Zvýšené hladiny sérového adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou

Increased serum levels of adiponectin in patients with erosive osteoarthritis

Objective:
Adipocytokines are peptides derived from adipose tissue, which are related to complications of obesity. Although obesity represents a significant risk factor of osteoarthritis, there is not much data on relationship between adipocytokines and osteoarthritis, to date.

The aim of the study was to compare levels of selected adipocytokines, adiponectin and resistin, in patients with erosive and nonerosive osteoarthritis of small hand joints.

Patients and methods:
The studied group consisted of 48 patients with erosive osteoarthritis, 27 patients with nonerosive osteoarthritis and 20 healthy volunteers. Sixty-one patients had skeletal scintigraphy in order to determine the inflammation of small hand joints. The serum levels of adipocytokines were measured by ELISA.

Results:
Women only were selected in the study. Their mean age and body mass index, including the prevalence of osteoarthritis of knee and hip joints did not significantly differ. Serum levels of adiponectin were significantly increased in patients with erosive compared to nonerosive osteoarthritis. Levels of resistin and CRP did not significantly differ between the groups of patients with osteoarthritis of small hand joints. Neither serum adiponectin, nor resistin correlated with CRP and had a relationship to inflammation found on three-phase skeletal scintigraphy.

Conclusion:
Increased levels of adiponectin in patients with erosive osteoarthritis, in comparison to nonerosive type, might have some application in the pathogenesis of destructive process.

Key words:
adipocytokines, adiponectin, resistin, erosive osteoarthritis, inflammation

Autori: M. Filková ¹; M. Lišková ¹; H. Hulejová ¹; M. Haluzík ² ; J. Gatterová ¹; K. Pavelka ¹; L. Šenolt ¹
Pôsobisko autorov: Revmatologický ústav, Praha, 2III. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha ¹
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 16, 2008, No. 3, p. 100-103.
Kategória: Původní práce

Súhrn

Úvod:
Adipocytokiny jsou peptidy odvozené z tukové tkáně, které mají vztah ke komplikacím obezity. Přestože obezita představuje významný rizikový faktor osteoartrózy, není dosud mnoho údajů o vztahu mezi adipocytokiny a osteoartrózou.

Cíl:
Porovnat hladiny vybraných adipocytokinů, adiponectinu a resistinu u pacientů s erozivní a neerozivní osteoartrózou drobných kloubů rukou.

Metody:
Studovaný soubor tvořilo 48 pacientů s erozivní osteoartrózou, 27 pacientů s neerozivní osteoartrózou a 20 zdravých dobrovolníků. Šedesát jedna pacientů podstoupilo kostní scintigrafii za účelem determinace zánětu drobných kloubů rukou. Sérové hladiny adipocytokinů byly měřeny metodou ELISA.

Výsledky:
Do studie byly vybrány pouze ženy. Jejich průměrný věk a index tělesné hmotnosti, včetně výskytu osteoartrózy kolenních a kyčelních kloubů se významně nelišil. Sérové hladiny adiponectinu byly signifikantně vyšší u erozivní ve srovnání s neerozivní osteoartrózou. Hladiny resistinu a CRP se významně mezi skupinami s osteoartrózou drobných kloubů rukou nelišily. Sérový adiponectin ani resistin nekoreloval s CRP a neměl vztah k zánětu prokázanému třífázovou kostní scintigrafií.

Závěr:
Zvýšené hladiny adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou oproti neerozivní formě mohou mít určité uplatnění v patogenezi destruktivního procesu.

Klíčová slova:
adipocytokiny, adiponectin, resistin, erozivní osteoartróza, zánět

Úvod

Erozivní osteoartróza (EOA) je považována za podtyp generalizované osteoartrózy, která primárně postihuje drobné ruční klouby a manifestuje se lokálním zánětem a radiologickými známkami kostních erozí (1). Významně se uplatňuje familiární predispozice a postiženy bývají především ženy středního věku. Osteoartróza (OA) je běžně charakterizována jako nezánětlivé onemocnění. Nicméně již dříve byla prokázána vyšší sérová hladina CRP u pacientů s OA kolenních i kyčelních kloubů ve srovnání se zdravou populací (2, 3). Předpokládá se, že zvýšené hladiny CRP jsou podmíněny synoviálním zánětlivým infiltrátem se zvýšenou produkcí IL-6 a vyšším indexem tělesné hmotnosti (BMI) u pacientů s OA (4). Nedávno bylo také zjištěno, že by vyšší hodnoty CRP mohly u pacientů s EOA oproti pacientům s neerozivní OA odrážet aktivitu erozivního průběhu (5).

Jeden z hlavních rizikových faktorů rozvoje a progrese OA kolenních kloubů je obezita (6). Překvapivě byla nadváha popsána také jako predisponující faktor pro vznik artrózy drobných kloubů rukou (7). Mechanickým přetížením nosných kloubů lze vysvětlit rozvoj OA kolenních kloubů u obézních osob, ale příčina vyššího rizika rozvoje OA váhou nezatížených kloubů rukou není jasná (8). Obecně je známo, že obezita je spojena s vysokým výskytem hypertenze, dyslipidémie, aterosklerózy, inzulinové rezistence a diabetu mellitus, které dohromady tvoří metabolický syndrom (9). Obezitu lze charakterizovat jako mírně zánětlivý stav, který se vyznačuje zvýšeným CRP v krvi, oxidativním stresem a dysregulací cytokinové produkce (10, 11). Tuková tkáň je vysoce aktivní a má schopnost syntetizovat a uvolňovat prozánětlivé cytokiny včetně interleukinu IL-1, IL-6, tumor nekrotizujího faktoru TNF-alfa a adipocytokinů – např. leptin, resistin, adiponectin nebo visfatin (12). Role některých adipocytokinů v procesu OA byla již částečně studována (13–16). Nejvíce údajů je o leptinu, pro který se předpokládá asociace mezi metabolickým stavem, obezitou a OA.

V této práci, jsme poprvé analyzovali hladiny adipocytokinů adiponectinu a resistinu ve vztahu k regulaci zánětu u pacientů s EOA, neerozivní OA a u dobrovolníků bez přítomnosti OA rukou.

Pacienti a metody

Pacienti

Sérum bylo získáno od 48 žen s EOA (průměrný věk 64,24 ± 8,07 let), 27 žen s neerozivní OA drobných kloubů rukou (průměrný věk 62,23 ± 10,20 let) a 20 kontrol bez OA rukou (průměrný věk 61,0 ± 5,1 let). Pacienti byli sledováni ambulantně v Revmatologickém ústavu v Praze. Všichni pacienti splňovali kritéria Americké revmatologické společnosti (ACR) pro OA drobných kloubů rukou (17) a pacienti s EOA kromě výše uvedených kritérií měli navíc patrné rentgenové známky eroze kloubního povrchu. U 39 pacientů s EOA a u 22 s neerozivní OA byl k dispozici rentgenový snímek kolenních a kyčelních kloubů, byla provedena sonografie kolenních kloubů a trojfázová kostní scintigrafie s aplikací injekčního bolusu Tc-99m metylen difosfonátu s aktivitou 600 MBq do kubitální žíly. Tato studie byla schválena lokální etickou komisí. Všichni účastníci studie podepsali informovaný souhlas.

Laboratorní měření

Sérové hladiny CRP byly měřeny imuno-turbidimetrickou technikou (high sensitivity CRP, hsCRP) pomocí biochemického analyzátoru Olympus (model AU 400, Japonsko). Adiponectin a resistin byly analyzovány pomocí komerčně dostupného kitu ELISA podle doporučení výrobce (BioVendor Laboratory Medicine, Česká republika). Absorbance byla měřena na vlnové délce 450 nm (Dynex Technologies).

Statistická analýza

Data jsou vyjádřena jako medián a směrodatná odchylka. Pro porovnání hodnot mezi dvěma skupinami byl použit Mann-Whitneyův U-test, pro porovnání sledovaných hodnot mezi třemi skupinami Kruskal-Wallisův test. Ke zjištění vztahu mezi studovanými parametry byla použita metoda lineární regrese. Statistickou významnost určil Spearmanův korelační koeficient. Hodnota P menší než 0,05 byla považována za statisticky významnou. Data byla analyzována pomocí programu NCSS 2000 a PASS 2000 (Number Cruncher Statistical Systems, Utah, USA).

Výsledky

Klinické a demografické údaje

Sledovaní pacienti s OA drobných kloubů rukou byli rozděleni do 2 skupin: v první byli pacienti s neerozivní OA a ve druhé s erozivní formou OA. Obě skupiny tvořily pouze ženy a byly srovnatelné věkem i BMI (tab. 1). Pouze 3 pacienti s EOA měli kompenzovaný diabetes mellitus, ostatní jedinci byli zdrávi. Nesteroidní antirevmatika užívalo více pacientů s EOA oproti neerozivní OA (20 % vs. 8,7 %). Sérové hladiny CRP se mezi pacienty s EOA a neerozivní OA nelišily (1,40 ± 1,21 vs. 1,24 ± 1,57 mg/l, p = NS). Nebyl zjištěn rozdíl ve výskytu OA kolenních kloubů mezi oběma skupinami (53,9 % u EOA a 50,0 % u neerozivní OA). Pouze 3 pacienti s EOA a 2 s OA měli rentgenologicky prokázanou OA kyčelních kloubů. Sonografie kolenních kloubů prokázala synovitidu u 7 z 39 EOA a u 2 z 22 OA pacientů (p = 0,39) a kloubní výpotek u 12 z 39 EOA a u 7 z 22 OA pacientů (p = 0,93). Pozitivní 3fázová scintigrafie kostí detekovala zánět drobných kloubů rukou u 72,3 % EOA pacientů oproti 38,9 % neerozivních OA pacientů (p = 0,025), ale celkový počet zánětem postižených kloubů se nelišil (2,08 ± 1,03 vs. 1,57 ± 0,73, p = NS).

**Tab. 1. Charakteristika pacientů s erozivní a neerozivní osteoartrózou drobných kloubů rukou a kontrolní skupiny.**

Adipocytokiny u pacientů s osteoartrózou drobných kloubů rukou

Mezi pacienty s EOA, OA a zdravými kontrolami nebyl v sérových hladinách resistinu zjištěn rozdíl (4,13 ± 1,86 vs. 5,41 ± 2,69 vs. 4,20 ± 2,50 ng/ml, p = NS) (obr. 1a). Naopak, hodnoty sérového adiponectinu byly signifikantně vyšší u pacientů s erozivní oproti neerozivní OA a kontrolní skupině (26,59 ± 13,14 vs. 16,85 ± 11,40 vs. 18,98 ± 10,90 μg/ml, p < 0,05) (obr. 1b). Nebyla zjištěna asociace mezi CRP a adiponectinem (r = 0,08, p = 0,58) nebo resistinem (r = 0,18, p = 0,22) u pacientů s EOA. Obdobné výsledky byly pozorovány u pacientů s neerozivní OA. Korelace adiponectinu či resistinu s BMI nebyla pozorována v žádné ze sledovaných skupin (data neuvedena). Přítomnost zánětu drobných ručních kloubů podle scintigrafie, kloubní hydrops nebo synovitida kolenních kloubů neovlivnily hladiny sérového adiponectinu nebo resistinu (data neuvedena).

Obr. 1. Sérové hladiny resistinu (a) a adiponectinu (b) u zdravých dobrovolníků a pacientů s neerozivní a erozivní osteoartrózou (EOA) drobných kloubů rukou. Vodorovné plné a přerušované čáry v krabicovém grafu znázorňují medián a průměr, ohraničení grafu představuje rozsah 25 kolem mediánu. Svislé čáry odpovídají 95 intervalu spolehlivosti, odlehlé hodnoty jsou uvedeny.

Diskuse

V této práci prokazujeme zvýšené hladiny adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou ve srovnání s pacienty s neerozivní formou osteoartrózy drobných kloubů rukou. Lze proto nepřímo předpokládat, že adiponectin může hrát určitou roli v patogenezi destruktivních změn artrotického procesu.

Některé práce studovaly biochemické markery u pacientů s erozivní osteoartrózou. Punzi a kol. (6) zjistili vyšší koncentrace CRP u pacientů s EOA než u pacientů s neerozivní OA (5). CRP považují za ukazatel aktivity nemoci hodnocené podle klinického a scintigrafického nálezu. Na druhé straně u EOA byla popsána i nižší hladina zánětlivých parametrů (18). V naší studii nebyl v koncentracích sérového CRP u pacientů s EOA a neerozivní OA zjištěn žádný rozdíl. Podle pozitivity blood pool fáze kostní scintigrafie byl zánět drobných kloubů rukou přibližně dvakrát častější u pacientů s EOA. Na základě našich výsledků předpokládáme, že zánětlivý charakter EOA je podmíněný lokálně a nevede k systémové zánětlivé odezvě v podobně zvýšeného CRP.

Hladiny adipocytokinů u artrotických pacientů byly doposud stanovovány pouze u nemocných s OA kolenních kloubů (13). Autoři zjistili významné rozdíly hladin adipocytokinů v séru a synoviální tekutině s prokazatelně vyššími systémovými koncentracemi adiponectinu i resistinu, což podporují i naše předchozí práce (19, 20). U pacientů s revmatoidní artritidou (RA) byly naopak koncentrace resistinu významně vyšší v synoviální tekutině než v séru (20). Schäffler a kol. (21) zjistili, že hladiny resistinu v synoviální tekutině korelují s CRP u pacientů s RA i OA. V naší práci jsme však korelaci sérového resistinu a CRP neprokázali. Nezjistili jsme ani rozdíl v koncentraci sérového resistinu mezi pacienty s EOA a neerozivní OA. Předpokládáme tedy, že lokální tvorba resistinu v místech zánětu u EOA není dostatečná k tomu, aby se resistin uvolnil do systémové cirkulace jako je tomu u pacientů s RA (20). Avšak nově zjišťujeme, že sérová koncentrace adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou je až o 30 % vyšší než u neerozivní OA. Studované soubory tvořily pouze ženy, věkovým složením a BMI byly tyto skupiny totožné a zároveň OA kolenních a kyčelních kloubů se vyskytovala u přibližně stejného počtu jedinců. Podle provedených vyšetření, synovitida ani výpotek v kolenním kloubu nebo zánět drobných kloubů rukou neovlivnily koncentraci adiponectinu u těchto pacientů. Je ale evidentní, že v zánětem změněných podmínkách je adiponectin tvořen zvýšeně, což bylo prokázáno v synoviální tekutině RA pacientů (20, 21). Jestli má adiponectin protektivní (14) nebo naopak destruktivní (22, 23) potenciál v patogenezi kloubní destrukce u revmatických chorob, není doposud známé.

V této práci jako první demonstrujeme zvýšené systémové hladiny adiponectinu u pacientů s erozivní osteoartrózou drobných kloubů rukou a předpokládáme, že se adiponectin může podílet na patofyziologii destruktivního procesu.

Poděkování: Tato práce byla podpořena

MZ ČR – výzkumný projekt č. 00023728

a IGA ČR- NR/8447-4

MUDr. M. Filková

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

Zdroje

1. Punzi L, Ramonda R, Sfriso P. Erosive osteoarthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2004; 18: 739–58.

2. Spector TD, Hart DJ, Nandra D, et al. Low-level increases in serum C-reactive protein are present in early osteoarthritis of the knee and predict progressive disease. Arthritis Rheum 1997; 40: 723–7.

3. Sowers MF, Jannausch M, Stein E, Jamadar D, Hochberg M, Lachance L. C-reactive protein as a biomarker of emergent osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2002; 10: 595–601.

4. Pearle AD, Scanzello CR, George S, et al. Elevated high-sensitivity C-reactive protein levels are associated with local inflammatory findings in patients with osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15: 516–23.

5. Punzi L, Ramonda R, Oliviero F, et al. Value of C reactive protein in the assessment of erosive osteoarthritis of the hand. Ann Rheum Dis 2005; 64: 955–7.

6. Felson DT, Chaisson CE. Understanding the relationship between body weight and osteoarthritis. Baillieres Clin Rheumatol 1997; 11: 671–81.

7. Cicuttini FM, Baker JR, Spector TD. The association of obesity with osteoarthritis of the hand and knee in women: a twin study. J Rheumatol 1996; 23: 1221–6.

8. Weiss R, Dziura J, Burgert TS, et al. Obesity and the metabolic syndrome in children and adolescents. N Engl J Med 2004; 350: 2362–74.

9. Furukawa S, Fujita T, Shimabukuro M, et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J Clin Invest 2004; 114: 1752–61.

10. Juge-Aubry CE, Henrichot E, Meier CA. Adipose tissue: a regulator of inflammation. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 547–66.

11. Koerner A, Kratzsch J, Kiess W. Adipocytokines: leptin—the classical, resistin—the controversical, adiponectin—the promising, and more to come. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2005; 19: 525–46.

12. Dumond H, Presle N, Terlain B, et al. Evidence for a key role of leptin in osteoarthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 3118–29.

13. Presle N, Pottie P, Dumond H, et al. Differential distribution of adipokines between serum and synovial fluid in patients with osteoarthritis. Contribution of joint tissues to their articular production. Osteoarthritis Cartilage 2006; 14: 690–5.

14. Chen TH, Chen L, Hsieh MS, Chang CP, Chou DT, Tsai SH. Evidence for a protective role for adiponectin in osteoarthritis. Biochim Biophys Acta 2006; 1762: 711–8.

15. Simopoulou T, Malizos KN, Iliopoulos D, et al. Differential expression of leptin and leptin’s receptor isoform (Ob-Rb) mRNA between advanced and minimally affected osteoarthritic cartilage; effect on cartilage metabolism. Osteoarthritis Cartilage 2007; 15: 872–83.

16. Iliopoulos D, Malizos KN, Tsezou A. Epigenetic regulation of leptin affects MMP-13 expression in osteoarthritic chondrocytes: possible molecular target for osteoarthritis therapeutic intervention. Ann Rheum Dis 2007; [Epub ahead of print].

17. Altman R, Alarcon G, Appelrouth D, et al. The American College of Rheumatology criteria for the classification and reporting of osteoarthritis of the hand. Arthritis Rheum 1990; 33: 1601–10.

18. Olejarova M, Kupka K, Pavelka K, Gatterova J, Stolfa J. Comparison of clinical, laboratory, radiographic, and scintigraphic findings in erosive and nonerosive hand osteoarthritis. Results of a two-year study. Joint Bone Spine 2000; 67: 107–12.

19. Senolt L, Pavelka K, Housa D, Haluzik M. Increased adiponectin is negatively linked to the local inflammatory process in patients with rheumatoid arthritis. Cytokine 2006; 35: 247–52.

20. Senolt L, Housa D, Vernerova Z, et al. Resistin in rheumatoid arthritis synovial tissue, synovial fluid and serum. Ann Rheum Dis 2007; 66: 458–63.

21. Schaffler A, Ehling A, Neumann E, et al. Adipocytokines in synovial fluid. JAMA 2003; 290: 1709–10.

22. Ehling A, Schaffler A, Herfarth H, et al. The potential of adiponectin in driving arthritis. J Immunol 2006; 176: 4468–78.

23. Luo XH, Guo LJ, Xie H, et al. Adiponectin stimulates RANKL and inhibits OPG expression in human osteoblasts through the MAPK signaling pathway. J Bone Miner Res 2006; 21: 1648–56.

24. Haluzik M, Parizkova J, Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications. Physiol Res 2004; 53: 123–9.