Nativní IVF cyklus u 46leté pacientky s následnou klinickou graviditou rysy

Súhrn

Cíl studie: Představit případ pacientky, léčené pro sterilitu ve věku 46 let, s následnou potvrzenou klinickou graviditou. Uvádíme postup léčby v  tomto případě a  shrnujeme další možnosti léčby u  pacientek nad 40 let věku.

Typ studie: Kazuistika.

Název a  sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze.

Vlastní pozorování: Léčba neplodnosti u pacientek ve věku vyšším než 40 let je často bez kýženého výsledku a pro pacientku i ošetřujícího lékaře je mnohdy náročná. Popisujeme případ, kdy pacientka otěhotněla při použití vlastních oocytů, získaných při punkci z nativního cyklu IVF.

Závěr: Management léčby u  pacientek nad čtyřicet let věku nabízí několik možností, především je nutná volba páru, zda chtějí podstoupit léčbu s vlastními, či darovanými oocyty. Těhotenství u pacientek ve vyšším věku než 40 let při léčbě s použitím vlastních oocytů má výrazně menší úspěšnost. Také klesá, oproti mladším pacientkám, šance na dále fyziologicky probíhající graviditu, ukončenou porodem a narozením zdravého potomka. Doporučujeme rozšíření těchto informací do povědomí žen.

Klíčová slova:

IVF – léčba sterility – věk ženy – nativní IVF

ÚVOD

Za poslední roky je patrný vzestup počtu pacientek vstupujících do cyklu IVF ve vyšším věku než 40 let. V roce 2017 bylo podle dat z NRAR (Národní registr asistované reprodukce) hlavní diagnózou neplodnosti u žen (v cyklech s cílem IVF/ICSI) ovariální selhání (21,2 %), oproti tomu ještě v roce 2010 tuto skupinu pacientek procentuálně zatupovalo pouze 9,3 % [10]. Pár má možnost volby, zda bude chtít podstoupit léčbu s použitím darovaných oocytů, která má větší úspěšnost, nebo se budou snažit využít metody léčby s použitím oocytů vlastních. Velká část pacientek se rozhodne pro léčbu s použitím vlastních oocytů a následně podstupuje cykly zcela nativní nebo s minimální stimulací (většinou antiestrogeny). Počet těchto cyklů část žen opakuje, a to i díky ekonomické dostupnosti; tyto cykly jsou totiž levnější než ty se stimulací gonadotropiny. Pacientky ve věku vyšším než 39 let již nemají finanční podporu zdravotních pojišťoven, a tak si veškeré metody léčby hradí samy. Cykly s minimální stimulací jsou u pacientek ve vyšším věku jistě i medicínsky správnou volbou, a to především z důvodu přibližně stejného, i když poměrně malého zisku oocytů [10]. Procento úspěšnosti IVF/ICSI cyklů se pohybuje mezi 7,7 a 1,9 % pro ženy mezi 42. až 44. rokem života [2].

MOŽNOSTI IVF METOD PŘI LÉČBĚ STERILITY U PACIENTEK VE VYŠŠÍM VĚKU NEŽ 40 LET

IVF cyklus nativní

Nejvíce přirozenou IVF metodou je odběr oocytu punkcí dominantního folikulu ve zcela přirozeném menstruačním cyklu. V  roce 1978 se touto metodou narodila Louisa Brownová, první dítě počaté díky metodě umělého oplodnění. Gynekolog Patrick Steptoe a fyziolog Robert Edwards za tuto novou metodu v  roce 2010 obdrželi Nobelovu cenu. Výhodou nativních cyklů je maturace oocytu optimální cestou, zcela vynecháváme možnost působení léků, a tak i eventuální nežádoucí účinky [7]. Nevýhodou je nižší úspěšnost a také předčasná ovulace, kvůli které je zrušena až třetina cyklů [8]. Tato metoda se dá však opakovat každý měsíc.

IVF cyklus s minimální stimulací antiestrogeny

Typickým představitelem antiestrogenového preparátu jsou léky s klomifen citrátem (CC), což je selektivní modulátor estrogenového receptoru, který indukuje folikulární růst cestou hypotalamického a hypofyzárního účinku. Dále se používá tamoxifen (TMX), nesteroidní trifenyletylen, který se primárně užívá v léčbě karcinomu prsu. Novějším antiestrogenním preparátem je letrozol, třetí generace inhibitorů aromatázy s  minimen nežádoucích účinků a  vysokou specificitou pro aromatázu [7]. Letrozol nenavyšuje hladinu estrogenů, tedy nemá vliv na endometrium. K společným výhodám patří jejich perorální forma podání, nižší cena oproti gonadotropinům a také eliminace výskytu hyperstimulačního syndromu.

IVF cyklus s minimální stimulací gonadotropiny

Zvýšení hladiny FSH pomocí subkutánní aplikace preparátů s gonadotropiny vede k růstu většího počtu folikulů, které by jinak zůstaly primordiálními. Některé protokoly kombinují podávání antiestrogenů na začátku menstruačního cyklu a následně antagonistu GnRH (gonadotropine-releasing hormone). Nebo lze užít FSH (folitropin) v  dávce 75–100 IU a  opět doplnit o  antagonistu GnRH od velikosti folikulů 16–18 mm [6]. Podle našich zkušeností je toto možné i dříve, jako prevence předčasné ovulace, kterou jsou starší pacientky zatíženy. Výhodou těchto cyklů je také minimální výskyt nežádoucích účinků.

IVF cyklus s plnou stimulací gonadotropiny

V těchto stimulačních protokolech jsou použity dávky FSH (event. hMG – menotropin) od 100–150 IU. Při nízké ovariální rezervě je často nutné tyto dávky navýšit. Zisk oocytů i tak může být u pacientek ve věku nad 40 let srovnatelný se ziskem jako v  nativních cyklech. Určitou nevýhodou těchto cyklů můžou být ev. suprafyziologické hodnoty E2, které mohou poškodit zrající oocyty, a mít dokonce vliv na chromozomální segregaci [4, 12].

Darovaný oocyt

Této možnosti využívají především pacientky s předčasným ovariálním selháním, starší pacientky po skončení fertilního období a  také ty, u kterých je riziko přenosu závažné genetické vady. V případě, že příjemkyně má zachován menstruační cyklus, je vhodná synchronizace s menstruačním cyklem dárkyně. Pokud již menstruační cyklus u příjemkyně není zachován, je postup jednodušší, příjemkyně může užívat estradiol valerát až několik týdnů, a tedy je více času na získání optimální dárkyně [13].

VLASTNÍ POZOROVÁNÍ

Anamnéza

Dne 26. 9. 2019 se 46letá pacientka dostavila na první návštěvu do naší ambulance centra asistované reprodukce. Pacientka doposud nikdy nebyla gravidní. Od věku 16 do 45 let užívala perorální antikoncepci. Tedy celková doba terapie hormonální antikoncepcí činila 29 let. Nyní již jeden rok antikoncepci neužívá a s partnerem se snaží o spontánní koncepci. Z gynekologické anamnézy zjišťujeme, že pacientka absolvovala ve věku 34 let konizaci děložního hrdla, na preventivní prohlídky dochází. Menstruace mívá pravidelné v průměru po 32 dnech. V péči ošetřujícího gynekologa podstoupila celkem v pěti menstruačních cyklech terapii antiestrogeny, při ultrazvukovém vyšetření byl patrný dominantní folikul. Z interního hlediska je zdráva, neužívá žádnou chronickou medikaci. Rodinná anamnéza je u pacientky i jejího partnera nevýznamná. Partner (43 let) je zcela zdráv. Z předchozích vztahů má dva potomky, kteří jsou také zdrávi, a třetí dítě zemřelo tragicky ve věku 13 let.

Při fyzikálním vyšetření během vstupního pohovoru byl shledán celkově dobrý stav, pacientka má BMI 27,48, tedy hodnoceno jako nadváha. V rámci vaginálního vyšetření je shledáno zkrácené děložní hrdlo po předchozí konizaci. Při vaginálním ultrasonografickém vyšetření prováděném 14. den cyklu nalézáme na pravém ovariu jednokomorový anechogenní cystický útvar nesuspektního vzhledu o průměru 34 mm, ovarium vlevo téměř nelze zobrazit, je drobnější a solidní struktury.

Postup terapie

Již při vstupním vyšetření pacientce navrhujeme léčbu s použitím programu darovaného oocytu, jež by výrazně zvýšil šanci na otěhotnění v tomto věku. Tuto možnost ale pár odmítá a chtějí léčbu s vlastními oocyty. U pacientky tedy ordinujeme hormonální odběry (PRL – prolaktin, TSH – tyreostimulační hormon, ATPO – protilátky proti štítné žláze, FSH – folikuly stimulující hormon, LH – luteinizační hormon, E2 – estradiol). Tyto odběry ještě doplňujeme i vzhledem k ultrasonografickému nálezu, který značil nedostatečnou ovariální zásobu, o  AMH (anti-mülleriánský hormon). Hodnota AMH byla 0,03, tedy velmi nízká hladina, FSH zvýšené 19,57, LH 7,03. Další hodnoty včetně povinného vyšetření na sexuálně přenosné choroby byly v  normě. U  partnera doplňujeme vyšetření spermiogramu, následně hodnoceného jako normozoospermie. Při další návštěvě, již při ultrasonografickém vyšetření nenalézáme cystický útvar na pravém ovariu, došlo k  jeho resorpci. Podle přání pacientky směřujeme k IVF v nativním cyklu. Páru vydáváme potřebné informace a podrobně vysvětlujeme postup. Následná folikulometrie, prováděná 9. den cyklu, má za výsledek měření 10mm folikul. Po opětovném měření s odstupem dvou dnů vyrostl na 13 mm, růst tedy 1,5 mm/den.

Čtrnáctý den cyklu byla doporučena indukce ovulace (choriogonadotropinem alfa). Dále pacientka užívala nesteroidní antiflogistika/antirevmatika jako přípravu před punkcí. Šestnáctý den cyklu byla provedena nekomplikovaně a bez celkové anestezie punkce jednoho folikulu se ziskem jednoho oocytu, který byl zralý, hodnocen embryologem MII. Metoda oplození byla zvolena ICSI (intracytoplazmatická injekce spermie). Pacientka dospěla k embryotransferu dvoudenního embrya. Po dvou týdnech nás informuje o pozitivním těhotenském testu. V  týdnu 5+4 podle data oplození při ultrasonografickém vyšetření zobrazujeme v  děložní dutině plodové vejce, žloutkový váček a embryonální pól, který je zatím bez srdeční akce. Pacientka se cítí dobře, nekrvácí ani nešpiní. Po kontrolním ultrazvukovém vyšetření s odstupem dalších dvou týdnů již v děložní dutině nacházíme vitální prosperující graviditu. Pacientka poté podstoupila prvotrimestrální screening, který z věkové indikace matky doporučoval amniocentézu. V době dokončení tohoto článku proběhl druhotrimestrální screening, který byl zcela v normě a těhotenství je bez komplikací.

DISKUSE

Stále narůstá počet žen, které řeší otázku své reprodukce ve vyšším věku. Management léčby neplodnosti u pacientek ve vyšším věku než 40 let bývá náročný a s nízkou úspěšností. V případě, že se takový pár rozhodne podstoupit léčbu IVF s použitím vlastních oocytů, využívá metody nativních cyklů či plných stimulací. Jejich úspěšnost je právě u pacientek nad 40 let srovnatelná; tuto skutečnost podporuje i teorie, že v nativních cyklech je vybrán oocyt z kohorty nejvyšší kvality [3].

V  našem centru asistované reprodukce bylo za rok 2019 provedeno celkem 72 nativních cyklů a cyklů s minimální stimulací antiestrogeny, z nich 53 % bylo se ziskem oocytu. Průměrný věk těchto pacientek byl 42 let. Úspěšnost těchto nativních cyklů na našem pracovišti je 11 % (PR). I v případě, že pacientka otěhotní, do fáze klinické gravidity dospěje pouze 7,8 % pacientek nad 40 let a  pouze 3,4 % těchto žen porodí, uvádí Národní registr asistované reprodukce (NRAR) [10].

Jak se všeobecně v odborných kruzích ví, počet žen nad 40 let vstupujících do IVF i  jejich průměrný věk se zvyšuje. Z pozorování v centru asistované reprodukce ve VFN je patrný již kvartálně narůstající počet IVF s ET/KET u žen nad 40 let věku v průběhu roku 2018–2019 (tab. 1). Tento trend je také dobře patrný na grafu (graf 1). Na našem pracovišti v roce 2019 bylo provedeno celkem 25 % ze všech ET právě u pacientek nad 40 let věku a 12 % KET, a to s úspěšností 14 % pregnancy rate u ET, resp. 23 % pregnancy rate u KET. Vyšší úspěšnost u  KET je pravděpodobně způsobená nemožností odfiltrovat z této skupiny pacientky, u kterých bylo embryo mraženo v jejich výrazně nižším věku, tedy embryo s vyšší kvalitou. Dále pak úspěšnost KET mohou zvyšovat i  metody typu preimplantačního genetického testování (PGT), které umožní pacientce i ve vyšším věku transferovat geneticky otestované a kvalitní embryo. Patrný je i nárůst průměrného věku pacientek vstupujících do IVF. Z nejaktuálnějších dat NRAR z roku 2017 byl již průměrný věk pacientek podstupujících IVF cyklus 35,8 let [10]. Veškeré tyto skutečnosti logicky navyšují i průměrný věk rodiček v ČR. V roce 2017 byl průměrný věk prvorodiček v Praze 31,1 let [5].

Zajímavostí této kazuistiky je nejen samotný věk pacientky (46 let), ale také hladina AMH (0,03), který je spolu s počtem antrálních folikulů (AFC) optimálním markerem ovariální rezervy [9]. Ani velmi nízká hodnota AMH ale nemusí vylučovat možnou graviditu, jak vyplývá z této kazuistiky. Pacientka navíc byla chronickou uživatelkou perorální hormonální antikoncepce, kterou užívala 29 let, přičemž dlouhodobé užívání snižuje hodnoty AMH o 29,1 % [1]. Ještě v roce 2008 nacházíme data, podle kterých žádná dosavadní studie neudává graviditu po IVF s vlastními oocyty u žen, které jsou ve vyšším věku než 46 let [11].

ZÁVĚR

Provedli jsme úspěšnou terapii neplodnosti u 46leté pacientky. Metodou léčby byl zvolen čistý nativní cyklus při použití vlastních oocytů. U pacientek ve věku nad 40 let je srovnatelná úspěšnost léčby nativní cyklů s plnou stimulací. Z našeho pozorování také vyplývá větší úspěšnost KET (PR 23 %) oproti ET (PR 14 %). Těhotenství naší pacientky lze hodnotit jako raritní. I v případě otěhotnění takovéto pacientky výrazně narůstá ztrátovost těhotenství a  porod zdravého dítěte je nejistý. Jednoznačně vyplývá, že věk ženy je zásadním prediktorem pro úspěšnost léčby neplodnosti. Je zapotřebí, aby se tato skutečnost dostala do povědomí široké společnosti, především žen, které by jinak mohly zbytečně odsunovat své těhotenství do vyššího věku.

MUDr. Barbora Kaslová

Gynekologicko-porodnická klinika l. LF UK a VFN

Apolinářská 18

128 08 Praha 2

e-mail: barbora.kasl@gmail.com