Stillova nemoc dospělých - kazuistika

Souhrn

Stillova nemoc dospělých (Adult onset Still’s disease, AOSD) je autoinflamatorní onemocnění s poměrně pestrým klinickým obrazem zahrnujícím febrilie, artritidy, kožní raš, lymfadenopatii, hepatosplenomegalii a další. Jeho diferenciální diagnostika je poměrně složitá, opírá se o vyloučení infekčního či nádorového onemocnění a autoimunních onemocnění. Terapie zahrnuje podávání glukokortikoidů, při selhání léčby pak použití „klasických“ DMARDs nebo biologické léčby.

Klíčová slova:
Stilova nemoc dospělých, febrilie nejasné etiologie, glukokortikoidy, biologická léčba, anakinra

Úvod

Diferenciální diagnostika febrilií nejasné etiologie je poměrně složitá, kromě infekční etiologie musí být zvažována možnost endokrinního či maligního onemocnění, vliv medikace a další příčiny, v neposlední řadě je nutno myslet i na možnost autoimunního či autoinflamatorního onemocnění, jako jsou například periodické horečky či Stillova nemoc. Diagnostika Stillovy choroby je poměrně složitá, zvláště v případech, kdy klinický obraz není typický, jak dokazuje i námi prezentovaná kazuistika.

Popis případu: 55letá pacientka byla v září 2011 přeložena na revmatologické oddělení z infekčního oddělení pro horečnatý stav nejasného původu, když byla s vysokou pravděpodobností vyloučena infekční příčina stavu. Pacientka v mládí prodělala opakované záněty ledvin, jinak se doposud s ničím neléčila a léky pravidelně nebrala. Nemocná nikdy nekouřila, před několika lety se stala vegetariánkou. Ačkoliv u ní laktózová intolerance nikdy nebyla prokázána, udávala po mléku dyspepsie, a proto ho přestala pít. V posledních týdnech před přijetím nebyla v kontaktu s infekční chorobou, necestovala do cizích zemí, doma chovala psa, kočku, ovce a slepice, přisátí klíštěte v předchorobí nepozorovala.

První potíže se objevily v srpnu 2011, kdy se začala cítit výrazně unavená, intermitentně se objevovaly horečky přes 38 st. C s třesavkami, nahmatala si zvětšené uzliny v pravém třísle. Praktickým lékařem byla nasazena antibiotická terapie (Amoksiklav), stav se však nelepšil, přetrvávaly horečky, po dvou dnech užívání se navíc objevil celotělový, výrazně svědící exantém s maximem na dolních končetinách, pažích a zádech. Nově se objevily i povšechné artralgie a myalgie, byly přítomny otoky obou zápěstí, pocit zatuhnutí rukou, obzvláště po ránu. Vzhledem k přetrvávajícím febriliím nejasné etiologie byla přijata na infekční oddělení. Zde byla komplexně vyšetřena, veškeré kultivace biologického materiálu však byly negativní. Pro prokázanou pozitivitu IgM protilátek proti borreliím a klíšťové encefalitidě byla doplněna lumbální punkce, výsledky však byly negativní a neuro­infekce byla vyloučena. Celotělový exantém byl přičítán možné alergické reakci na antibiotika, po jejich vysazení a terapii antihistaminiky však nedošlo k jeho vymizení, naopak v průběhu febrilních špiček docházelo k opětovným výsevům. Rovněž tak se zhoršily i kloubní potíže, nově se objevily bolesti v oblasti levého temporomandibulárního skloubení s potížemi při mastikaci. Sonografickým vyšetřením byl prokázán stopový perikardiální výpotek a bilaterální fluidothorax. Kožní konziliář hodnotil exantém jako možný projev systémového onemocnění pojiva. Kapilaroskopie vykazovala normální nález na nehtových lůžcích. Vzhledem k vyslovenému podezření na systémové onemocnění pojiva byla pacientka přeložena k dalšímu vyšetření na naše oddělení.

Při přijetí byla pacientka zchvácená, febrilní (TT 38,5 st. C) a bradypsychická. Na kůži měla generalizovanou vyrážku s výjimkou obličeje, bérců a chodidel. Na trupu a stehnech splývaly oblasti zarudlé kůže místy s papulami, maximum splývání bylo v dekoltu, místy byly projevy lineárního plastického dermografismu. Dýchání bylo čisté, při obou bazích oslabené, P 74/min, ozvy byly ohraničené, TK 140/80. Břicho bylo prohmatné bez rezistence, dolní končetiny bez otoků a známek zánětu. Byla přítomna artritida obou zápěstí a bolestivost levého temporomandibulárního skloubení s omezeným otvíráním úst. V průběhu hospitalizace došlo ke zvětšení lymfatických uzlin na krku a v axilách. V laboratorním vyšetření byla přítomna vysoká FW 74/107, elevace CRP 113 mg/l, byl negativní prokalcitonin, anémie s HGB 106 g/l, RBC 3,65 x 10¹², WBC 19 x 10⁹, Neu 92,5 %, PLT 430 x 10⁹, hladina sérového Fe 7,3 μg/l. Sérové hladiny vit. B12 a folátu byly v normě. ­Vzhledem k febrilím nejasné etiologie s lymfadenopatií bylo v rámci vylučování hematologické malignity provedeno vyšetření kostní dřeně, které prokázalo přiměřenou buněčnost s výraznou hyperplazií toxicky změněné granulopoezy, imunofenotypizace periferní krve pak ukázala vyšší zastoupení monocytů, v poolu T lymfocytů převládající CD8+, a výrazně snížený IRI, dle závěrů hematolonkologa se jednalo převážně o reaktivní změny. Laboratorně byly přítomny rovněž známky hepatopatie – ALT 1,03 μkat/l, AST 1,44 μkat/l, ALP 2,92 μkat/l, GGT 3,39 μkat/l, LDH 12,17 μkat/l. Sonografické vyšetření dutiny břišní bylo v normě, byly však zjištěny drobné oboustranné fluidothoraxy. V rámci diagnostiky byla provedena jaterní biopsie s nálezem mírné nespecifické portální hepatitidy.

Rovněž onkomarkery byly negativní a imunologické vyšetření (ANA, ENA, anti ds DNA, ANCA, C3, C4, CIK, RF, anti CCP) neprokázalo ­diagnosticky významnou abnormalitu. Byla přítomná výrazná elevace hladin sérového ferritinu 8982 μg/l. Kontrolní kultivační a sérologická vyšetření byla kromě pozitivity antiborreliových protilátek negativní. Zjištěna pozitivita Quantiferonu, po konzultaci s plicním lékařem byla provedena bronchoskopie s bronchoalveolární laváží s průkazem smíšené alveolitidy. Byla provedena kožní biopsie, histologický nález včetně imuno­fluorescenčního vyšetření svědčil pro leukocytoklastickou vaskulitidu.

Vzhledem k výrazným systémovým příznakům (recidivující febrilie, celotělový exantém, polyserozitida) a nejasné diagnóze bylo provedeno PET/CT vyšetření s průkazem hypermetabolismu glukózy v lymfatické tkáni a ve slezině (obr. 1, 2), v širší diferenciální diagnóze bylo nutno na prvním místě znovu vyloučit hematoonkologické onemocnění, byla proto provedena extirpace lymfatické uzliny. Histologické vyšetření prokázalo korovou atrofii, ojediněle byly zachovalé folikuly se zárodečnými centry. Dominovala hyperplazie parakortexu, kde byly zastiženy malé lymfocyty, hojně histiocyty a disperzně též příměs eozinofilů, zmnožené byly rovněž epiteloidní venuly. Histiocytární elementy vyplňovaly i některé dřeňové sinusy. V imunohistochemickém vyšetření buňky kortexu exprimovaly CD20, BCL-2 bylo pozitivní v pláštích folikulů, centra však byla negativní. Folikulární dentritické buňky byly značeny CD23 a CD21. Lymfocyty v parakortexu exprimovaly CD3 a CD43, v přiměřeném poměru pak CD4 a CD8. Histiocyty exprimovaly CD68, CD4, HLA-DR, okrskovitě zmnožené interdigitující dendritické buňky exprimovaly S-100. Provedené molekulární vyšetření prokázalo polyklonální populaci T lymfocytů a spornou klonální přestavbu IgH. Nález byl uzavřen jako reaktivní parakortikální hyperplazie, která může být korelátem Stillovy choroby (1).

Po zhodnocení klinického stavu pacientky a výsledků provedených paraklinických vyšetření byl stav uzavřen jako Stillova nemoc dospělých, a byla zahájena terapie pulzními glukokortikoidy (3x 1g Solumedrolu i. v.) s následným převodem na vysoké dávky perorálních glukokortikoidů. Pro pozitivitu Quantiferonu (všechna kultivační a PCR vyšetření na TBC byla negativní) bylo vzhledem k předpokládané nutnosti dlouhodobé imunosupresivní terapie indikováno profylaktické nasazení INH. Pro osteopenii skeletu byla zahájena substituce kalcia a vitaminu D, vzhledem k zahájení terapie glukokortikoidy ve vysokých dávkách nasazen profylakticky risedronát.

Po nasazení terapie glukokortikoidy došlo k rychlému zlepšení klinického stavu pacientky, která byla od 2. dne terapie afebrilní, došlo k vymizení exantému, artritid a postupné regresi lymfadenopatie, přetrvával však subjektivní pocit zvýšené únavnosti a nespecifické myalgie bez elevace svalových enzymů, kdy ani EMG vyšetření neprokázalo případné svalové poškození. Laboratorně došlo k postupné normalizaci reaktantů akutní fáze, krevního obrazu i jaterních enzymů. Poslední laboratorní nálezy jsou následující: FW 2/8, CRP 2,8 mg/l, ALT 0,47 μkat/l, AST 0,48 μkat/l, ALP 1,23 μkat/l, GGT 0,76 μkat/l, HGB 127 g/l, WBC 7,73 x 10⁹, RBC 4,55 x 10¹².

Vzhledem k poměrně vysokým dávkám glukokortikoidů byla zvažována kombinovaná imunosupresivní terapie s nasazením cyklosporinu A, tuto variantu však pacientka vzhledem k obavám z nežádoucích účinků odmítla, podle klinického stavu byly pozvolna redukovány dávky glukokortikoidů, k relapsu onemocnění nedošlo.

Diskuse

Stillova choroba dospělých (Adult onset Still’s disease, AOSD) je jednou z poměrně častých příčin febrilií nejasné etiologie, které se v populaci vyskytuje s incidencí 0,16 případů/100 000 osob/rok. Může se vyskytnout v kterémkoliv věku, častější je u mladých dospělých. Jedná se o onemocnění neznámé etiologie, jedním ze spouštěčů choroby může být virová či bakteriální infekce, jedním z možných patogenů je Yersinia enterocolitica či Mycoplasma pneumoniae (2, 3). Z genetických faktorů je popisována častější asociace onemocnění s HLA B 17, B18, B32 a DR2 geny (4).

Onemocnění se může projevit celou řadou klinických příznaků, zahrnujících intermitentní febrilie, artritidy, kožní vyrážku, bolesti hrdla, leukocytózu, hepatopatii, polyserozitidu, lymfadenopatii, splenomegalii a další systémové příznaky (tab. 1). Z laboratorních nálezů je přítomna elevace reaktantů akutní fáze, leukocytóza, poměrně častá je elevace sérových aminotransferáz a alkalické fosfatázy, výrazně patologické bývají hodnoty sérového ferritinu a jeho glykosylované frakce. Onemocnění je asociováno s elevací hladin sérových cytokinů, např. IL-1, TNF alfa, IL-6, dále pak i IL-18. Nebyla však prokázána žádná asociace mezi tíží a formou onemocnění a sérovými hladinami jednotlivých cytokinů.

Nejčastěji používanými diagnostickými kritérii jsou Yamaguchiho kritéria, zahrnující malá a velká kritéria při vyloučení infekce, malignity či jiného systémového onemocnění. Nově používaná diagnostická kritéria podle Fautrela zahrnují i diagnostické markery, jako jsou hladiny sérového ferritinu a glykosylovaného ferritinu, a jsou více specifická pro diagnostiku AOSD. Jejich senzitivita je kolem 80,6 % a specificita 98,5 %.

Terapeutická odpověď a prognóza onemocnění jsou velmi variabilní, cca 34 % onemocnění je monofázických (s průměrnou dobou do nastolení remise 9 měsíců) cca 24 % případů je intermitentních (opakovaná vzplanutí choroby s remisemi mezi jednotlivými epizodami), chronická forma onemocnění je pak přítomna v 36 % případů (více než 1 epizoda vzplanutí choroby v posledním roce nebo perzistentně aktivní onemocnění často asociované s destruktivní artritidou). Chronické aktivní onemocnění může kromě těžkých destrukcí kloubů vést i k orgánovému poškození či k sekundární amyloidóze se všemi jejími důsledky, poměrně vzácnou hematologickou komplikací je pak syndrom aktivovaných makrofágů, který v nerozpoznané formě může vést až k úmrtí pacienta.

Léčba onemocnění závisí na tíži choroby a jejích orgánových manifestacích, u lehčích stavů a symptomaticky se používá léčba kyselinou acetylsalicylovou a NSA, na které v monoterapii odpovídá cca 20 % pacientů, v ostatních případech pak vyvstává nutnost použití glukokortikoidů v dávce 0,5–1,0 mg/kg, v případě život ohrožujících stavů v intravenózních pulzech. Při nedostatečném efektu monoterapie glukokortikoidy je pak vhodné jejich užití v kombinaci buď s biologiky, či s klasickými DMARDs (methotrexát, cyklosporin A, aza­thioprin, hydroxychlorochin, leflunomid, sulfasalazin, zlato), u těžkých forem je v literatuře popisováno i použití cyklofosfamidu, mykofenolát mofetilu či intravenozních imunoglobulinů. Nejčastěji používaným bazálním lékem v terapii AOSD je methotrexát, u kterého byla opakovaně prokázána účinnost v léčbě dětí se systémovou formou juvenilní idiopatické artritidy. U dospělých s AODS jsou výsledky léčby obdobné. Opakovaně byla referována účinnost anti TNF terapie (adalimumab, etanercept a infliximab), anakinry a rituximabu v léčbě Stillovy choroby dospělých. Jedná se však jen o kazuistické série pacientů, doposud nebyla provedena větší klinická studie ohledně účinnosti biologické terapie v léčbě AOSD. V léčbě systémové formy JIA byla v randomizované, placebem kontrolované studii prokázána dobrá účinnost tocilizumabu (monoklonální protilátka proti IL-6) na zlepšení příznaků choroby hodnocené pomocí ACR Pedi 30, 50, 70 u dětí, u kterých selhala předchozí terapie glukokortikoidy a DMARDs. Tocilizumab je v současné době běžně užíván v terapii systémové formy JIA; v léčbě Stillovy choroby dospělých lze předpokládat podobné výsledky léčby, randomizovaná studie u dospělých dosud neproběhla (5, 6).

U pacientů, u kterých selhala „konvenční“ terapie, dochází po podání antagonisty IL-1 receptoru k rychlému odeznění systémových i lokálních příznaků choroby v průběhu několika hodin až dní po podání první dávky, jak dokazují opakovaná kazuistická sdělení u pacientů s AOSD . Například malá kazuistická série 4 pacientů s onemocněním refrakterním na kombinovanou terapii, kteří byli léčeni anakinrou v dávce 100 mg denně, prokázala rychlou účinnost blokátoru IL-1 receptoru. Všichni pacienti odpověděli na terapii během 3 dní od podání první dávky léku, došlo k rychlému poklesu reaktantů akutní fáze (FW, CRP, sérový ferritin), rovněž tak došlo k normalizaci dalších ukazatelů aktivity onemocnění, jako je leukocytóza a zvýšené sérové hladiny aminotransferáz. Došlo také k rychlému poklesu sérových hladin prozánětlivých cytokinů (IL-1 beta a IL-18). Terapie anakinrou umožnila redukci dávek glukokortikoidů. Data o použití anakinry v terapii AOSD jsou však značně limitovaná, jedná se o malé série pacientů, ale ukazuje se, že terapie pomocí antagonisty anti IL-1 receptoru je u pacientů s onemocněním refrakterním na „konvenční“ terapii vysoce účinná (7–11). Rovněž byl v malých kazuistických sériích prokázán poměrně rychlý efekt etanerceptu a infliximabu na dosažení kompletní či parciální remise onemocnění u pacientů, u kterých selhala terapie DMARDs (12). V terapii těžkých forem AOSD refrakterních na jiná biologika je možno použít i léčbu rituximabem (13, 14).

Závěr

Diagnostika Stillovy nemoci dospělých je poměrně složitá, jak dokazuje i předložená kazuistika, v diferenciální diagnostice je nutno vyloučit celou řadu onemocnění, v prvé řadě infekční nemoci, dále pak i autoimunitní onemocnění či malignity, u mladších osob je pak nutno pomýšlet i na onemocnění ze skupiny periodických horeček. Při včasné diagnóze a adekvátní terapii je prognóza onemocnění poměrně dobrá, u značné části nemocných je možno dosáhnout úplné remise onemocnění.

MUDr. Martina Skácelová

III. interní klinika-nefrologická, revmatologická

a endokrinologická LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

779 00 Olomouc