolním vyšetření bylo zjištěno, že 79 (38,3 %) pacientů přerušilo léčbu. Důvodem přerušení léčby byl u 35,4 % pacientů nedostatečný efekt léčby, u 49,4 % jiné důvody (hospitalizace, chirurgický zákrok, těhotenství aj.), u 15,2 % léčba byla přerušena vzhledem k výskytu nežádoucích účinků léku. Při hodnocení perzistence na léčbě mirabegronem ve skupinách podle věku, pohlaví a s předchozí léčbou anticholinergiky či bez ní nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly. Ty však byly mezi skupinami pacientů bez léčby či se změněnou léčbou v průběhu studie. Při hodnocení efektu léčby byla průměrná hodnota TS-VAS 73,4 a pokles obtíží hodnocených s použitím PPBC z průměrné hodnoty před léčbou 4,6 na hodnotu 2,7.

Závěr:
V naší klinické studii byla 18měsíční perzistence na léčbě mirabegronem 61,7 %. Důvodem bylo jak malé množství nežádoucích účinků léku, tak i jeho dobrý léčebný efekt.

klíčová slova:
perzistence, hyperaktivní močový měchýř, mirabegron

ÚVOD

Hyperaktivní močový měchýř (OAB – overactive bladder) je klinický syndrom, tzn. komplex symptomů dysfunkce dolních močových cest, zahrnující urgenci s urgentní inkontinencí moči nebo bez ní, obvykle s častým močením během dne (frekvence) a noci (nykturie), při absenci močové infekce nebo jiných zřejmých patologických nálezů v měchýři či v jeho okolí. Tato definice nás neinformuje o příčinách OAB, jde o soubor příznaků dysfunkce močových cest, kde je základním příznakem urgence [7]. Ženy s příznaky OAB referují o výrazném zhoršení kvality života, které se projevuje tím, že příznaky OAB překážejí při vykonávání běžných denních aktivit, ale i při plnění pracovních povinností. Tyto ženy mají též signifikantně častěji projevy deprese, úzkosti, poklesu sebevědomí, sexuální poruchy a poruchy ve vztahu k okolí [3]. OAB se běžně vyskytuje jak u mužů, tak i u žen, jde o chronický stav, který vyžaduje dlouhodobou medikamentózní léčbu a změnu životního stylu [5].

Prevalence OAB je podle naší studie, kdy jsme sledovali výskyt příznaků OAB mezi pacientkami, které navštívily svého gynekologa v prvé linii, na základě u něj vyplněného sebehodnotícího dotazníku „Bladder Control Self Assessment Questionnaire“ (BCSAQ), 22 % u pacientek starších než 18 let [16]. Prevalence OAB se zvyšuje s věkem a je přítomna jen u 4,8 % žen mladších než 25 let, ale výskyt se zvyšuje ve skupině žen nad 65 let až na 30,9 % [27]. Za farmakologickou léčbu první volby považujeme podávání parasympatolytik. Tyto léky zmenšují symptomy OAB, ale u některých pacientů vyvolávají nežádoucí účinky, nejčastěji sucho v ústech, mlhavé vidění, obstipaci, kognitivní poruchy, a pokud jsou nežádoucí příznaky výrazné, pak je léčba pacientem často přerušena [19]. Při medikamentózní léčbě OAB můžeme sledovat její perzistenci, která je definována časem trvání předepsané léčby, tzn. počtem dnů od započetí léčby do jejího ukončení. Též může být definována procentem pacientů, kteří pokračují v léčbě po určitém čase podávání léku [28].

Nově byla doplněna možnost léčby OAB stimulací β3-adrenoreceptorů, které se nacházejí v epitelu a hladké svalovině močového měchýře, mirabegronem, jenž způsobí relaxaci měchýře, a tím zvýšení jeho kapacity. Na tomto mechanismu se podle nejnovějších studií uplatňuje i snížené uvolňování acetylcholinu z nervových zakončení v močovém měchýři způsobené mirabegronem [2]. Tento typ léčby má méně nežádoucích účinků a je možno jej podávat i pacientkám, u nichž léčba parasympatolytiky byla kontraindikovaná či selhala [12, 24].

Cílem naší studie bylo vyhodnotit perzistenci a léčebný efekt mirabegronu u pacientek s hyperaktivním močovým měchýřem po 18 měsících léčby.

SOUBOR PACIENTŮ A METODIKA

Prospektivní multicentrická klinická studie (šest gynekologických a čtyři urologická centra) byla zahájena v květnu a nábor pacientů trval do září 2014. Do studie byli zařazeni pacienti a pacientky starší než 18 let, kteří trpěli příznaky OAB minimálně tři měsíce. Zařazení bylo provedeno na základě výsledků dotazníků PPBC a OAB-q. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po 18 měsících (± dva týdny) od započetí léčby. Dávkování mirabegronu bylo 50 mg jednou denně u 162 pacientů, zatímco u 44 bylo při průběžných kontrolách změněno. Dávka mirabegronu byla navýšena na 100 mg jednou denně u 13 pacientů, u 30 byla k mirabegronu 50 mg jednou denně přidána antimuskarinika (AM; trospium nebo solifenacin) a u jednoho pacienta bylo přidáno antimuskarinikum k mirabegronu 100 mg jednou denně. Dávka léku byla zvýšena či bylo přidáno AM u pacientů s malým léčebným efektem mirabegronu v dávce 50 mg jednou denně (aplikace „off-label“), v souladu s výsledky a doporučeními jiných studií [18, 22, 26].

Pro vyhodnocení efektu léčby bylo použito hodnocení TS-VAS (Treatment Satisfaction Visual Analogue Scale, „Jste spokojeni s Vaší léčbou? Ne, vůbec ne = 0, Ano, zcela = 100“) a PPBC (Patient Perception of Bladder Condition, šestibodová stupnice od 1 „žádný problém“ do 6 „hodně závažných problémů“). Během závěrečného vyšetření bylo též zjišťováno, kolik pacientů léčbu mirabegronem přerušilo a co bylo důvodem k přerušení léčby. Přerušení léčby bylo nejprve určeno pro celou skupinu pacientů a následně byla skupina rozdělena do dvou podskupin podle věku. V prvé bylo 75 pacientů mladších než 60 let (36 %), v druhé podskupině bylo 131 patientů ve věku vyšším než 60 let (64 %). Dále bylo vyhodnoceno přerušení léčby OAB mirabegronem ve vztahu k pohlaví, předcházející léčbě anticholinergiky a vzhledem k změněné léčbě v průběhu studie. Pacienti byly zařazeni do naší studie v souladu s plánem léčby a všichni byli informováni o typu a způsobu léčby, s kterým souhlasili.

Pro statistickou analýzu výsledků byly užity software STATISTICA 12 (Statsoft, USA) a SPSS (IBM,v.20.0). Statistické posouzení významnosti rozdílů mezi hodnotami před léčbou a po léčbě bylo provedeno párovým t-testem. Hladina významnosti byla určena 0,05.

VÝSLEDKY

Do prospektivního sledování bylo zařazeno 206 pacientů (176 žen a 30 mužů) s OAB. Celkem 178 (86 %) pacientů bylo léčeno již dříve anticholinergiky, v průměru 714 dnů (~ 2 roky).

Jejich průměrný věk byl 62,8 roků (23–89); 62,7 let (23–89) u žen a 63,4 let (30–78) ve skupině mužů. Průměrný body mass index (BMI) pro celou skupinu pacientů byl 27,3 (SD 4,96); ve skupině mužů/žen byl 27,6 (SD 3,85) / 27,3 (SD 5,14). Nezaznamenali jsme statisticky významné rozdíly ve výše uvedených parametrech mezi skupinou mužů a žen.

Při kontrolním vyšetření 18 měsíců od počátku léčby bylo zjištěno, že 79 (38,3 %) pacientů přerušilo léčbu (graf 1). Důvodem přerušení léčby byl u 28/79 (35,4 %) pacientů nedostatečný efekt léčby, u 39/79 (49,4 %) to byly jiné důvody (hospitalizace, chirurgický zákrok, těhotenství, špatná spolupráce či neschopnost spolupráce) a 12 (15,2 %) přerušilo léčbu vzhledem k výskytu nežádoucích účinků léku, kterými byly tachykardie, bolesti hlavy, závratě, nauzea, podráždění očí, bolesti břicha a vaskulitida mírného stupně.

**Graf 1. Perzistence na léčbě mirabegronem u pacientů s OAB**

Z pacientů, kteří přerušili léčbu (n = 79), to bylo 63 ze 176 žen (36 %) a 16 ze 30 mužů (53 %).

V prvé skupině bez předchozí léčby anticholinergiky před nasazením mirabegronu to bylo 11/28 (39 %) pacientů. Ve druhé skupině již dříve léčených pacientů antimuskariniky byla léčba přerušena u 68/178 (38 %). Při rozdělení celé skupiny pacientů podle věku bylo do prvé skupiny mladších než 60 let zařazeno 75/206 (36,4 %) pacientů. Studii v této skupině přerušilo 27/75 (36 %) pacientů; 6/27 (22 %) pro nedostatečný efekt léčby a 5/27 (19 %) pro nežádoucí efekt léčby. Ve skupině pacientů ve vyšším věku než 60 let jich bylo 131/206 (63,6 %), přičemž léčbu přerušilo 52/131 (40 %) pacientů, nedostatečný efekt léčby byl důvodem k přerušení u 22 (42 %) z nich a u sedmi (13 %) to byly nežádoucí účinky léku. Rozdíly mezi jednotlivými skupinami pacientů nebyly statisticky významné. Statisticky významný rozdíl byl zaznamenán mezi skupinou pacientů, u kterých během studie léčba nebyla měněna a mezi skupinou pacientů, kde byla provedena změna (tab. 1).

**Tab. 1. Ukončení studie v jednotlivých skupinách pacientů**

Při hodnocení efektu léčby byla průměrná hodnota TS-VAS 73,4 (SD 21,93). Po léčbě nastal pokles obtíží hodnocených pomocí PPBC z průměrné hodnoty před léčbou 4,6 (SD 0,92) na hodnotu 2,7 (SD 1,26) (diff. score -1,9) (grafy 2, 3, 4).

**Graf 2. Průměrné skóre PPBC (n 127; D1 – počátek studie; M12 – kontrola po 12 měsících studie; M18 – kontrola po 18 měsících studie)**

**Graf 3. PPBC – pacienti se závažnými problémy (D1 – počátek studie; M12 – kontrola po 12 měsících studie; M18 – kontrola po 18 měsících studie)**

**Graf 4. TS-VAS (D1 – počátek studie; M3 – kontrola po 3 měsících studie; M12 – kontrola po 12 měsících studie; M18 – kontrola po 18 měsících studie)**

DISKUSE

Léčba symptomů OAB, pokud jsou mírnějšího stupně, by měla začít konzervativně, tzn. nejprve úpravou životního stylu, fyzioterapií svalů pánevního dna, event. tréninkem močového měchýře. Většinou však tento typ léčby vede jen k mírnému zlepšení příznaků OAB, a proto záhy zahajujeme medikamentózní léčbu, která musí být dlouhodobá, aby se efekt léčby mohl dostatečně projevit. U pacientů s výraznými příznaky nasazujeme medikamentózní léčbu již v prvé linii. Vymizení či zmírnění příznaků OAB u pacientů vede ke zlepšení jejich kvality života. V posledních letech byla vyvinuta řada léků pro léčbu OAB, hlavně pak ze skupiny antimuskarinik. V současné klinické praxi tímto typem léků léčbu začínáme, často s dobrým léčebným efektem, ale mnohokrát i s přítomností nežádoucích účinků, které mohou vést k přerušení léčby. Proto perzistence na léčbě při užití těchto preparátů je nízká [1, 28]. Zpravidla je vyšší u parasympatolytik s prodlouženým účinkem (ER – extended-release) či podávaných transdermálně [25].

V roce 2013 byl do praxe uveden nový perorální selektivní agonista β3 adrenergních receptorů – mirabegron, pro léčbu symptomů OAB [17]. V současné době je doporučován k léčbě příznaků OAB u pacientů, kde léčba antimuskariniky selhala, je kontraindikována či se v průběhu léčby rozvinuly výrazné nežádoucí účinky. Mnoho studií prokazuje léčebný efekt a bezpečnost léčby mirabegronem [8, 9, 12, 20]. Tyto studie zahrnují jak pacienty dříve neléčené, tak i pacienty po předcházející léčbě antimuskariniky. Některé doporučují nasazení mirabegronu již v prvé linii pro jeho dobrý léčebný efekt a minimum nežádoucích účinků [14, 23]. Tento typ léčby je též doporučován pacientům s větším množstvím komorbidit [11]. Hakimi a kol. ve své studii prováděné v Kanadě prokazují nižší přímé i nepřímé náklady na léčbu mirabegronem než na léčbu antimuskariniky [6].

V dříve uvedených studiích, které hodnotily perzistenci na léčbě parasympatolytiky bylo prokázáno, že se pohybuje po šestiměsíční léčbě kolem 40 % [1, 10, 15]. Perzistence na léčbě mirabegronem po 18měsíční léčbě byla v naší studii 61,7 %. Na vyšší perzistenci se mimo jiné podílelo jak malé množství nežádoucích účinků léku, tak i jeho dobrý léčebný efekt. Obdobné výsledky zaznamenali ve své studii Pindoria a kol., kteří uváděli perzistenci na léčbě mirabegronem po třech měsících 69 % a po šesti měsících 48 % [21]. Chapple a kol. prokázali ve své práci medián času na léčbě, tzn. do přerušení, pro mirabegron 169 dnů a pro různá antimuskarinika 30–78 dnů [10]. V práci Wagga a kol. byl medián času do přerušení léčby pro mirabegron 299 dnů ve srovnání s 96 až 242 dny pro různá antimuskarinika. Pro dříve neléčené pacientky to bylo 196 dnů pro mirabegron a 70–100 dnů pro antimuskarinika [29]. Naopak v jiných studiích byla perzistence na léčbu mirabegronem nižší, např. Duckett a kol. zaznamenali, že přibližně dvě třetiny pacientek přerušilo léčbu mirabegronem po jednom roce léčby [4]. Kinjo a kol. prokázali po 12 měsících léčby nízkou perzistenci na léčbě OAB jak pro mirabegron, tak i pro solifenacin [13]. V naší studii jsme neprokázali vyšší perzistenci na léčbě u starších pacientů, jak prokázali při léčbě anticholinergiky Wagg a kol. [30] a Shaya a kol. [25].

Při hodnocení perzistence na léčbě mirabegronem ve skupinách podle pohlaví a s předchozí léčbou anticholinergiky či bez ní nebyly zaznamenány statisticky významné rozdíly. Ty však byly mezi skupinami pacientů bez léčby či se změněnou léčbou v průběhu studie. Proto je důležité pacientky v průběhu léčby pravidelně kontrolovat a při nedostatečném efektu léčby tuto léčbu změnit. Nežádoucí účinky zahrnovaly tachykardii, bolesti hlavy, závratě, nauzeu, podráždění očí, bolesti břicha a vaskulitidu mírného stupně.

Při hodnocení efektu léčby byla průměrná hodnota TS-VAS 73,4 a pokles obtíží hodnocených pomocí PPBC byl z průměrné hodnoty před léčbou 4,6 na hodnotu 2,7.

Na základě těchto výsledků léčby a malého výskytu nežádoucích účinků léků můžeme vysvětlit vysokou perzistenci na léčbě OAB mirabegronem, přičemž se uplatnilo i to, že léčba byla v době trvání studie pro pacienty bez doplatku a velká část z nich byla již dříve poměrně dlouho neúspěšně léčena antimuskariniky.

ZÁVĚR

Perzistence na léčbě mirabegronem u pacientů s OAB byla 61,7 %, což bylo způsobeno malým množstvím nežádoucích účinků léku a jeho dobrým léčebným efektem.

Mirabegron poskytuje alternativní možnost léčby pro pacientky s OAB s možností zvýšit perzistenci na léčbě.

Prof. MUDr. Alois Martan, DrSc.

Gynekologicko-porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: martan@vfn.cz

Zdroje

1. Benner, JS., Nichol, MB., Rovner, ES., et al. Patient – reported reasons for discontinuing overactive bladder medication. BJU Int, 2010, 105, p. 1276–1282.

2. Coelho, A., Antunes-Lopes, T., Gillespi, J., Cruz, F. Beta-3 adrenergic receptor is expressed in acetylcholine-containing nerve fibres of the human urinary bladder: An immunohistochemical study. Neurourol Urodyn, 2017, DOI 10.1002/nau.23224.

3. Coyne, KS., Sexton, CC., Kopp, ZS., et al. The impact of overactive bladder on mental health, work productivity and health-related quality of life in the UK and Sweden: results from EpiLUTS. BJU Int, 2011, 108, p. 1459–1471.

4. Duckett, J., Balachandran, A. Tolerability and persistence in a large, prospective case series of women prescribed mirabegron. Int Urogynecol J, 2016, 27(8), p. 1163–1167.

5. Haab, F., Castro-Diaz, D. Persistence with antimuscarinic therapy in patiens with overactive bladder. Int J Clin Prac, 2005, 59, p. 931–937.

6. Hakimi, Z., Nazir, J., McCrea,C., et al. Clinical and economic impact of mirabegron compared with antimuscarinics for the treatment of overactive bladder in Canada. J Med Econ, 2017, 20(6), p. 614–622.

7. Haylen, BT., de Ridder, D., Freeman, RM., et al. An International Urogynecological Association (IUGA)/International Continence Society (ICS) joint report on the terminology for female pelvic floor dysfunction. Int Urogynecol J, 2010, 21(1), p. 5–26.

8. Herschorn, S., Bakrin, J., Astro-Diaz, D., et al. A phase III, randomized, double-blind, parallel. group, placebo-controlled, multicentre study to assess the efficacy and safety of the beta (3) adrenoreceptor agonist, mirabegron, in patiens with symptom of overactive bladder. Urology, 2013, 82(2), p. 313–320.

9. Chapple, CR., Kaplan, SA., Mitcheson, D., et al. Randomized double-blind, active-controlled phase 3 study to assess 12-month safety and efficacy of mirabegron, a beta(3)-adrenoreceptor agonist, in overactive bladder. Eur Urol, 2013, 63(2), p. 296–305.

10. Chapple, CR., Nazir, J., Hakimi, Z., et al. Persistence and adherence with mirabegron versus antimuscarinic agents in patiens with overactive bladder: A retrospective observational study in UK clinical praktice. Eur Urol, 2017, pii:S0302-2838(17)30062-3.

11. Katoh, T., Kuwamoto, K., Kato, D., Kuroishi, K. Real-world cardiovascular assessment of mirabegron treatment in patients with overactive bladder and concomitant cardiovasculat disease: Results of a Japanese post-marketing study. Int J Urol, 2016, 23, p. 1009–1015.

12. Khullar, V., Amarenco, G., Angulo, JC., et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, adrenoreceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised Australian phase 3 trial. Eur Urol, 2013, 63(2), p. 283–295.

13. Kinjo, M., Sekiguchi, Y., Yoshimura, Y., Nutahara, K. Long-term persistence with mirabegron versus solifenacin in women with overactive bladder: prospective, randomized trial. LUTS, 2016, DOI: 10.111/luts.12151.

14. Kobayashi, M., Nukui, A., Kamai, T. Comparative efficaccy and tolerability of antiimuscarinic agents and the selective beta3-adrenoreceptor agonist, mirabegron, for the treatment of overactive bladder: which is more preferable as an initial treatment? LUTS, 2016, DOI: 10.1111/luts. 12153.

15. Linner, L., Schioler, H., Samuelsson, E., et al. Low persistence of anticholinergic drug use in Sweden. Eur J Clin Pharmacol, 2011, 67, p. 535–536.

16. Martan, A., Horčička, L., Hanuš, T., et al. Prevalence žen s hyperaktivním močovým měchýřem v České republice. Čes Gynek, 2011, 76, s. 144–150.

17. Maggiore, ULR., Cardozo, L., Ferrero, S., et al. Mirabegron in the treatment of overactive bladder. Expert Opin Pharmacother, 2014, 15(6), p. 873–887.

18. Morin, F., Blaivas, AS., Naderu, G., et al. Dual therapy for refractory overactive bladder in children: a prospective open-label study. 2017, J Urol, 2017, 197(4), p. 1158–1163.

19. Nabi, G., Cody, JD., Ellis, G., et al. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev, 2006, 4, CD003781.

20. Nitti, VW., Khullar, V., van Kerrenbroeck, P., et al. Mirabegron for the treatment of overactive bladder: a prespecified pooled efficacy analysis and pooled safety analysis of three randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III studies. Int J Clin Pract, 2013, 67(7), p. 619–632.

21. Pindoria, N., Malde, S., Nowers, J., et al. Persistence with mirabegron therapy for overactive bladder: A real life experience. Neurourol Urodyn, 2017, 36, p. 404–408.

22. Robinson, D., Kelleher, C., Staskin, D., et al. Patient-reported outcomes from SYNERGY, a randomized, double-blind, multicenter study evaluating combinations of mirabegron and solifenacin compared with monotherapy and placebo in OAB patients. Neurourol Urodyn, 2017, DOI:10.1002/nau.23315.

23 Serati, M., Maggiore, ULR., Sorice, P., et al. Is mirabegron equally as effective when used as first- or second-line therapy in women with overactive bladder? Int Urogynecol J, 2017, 28(7), p. 1033–1039.

24. Sexton, CC., Notte, SM., Maroulis, C., et al. Persistence and adherence in the treatment of overactive bladder syndrome with anticholinergic therapy: a systematic review of the literature. Int J Clin Pract, 2011, 65, p. 567–585.

25. Shaya, FT., Blume, S., Gu, A., et al. Persistence with overactive bladder pharmacotherapy in a medicaid population. Am J Manag Care, 2005,11 (Suppl.), p. 121–129.

26. Shin, JH., Kim, A., Choo, M., et al. Additional low-dose antimuscarinics can improve overactive bladder symptoms in patients with suboptimal response to beta 3 agonist monotherapy. Investig Clin Urol, 2017, 58, p. 261–266

27. Stewart, WF., Corey, R., Herzog, AR., et al. Prevalence of overactive bladder in women: results from the NOBLE program. Int Urogynaecol J, 2001, 12(3), S66.

28. Wagg, A., Compion, G., Fahey, A., Siddiqui, E. Persistence with prescribed antimuscarinic therapy for overactive bladder: a UK experience. BJU Int, 2012, 110, p. 1767–1774.

29. Wagg, A., Franks, B., Ramos, B., Berner, T. Persistence and adherence with the beta-3 receptor agonist, mirabegron, versus antimuscarinics in overactive bladder: early experience in Canada. Can Urol Assoc J, 2015, 9, p. 343–350.

30. Wagg, A., Nitti, VW., Kelleher, C., et al. Oral pharmacotherapy for overactive bladder in older patiens: mirabegron as a potential alternative to antimuscarinics. Curr Med Res Opinion, 2016, 32, p. 621–638.