Nové poznatky v patogenezi postchlamydiové reaktivní artritidy

Súhrn

Reaktivní artritida patřící mezi spondylartritidy, má většinou dobrou prognózu. HLA-B 27 pozitivita a Chlamydií indukovaná reaktivní artritida patří mezi nepříznivé prognostické faktory, které disponují k chronickému průběhu choroby. Na chronickém průběhu choroby se pravděpodobně podílejí jak genetické vlastnosti hostitele tak vlastnosti Chlamydie. Článek upozorňuje na některé nové poznatky v patogeneze a na jejich význam pro terapii. Nové terapeutické směry jsou zaměřeny na volbu nových optimálnějších antibiotických postupů a na možnosti a úskalí biologické terapie.

Klíčová slova:
reaktivní artritida, postchlamydiová reaktivní artritida, patogeneze, terapie

Úvod

Původní definice reaktivní artritidy (ReA) jakožto sterilního kloubního zánětu navazujícího s časovým odstupem na infekci v jiné části organismu je již překonána. ReA je současně definována jako imunitně podmíněná synovitida vznikající v důsledku přítomnosti antigenu, nukleových kyselin či porušených forem vyvolávajícího mikroorganismu v kloubu (1). V případě enteroartritidy jsou to většinou mikrobiální antigeny, v případě postchlamydiové ReA (CIA – Chlamydia induced arthritis), jsou přítomny nejen antigeny, ale i nukleové kyseliny a porušené formy Chlamydia trachomatis (C. trachomatis), které jsou životaschopné, nelze je však prokázat kultivační metodou (2, 3). Vzhledem k průkazu živého mikroorganismu v kloubním prostředí jsou součástí léčby CIA antibiotika (ATB). Do jaké míry je tato léčba schopna ovlivnit průběh již vyvinuté ReA není stále jasné. Výsledky prací zabývajících potenciálem ATB léčby ovlivnit průběh rozvinuté CIA jsou nejednotné, většinou však vyznívají negativně (4). Studie s tříměsíční podáváním ciprofloxacinu neprokázala příznivý dopad na průběh ReA (5). Obdobně vyzněl výsledek tříměsíční léčby lymecyclinem (6). Experimentálně je prokázáno, že C. trachomatis je schopna přetrvat v synoviální tkáni i po ATB léčbě (7). Studie in vitro prokázala, že ani dlouhodobá léčba ciprofloxacinem nebo ofloxacinem nedokázala C. trachomatis z napadených buněk odstranit. Přežívající Chlamydie se vyznačovaly tím, že měly změněnou expresi klíčových antigenů (8).

Naše práce zabývající se významem ATB léčby nemocných s ReA vyzněla rovněž negativně. S odstupem dvou let od ReA nebyl přítomen signifikantní rozdíl mezi pacienty léčenými a neléčenými ATB (9). Které vlastnosti C. trachomatis a které vlastnosti hostitele se na tomto fenoménu podílejí se snaží zodpovědět celá řada prací. Článek se zaměřuje na nové poznatky v patogeneze CIA a na významu těchto poznatků pro terapii.

Genetická dispozice

Chronický průběh CIA je asociován s HLA-B27 pozitivitou v 60–80 % případů. HLA-B27 pozitivita je proto řazena mezi rizikové faktory chronického průběhu choroby (10). Jakým způsobem přispívá nosičství HLA-B27 k chronickému průběhu nemoci není zatím zcela jasné. Kromě starších hypotéz, které se opírají o teorii molekulárních mimikrů a navození autoimunity, je nyní předpokládáno, že se na chronicitě choroby HLA-B27 pozitivních pacientů podílí vliv porušené rovnováhy mezi hladinami jednotlivých cytokinů (11, 12). Bylo zjištěno, že u HLA-B27 pozitivních nemocných jsou hodnoty prozánětlivých Th l cytokinů – tumor nekrotizujícího faktoru-α (TNF-α) a interferonu –γ (IFN-γ) snížené. Hodnoty Th 2 cytokinů – interleukinu-10 (IL-10) a interleukinu-4 (IL-4) jsou naopak zvýšené. Nepoměr ve prospěch Th 2 cytokinů způsobuje, že hladiny Th l cytokinů, které jsou pro odstranění intracelulárních bakterií nezbytné, jsou nedostatečné a nestačí k odstranění infekce. O vlivu nerovnováhy cytokinů na nepříznivém průběhu artritidy vypovídá řada studií (13–15). Nerovnováha byla pozorována u HLA-B27 pozitivních nemocných s ankylozující spondylitidou a u nemocných v akutním stadiu ReA (14). Nepříznivý vliv nízkých hladin IFN-γ u HLA-B27 pozitivních pacientů s CIA dokumentují i další studie. Zeidler například prokázal, že HLA-B27 pozitivní pacienti s nízkou hladinou IFN-γ trpěli artritidou ještě po 2 letech, zatímco HLA-B27 negativní nemocní s normálními hladinami IFN-γ dosáhli remise do jednoho roku (15). Nedostatečné hodnoty IFN-γ, způsobují, že inhibice růstu Chlamydie není kompletní a eradikační schopnost je snížená (16, 17). Nízké hladiny IFN-γ mohou vést k poruše transformace metabolicky aktivních retikulárních tělísek do tělísek elementárních. Atypická retikulární tělíska pak přetrvávají v infikovaných makrofázích a spouštějí prostřednictvím svých efektorových proteinů další děje podílející se na udržování chronicity (18). Nízké hodnoty TNF-α u HLA-B27 pozitivních nemocných mají rovněž negativní vliv na průběh nemoci, neboť podporují perzistenci trvale infikovaných makrofágů. Snížení hodnot TNF-α a IFN-γ vede navíc k indukci apoptózy Th1 buněk, které jsou nejdůležitějšími výkonnými buňkami odstraňujícími nitrobuněčné patogeny (19). U nemocných s nepříznivým průběhem ReA byla rovněž zjištěna zvýšená exprese genů, které se uplatňují v regulaci apoptózy, expresi transkripčních faktorů, sekreci cytokinů a adhezivních molekul (20, 21) Na dispozici k ReA se pravděpodobně podílí polymorfismus v oblasti genu pro TNF-α (22). Ve studii Tuokka a spol. byl například prokázán zvýšený výskyt allely c1, který byl zcela nezávislý na přítomnosti HLA-B27 (23).

Vlastnosti C. trachomatis, interakce C. trachomatis a hostitelské buňky

C. trachomatis je gramnegativní bakterie napadající epiteliální buňky, makrofágy, monocyty a synoviální fibroblasty (7, 20). Je to bakterie s charakteristickým vývojovým cyklem intracelulárním i extracelulárním. Bakterie vstupuje do buňky ve formě elementárních tělísek. Ta jsou v buňce transformována do tělísek retikulárních, která se následně v buňce dělí. Poté dojde opět k přeměně v tělíska elementární, která jsou následně z hostitelské buňky uvolňována. Buňka za 2–4 dny zaniká a celý cyklus se opakuje (15, 20). Za ne zcela jasných okolností, na kterých se pravděpodobně podílí jak genetické vlastnosti hostitele, tak vlastnosti bakterie, dojde k poruše tohoto přirozeného vývojového cyklu. Monocyty zůstávají trvale infikovány a jejich odstraňování je porušeno (24). Perzistující C. trachomatis produkuje velké množství prozánětlivých proteinů vycházejících z jejího zevního povrchu. K nim patří liposacharidy (LPS), proteiny tepelného šoku (HSP60-heat shock protein) a zevní membránový protein (MOMP- major outer membrane protein). V případě perzistence dojde k tomu, že sekrece LPS a HSP60 je zvýšena a sekrece MOMP je naproti tomu snížena. Převažující HSP60 a LPS navozuje silnou zánětlivou reakci a současně zánět udržuje tím, že indukuje zvýšenou sekreci interleukinu l (IL-1) a TNF-α. HSP60 a LPS interferuje s cytochromem C uvolňovaným z mitochondrií hostitelské buňky. Tento mechanismus se uplatňuje na poruše apoptózy infikované buňky (24). Perzistující infikované makrofágy indukují apoptózu autologních T lymfocytů, jejichž dostatečné množství je nezbytné k likvidaci intracelulárních patogenů (19). HSP60 a LPS jsou navíc schopny aktivovat hostitelovy geny, dochází k tzv. přeprogramování buňky (15, 20). Přeprogramování vede ke změnám na intracelulární i intercelulární úrovni, které k udržování infekce přispívají. Negativní význam zvýšených hodnot chlamydiových proteinů HSP60 a LPS dokumentují různé studie. Ve studii Gerarda a spol. byly analyzovány vzorky synoviální membrány nemocných s dlouhodobým průběhem CIA. Bylo potvrzeno, že hodnoty m-RNA chlamydiového HSP60 genu jsou u pacientů s chronickým průběhem nemoci výrazně zvýšeny (25). Schopnost indukovat apoptózu T buněk prostřednictvím infikovaných makrofágů dokumentuje další studie (19). Ve studii byly izolovány monocyty a T buňky z periferní krve zdravých dárců. Makrofágy byly infikovány C. trachomatis a autologní T buňky byly stimulovány mitogeny. Po 6 dnech byly obě populace kultivovány společně. Makrofágy infikované C. trachomatis vyvolávaly apoptózu T buněk jednak prostřednictvím kontaktu buněk, jednak mechanismem humorálním. Humorální apoptóza byla navozena sekrecí TNF-α z infikovaných makrofágů. Použití anti-TNFα protilátek (adalimumabu) dokázalo zabránit T buněčné smrti in vitro, T buněčná apoptóza zprostředkovaná buněčným kontaktem inhibována nebyla (19).

Na tendenci k chronickému průběhu CIA se podílí schopnost C. trachomatis existovat v biofilmech, Biofilm je složitý systém, který je tvořen bakteriemi a mimobuněčnou polysacharidovou matrix, která je bakteriemi produkována. Prostřednictvím biomatrix lne biofilm k povrchu hostitele. Biofilm obsahuje četné kanálky, kterými je dobře zásobován výživnými látkami (2). Pokud jsou bakterie organizovány v biofilmu, jsou výsledky léčby neuspokojivé, neboť biomatrix zabraňuje průniku ATB i obraných mechanismů hostitele. Bakterie seskupené v biofilmech jsou 10–1000krát odolnější vůči ATB než bakterie ve volné formě (26).

Výstupy patogenetických poznatků pro terapii

Hlubší poznatky o patogeneze ReA vedou ke zkoušení nových léčebných postupů. Jeden léčebný směr je orientován na nové možnosti ATB léčby, druhý na možnost využití biologických preparátů.

ATB léčba

Ideální ATB by mělo mít takové vlastnosti, které by umožnily Chlamydii z organismu eradikovat. ATB by měla být schopna dobrého nitrobuněčného průniku, měla by být schopna působit nejen proti aktivně rostoucím bakteriím, ale i proti bakteriím v klidové fázi. Měla by působit proti biofilmům ve smyslu redukce syntézy matrix a ve smyslu redukce přilnavosti biofilmu k povrchu hostitele a současně by měla dokázat bakterie zavzaté v biofilmu zničit (26).

Dosud používaná antibiotika (TTC řada, makrolidy, chinolony) disponují některými z těchto vlastností, účinnost v monoterapii však není dostatečná (2). K nově zkoušeným ATB patří rifampicin A a jeho deriváty. Tato ATB mají výbornou baktericidní aktivitu proti biofilmům, snižují adherenci biofilmů k povrchu hostitele a jsou schopna působit proti bakteriím ve všech stadiích vývoje. Dobře fungují proti intracelulárním spícím mikroorganismům, jak dokumentuje jejich dlouhodobé užívání v případě tuberkulózy (27). Rifampicin je navíc schopen inhibovat produkci chlamydiového HSP60, který má klíčovou roli pro chronicitu procesu. Účinnost rifampicinu je pravděpodobně potencována při současném podávání ciprofloxacinu a tetracyklinových ATB (2). Zatím byla úspěšnost této kombinace demonstrována ve studii Cartera a spol. (28). Studie vycházela z výsledku studií in vitro, které dokumentovaly, že perzistující Chlamydie se stává v průběhu dlouhodobé terapie TTC nebo rifampicinem vůči terapii rezistentní. Studie byla zaměřena na nemocné s nediferencovanou spondylartritidou, u kterých ve 30 % předcházela chlamydiová infekce. Studie porovnávala účinnost devítiměsíční monoterapie doxycyclinem s účinností kombinované léčby doxycyclinem a rifampicinem. Primárním cílem hodnocení byla míra bolesti zad na vizuální analogové škále. K dalším hodnoceným parametrům patřila délka ranní ztuhlosti, počet bolestivých a oteklých kloubů. 11 z 15 nemocných v kombinované skupině se zlepšilo, v doxycyclinové skupině se zlepšili pouze 2 z 15 nemocných (28).

Biologická terapie

Představa, že by TNF-α blokující terapie mohla příznivě ovlivnit průběh chronické ReA vychází z poznatků opírajících se o účinnost této terapie u dalších spondylartritid, zejména u ankylozující spondylitidy a psoriatické artritidy (29). Dosavadní studie zabývající se úlohou TNF-α blokády u nemocných s nediferencovanou spondylartritidou a nemocných s ReA jsou zatím provedeny na malých souborech a jejich výsledky nejsou jednoznačné (30, 31). Omezený počet studií je vysvětlitelný dvěma aspekty. Jednak obavou z rizika zhoršení přetrvávající infekce, jednak tím, že není jasné, zda je potlačení produkce TNF-α žádoucí (32). Z některých studií vyplývá, že dostatečné hladiny TNF-α a IFN-γ (Th l cytokinů) jsou nutné k zabránění růstu a odstranění Chlamydie z organismu (16, 33). Braun a spol. např. prokázali, že pacienti s chronickým průběhem ReA mají nižší hladiny TNF-α než pacienti, u nichž došlo k remisi choroby do 6 měsíců (11). Rovněž výsledky některých dalších studií podporují příznivý význam dostatečných hladin TNF-α a IFN-γ pro odstranění intracelulární infekce (13).

Ve dvojitě slepé randomizované kontrolované studii zahrnující 40 nemocných se spondylartritidou byli zahrnuti 2 nemocní s nediferencovanou spondylartritidou. U jednoho z nich došlo k dramatickému zhoršení synovitidy po aplikaci infliximabu (31).Ostatní provedené studie jsou otevřené, počty pacientů jsou malé (34–36). Ve studii s etanerceptem bylo zahrnuto 6 nemocných, 4 s nediferencovanou artritidou, 2 s ReA. Ke zlepšení globální funkce, ke snížení počtu oteklých a bolestivých kloubů došlo po terapii u všech nemocných (36). Další studie s použitím infliximabu zahrnovala 6 pacientů s nediferencovanou spondylartritidou. Ke zlepšení axiálních symptomů, kvality života a úponových bolestí došlo v 5 případech (35). V letošním roce bylo kazuisticky popsáno úspěšné použití infliximabu u nemocného s refrakterním Reiterovým syndrome (37).

Z uvedeného vyplývá, že úloha biologické terapie u nemocných s refrakterní CIA není zatím dořešena.

Podporováno záměry MZ ČR 00023728

MUDr. Dejmková Helena

Revmatologický ústav Praha

Na Slupi 4

128 50 Praha 2