Doporučení České revmatologické společnosti pro diagnostiku a sledování nemocných se systémovým lupus erythematodes

Definice choroby

Systémový lupus erythematodes (SLE) je autoimunitní zánětlivé onemocnění postihující zejména ženy v reprodukčním věku. Je charakterizováno hyperaktivitou B buněk a nadprodukcí orgánově nespecifických autoprotilátek, z nichž mnohé se podílejí na tvorbě imunokomplexů. Jejich tkáňová či cévní depozita pak vedou k zánětlivému orgánovému postižení. Klinický obraz SLE je velmi pestrý. Jedná se o vysoce heterogenní chorobu, kterou lze dělit do řady klinicky a laboratorně definovaných podtypů, a které se může s řadou dalších jednotek překrývat (smíšené onemocnění choroba pojiva, Sjögrenův syndrom, antifosfolipidový syndrom). Průběh choroby je charakterizován střídáním remisí a exacerbací. Laboratorně je pro SLE typická tvorba orgánově nespecifických protilátek, které jsou namířeny proti nukleárním, cytoplazmatickým i povrchovým antigenům buněk vlastního těla (1). Akutního vzplanutí je zpravidla doprovázeno systémovými příznaky, jako je horečka, únava, hmotnostní úbytek. K nejčastějším projevům patří postižení kůže, kloubů, kardiovaskulárního systému, plic, glomerulů ledvin, centrálního nervového systému či krvetvorby. SLE může vyústit do selhání postiženého orgánu a závažná forma choroby je spojena s významnou mortalitou (2).

Epidemiologie

Prevalence SLE v populaci se pohybuje mezi 20–150 případy na 100 000 obyvatel (3–5). SLE je asi 10krát častější u žen než u mužů a většina jedinců je postižena onemocněním mezi 15 a 40 lety. Asi u 10–15 % se nemoc vyvine po 50 letech věku, poměr žen a mužů v této věkové skupině pak klesá na 4 : 1 (6). U mužů, zejména evropské rasy, je SLE relativně vzácné onemocnění. K chorobě jsou citlivější osoby s Klinefelterovým syndromem s karyotypem XXY. Otázka srovnání závažnosti SLE u mužů a žen nebyla dosud úplně zodpovězena, prakticky se ale jedná o prognosticky srovnatelné entity. Přibližně 20 % všech případů SLE se manifestuje před 18. rokem věku. U dětí je rovněž přítomný jiný poměr zastoupení ženského a mužského pohlaví (udává se 3 : 1) (7). Pokud bereme do úvahy údaje o prevalenci choroby v Evropě a USA (8), lze odhadovat počet nemocných se SLE v rámci České republiky na 6–10 tisíc.

Diagnostika SLE

Diagnostika choroby se opírá o správnou interpretaci řady anamnestických, klinických, laboratorních a paraklinických nálezů. Pro diagnózu SLE neexistuje žádný zlatý standard, nález, příznak či vyšetření, které by s velmi vysokou pravděpodobností diagnózu choroby potvrdilo.

Klinický obraz

Klinický obraz choroby je neobyčejně pestrý (14). SLE nejčastěji začíná následujícími příznaky:

• Systémové projevy jako jsou horečka, únava, hmotnostní úbytek, uzlinový syndrom
• Fotosenzitivní vyrážka
• Alopecie
• Artritida či artralgie
• Raynaudův fenomén
• Serozitida (pleuritida, perikarditida, aseptická peritonitida)
• Nefritický či nefrotický syndrom
• Neurologické projevy (křeče, mozková příhoda, kognitivní dysfunkce, bolest hlavy, psychóza)
• Flebotrombóza, tromboembolická choroba, arteriální trombóza
• Anémie, trombocytopenie, leukopenie
• Opakované potraty

Imunologická vyšetření

Autoprotilátky jsou protilátky namířené proti nukleárním a cytoplazmatickým antigenům a představují jeden z charakteristických nálezů u SLE a jeden z pilířů jeho diagnostiky. Jejich detekce má diagnostický význam, i když jejich význam se z hlediska specificity pro SLE liší (1).

Antinukleární protilátky (ANA). Více než 95 % nemocných se SLE má pozitivní test na antinukleární protilátky v séru v signifikantním titru (1 : 160 či více), detekované metodou nepřímé imunofluorescence na jádrech buněčných linií, jako jsou například Hep2 buňky (human epithelial cells). Různý typ imunofluorescence (homogenní, periferní, skvrnitý, nukleolární, centromerový a cytoplazmatický) odpovídá typu přítomných protilátek. Typ fluorescence závisí rovněž na množství přítomné protilátky. Nemocní s negativními ANA protilátkami mohou mít někdy pozitivní anti-Ro protilátky a méně trpí glomerulonefritidou (9).

Anti-dsDNA protilátky se dle literárních údajů vyskytují u 40–90 % nemocných se SLE (10, 11). Mnohé studie poukázaly na souvislost mezi anti--dsDNA protilátkami a přítomností ledvinného postižení (12). K určení anti-dsDNA protilátek lze využít metodu imunofluorescence. Zdrojem dvojvlákna DNA je v tomto případě prvok, Crithidia luciliae (12). V některých případech se lze také setkat s použitím radioaktivní imunoprecipitace, tzv. Farrův test. K longitudinálnímu sledování vývoje hladin anti-dsDNA protilátek je pak vhodná metoda ELISA (12).

Protilátky proti extrahovatelným nukleárním antigenům (ENA), zahrnující antigeny Ro, La, Sm, U1RNP, U2RNP, Ku se vyskytují asi u 30 až 50 % nemocných. Anti-La a anti-Ro protilátky jsou často spojeny se sekundárním Sjögrenovým syndromem, v případě anti-Ro protilátek také s fotosenzitivitou, subakutní kožní formou SLE a s lupusem neonatorum. Protilátky proti RNP se pojí se smíšeným onemocněním pojiva (MCTD). Anti-Sm protilátky jsou prakticky diagnostické pro SLE, ale vyskytují se pouze v relativně malém procentu nemocných (5 % u bílé rasy, 30 % u černochů). Ke stanovení těchto protilátek lze použít imunodifuzi a protisměrnou imunoelektroforézu, v současnosti se používají převážně enzymové eseje (13).

Protilátky proti histonům se vyskytují asi u 40 až 60 % SLE, takřka ve 100 % jsou přítomny u lupusu indukovaného léky (15).

Lupus antikoagulans a antikardiolipinové protilátky mají význam v diagnostice antifosfolipidového syndromu jako prediktory rizika trombofilie a jsou součástí klasifikačních kritérií choroby (16).

Další autoprotilátky, které se vyskytují v průběhu SLE, mají z hlediska diagnostiky menší význam.

Komplement. Hypokomplementemie sama o sobě není specifická pro SLE, odráží všeobecně přítomnost imunitně mediované choroby doprovázené spotřebou komplementu, dědičnou deficienci komplementu či jeho poškozenou syntézu. V kontextu SLE jsou nízké hladiny komplementu vyjádřením aktivity choroby a možného postižení ledvin. Podobně jako anti-dsDNA protilátky i hladiny C3 a C4 složky komplementu či aktivita CH50 mohou sloužit u řady nemocných jako ukazatelé aktivity choroby a nově jsou i součástí klasifikačních kritérií (17, 20).

Biochemická vyšetření a reaktanty akutní fáze

Sedimentace erytrocytů je často zvýšená u nemocných s aktivní chorobou, hladiny CRP bývají zvýšeny jen mírně. Lze využít stanovení CRP k odlišení infekční komplikace od vzplanutí aktivity vlastní choroby. Vyšší hladiny CRP se však vyskytují v případě pleuritidy či perikarditidy.

Rutinní biochemický screening (testy jaterního souboru, urea, kreatinin, proteinurie, výpočet glomerulární filtrace dle MDRD apod.) odráží přítomnost a stupeň orgánového postižení. V poslední době narůstá všeobecně důraz na sledování parametrů aterogeneze, která zejména v pozdních fázích SLE představuje klinicky významný problém.

Hematologie

Anémie se vyskytuje u 50 % nemocných zejména během období vyšší aktivity procesu. Ve většině případů se jedná o anémii chronických chorob, normocytární anémii s nízkou hladinou sérového železa, nízkou vazebnou kapacitou a zvýšenými nebo normálními hladinami feritinu a nízkými hodnotami solubilních transferinových receptorů v séru. U více než třetiny nemocných se SLE se vyskytuje pozitivita přímého Coombsova testu, skutečná hemolytická anémie se projeví asi u 10 % nemocných. Pozitivita Coombsova testu je zahrnuta do SLICC kritérií choroby (20).

Leukopenie. Zejména období vystupňované aktivity choroby jsou spojena s leukopenií, přičemž nejčastěji se vyskytuje lymfopenie způsobená přítomností antilymfocytárních protilátek, může se však objevit i protilátkami mediovaná neutropenie. Výskyt protilátek proti kmenovým buňkám je poměrně vzácný.

Trombocytopenie se vyskytuje často v rámci antifosfolipidového syndromu či trombotické trombocytopenické purpury či hemolyticko-uremického syndromu (TTP/ HUS). Protilátky proti trombocytům jsou velmi častým nálezem.

Prodloužení parciálního tromboplastinového času je způsobeno přítomností protilátek proti jednotlivým komponentám koagulační kaskády (VII, IX, XII). Jedná se o častý nález rovněž u antifosfolidového syndromu.

Bioptické metody

Z popisu možných orgánových manifestací choroby vyplývá význam histologického vyšetření postižené tkáně či orgánu, v případě SLE zejména význam biopsie kožních lézí (biopsie neosvětlené kůže, lupus band test) či biopsie ledvin. Bioptický vzorek ledvinné tkáně se vyšetřuje jak metodou světelné mikroskopie, tak imunofluorescenčně a elektronovým mikroskopem.

Paraklinická vyšetření

V diagnostickém procesu je indikována řada běžných zobrazovacích a vyšetřovacích metod (například EKG, radiogram hrudníku a postižených kloubů, sonografie břicha). V rámci možných mnohočetných orgánových manifestací choroby je třeba využít i řady elektivních vyšetření (například echokardiografie, magnetická rezonance mozku, vyšetření mozkomíšního moku, kostní denzitometrie pro riziko osteoporózy). Jedná se o onemocnění, které snad jako žádné jiné překračuje hranice řady medicínských oborů, a proto je diagnostický proces výrazně multidisciplinární záležitostí (revmatologie, nefrologie, neurologie, dermatologie, kardiologie, pneumonie, oftalmologie, hematologie, imunologie, psychiatrie, porodnictví, atd.), který by však měl být koordinovaný lékařem se zkušeností v diagnostice a léčbě systémových chorob pojiva.

Klasifikační kritéria SLE

The American Rheumatism Association (nyní American College of Rheumatology, ACR) publikovala klasifikační kritéria v roce 1971, která byla revidovaná v roce 1982 (18). Další revize byla přijata v roce 1997 (19). Všeobecně přijímaná kritéria měla původně sloužit spíše pro klasifikaci choroby pro účely výzkumu nežli pro rutinní diagnostiku, jsou však takto často používaná. Klasifikační kritéria jsou založena na hodnocení jedenácti položek. Pro klasifikační účely je diagnóza SLE podmíněna přítomností čtyř a více z těchto kritérií současně nebo v průběhu sledování nemocného (tab. 1).

V roce 2012 byla validizována a publikována nová klasifikační kritéria lupusu SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinic), která se skládají ze dvou částí – z klinických a laboratorních kritérií (20). Jsou oproti kritériím ACR rozšířena, především co se týká neurologických, hematologických i imunologických nálezů (tab. 2). Dle pravidel SLICC pro klasifikaci SLE se přítomnost definitivní choroby opírá o pozitivitu nejméně 4 kritérií, z nichž musí být alespoň jedno klinické a jedno laboratorní, nebo pacient musí mít biopticky prokázanou lupusovou nefritidu se současnou přítomností ANA či anti-dsDNA protilátek. Tato nová kritéria byla validizována ve dvou skupinách pacientů. V derivační skupině 702 nemocných prokázala větší senzitivitu (94 % vs. 86 %, p < 0,0001) a stejnou specificitu (92 % vs. 93 %, p = 0,39) v porovnání s ACR kritérii. Počet chybných klasifikací byl nižší (49 vs. 70). Ve validační skupině (690 pacientů se SLE) prokázala větší senzitivitu (97 % vs. 83 %, p < 0,0001), menší množství chybných klasifikací (62 vs. 74), ale nižší specificitu (84 % vs. 96 %, p < 0,0001) (20). V současnosti lze pro klasifikaci SLE použít oba dva systémy.

Klasifikace kožně-slizničních projevů choroby

Škála kožního postižení je nesmírně široká a sahá od klasického motýlovitého exantému, přes projevy diskoidních lézí, fotosenzitivitu, alopecii až k jizevnatým či bulózním lézím. Lupusové kožní projevy lze dle Gilliamovy klasifikace dělit na akutní, subakutní a chronické, vaskulární, nejizvící se a ostatní (21, 22).

Klasifikace neuropsychiatrických manifestací

American College of Rheumatology (ACR) formulovala definice a standardy pro diagnostiku 19 neuropsychiatrických syndromů v rámci SLE (23). Jsou děleny na a) difuzní psychiatrické a neuropsy­chiatrické syndromy, b) centrální nervové syndromy, c) periferní nervové syndromy.

Jejich plné definice a rozsáhlý popis jsou čtenáři k dispozici na webové stránce:

www.rheumatology.org/publications/ar/1999/aprilappendix.asp?aud=mem

V roce 2010 byla publikována i doporučení EULAR pro diagnostiku a léčbu neuropsychiatrického lupusu (24).

Histologická klasifikace lupusových nefritid

Při provedení biopsie lze nalézt jistý stupeň postižení ledvin téměř u všech nemocných se SLE. Histologická klasifikace rozlišuje 6 základních tříd glomerulonefritid a je v současnosti doplněna o indexy aktivity a chronicity. Revize histologického členění lupusových glomerulonefritid z roku 2004 (ISN/RPS) nahradila starší klasifikaci (tab. 3) (25).

Hodnocení aktivity nemoci

Posouzení stupně aktivity nemoci je důležité nejen pro účelnou, individuálně přizpůsobenou léčbu, ale také se zásadním způsobem uplatňuje v definici terapeutické intervence v klinických studiích s novými léčivy. Stupeň aktivity lze posuzovat podle klinických projevů nemoci a výsledků laboratorních testů (26, 27). V posledních desetiletích byla vytvořena řada skórovacích systémů, které byly v průběhu doby validizovány na různých populacích pacientů a byly vyzkoušeny v praxi v řadě klinických studií (28). Většina z nich hodnotí aktivitu lupusu globálně (výsledkem je porovnatelná číselná hodnota aktivity), pouze systém BILAG (29) hodnotí individuální orgánové postižení. Dokument EULAR z roku 2008 obsahuje doporučení k volbě některého z validizovaných skórovacích systémů pro sledování aktivity SLE (30). V našich doporučeních panuje nejvýraznější shoda ohledně použití systému SLEDAI (31), který je na jednu stranu poměrně jednoduchý, na stranu druhou je nejčastěji používán i v rámci klinických studií.

Systém SLEDAI-2000 (také SLEDAI-2K) (SLE Diasease Activity Index) se skládá z 24 kritérií, která postihují 9 orgánových systémů včetně imunitního (hladiny komplementu, anti-dsDNA protilátky). Hodnotí přítomnost projevů v posledních 10 dnech. Nejvyšší bodové ohodnocení mají postižení CNS, očí a nález vaskulitidy. Za aktivní chorobu lze považovat dosažení skóre 6 a více (tab. 4) (31).

Hodnocení poškození

SLICC/ACR DI (Systemic Lupus International Collaborating Clinics/American College of Rheumatology Damage Index) je systém, který hodnotí přítomnost poškození orgánu či orgánového systému, pokud je přítomno 6 a více měsíců. Poškození u SLE narůstá s délkou trvání choroby a je důležitým prognostickým faktorem mortality (tab. 5) (32).

Doporučení pro sledování pacientů s lupusem

Pacienti se SLE vyžadují dlouhodobé pečlivé sledování aktivity choroby a dalších zdravotních rizik souvisejících se základní nemoci i s rizikem vyplývajícím z léčby. Na základě doporučení EULAR (33) a publikovaných indikátorů kvality péče u SLE (34) doporučuje ČRS věnovat pozornost zejména následujícím oblastem:

1. Pečlivé sledování pacientů se SLE
   • a.  Hodnocení stupně aktivity choroby při návštěvách pacientů (doporučujeme využít systém SLEDAI-2000)
   • b.  Hodnocení orgánového postižení (možno využít systém SLICC)
   • c.  Při kontrolním vyšetření hodnotit komorbidity a případnou toxicitu léčby
   • d.  Hodnocení kvality života
2. Hodnocení kardiovaskulárního rizika při diagnóze, následně nejméně 1x ročně
   • a.  Kouření, kardiovaskulární příhody, fyzická aktivita, rodinná anamnéza
   • b.  Přítomnost hypertenzní nemoci, její případná monitorace
   • c.  Hodnocení lipidového spektra a glykemie
3. Hodnocení rizika osteoporózy při diagnóze, následně 1x ročně
   • a.  Hodnocení adekvátnosti příjmu vápníku, vitaminu D, pohybu a kouření
   • b.  Screening a sledování osteoporózy dle národních doporučení pro postmenopauzální ženy a pro pacienty léčené dlouhodobě glukokortikoidy (35–37)
4. Hodnocení infekčního rizika na počátku choroby
   • a.  Na počátku choroby se doporučuje provést scree­ning HIV, HCV, HBV
   • b.  Zvážit screening TBC dle osobní a rodinné anamnézy a při potřebě vysokých dávek glukokortikoidů
   • c.  Vakcinace: doporučuje se očkování neživými vakcínami (chřipka, pneumokok)
   • d.  Hodnocení infekčního rizika při kontrolních návštěvách (těžká neutropenie < 500/mm3, lymfopenie < 500/mm3), snížení IgG (< 5 g/l)
5. Hodnocení rizika očního poškození (glaukom, katarakta, retinální postižení)
   • a.  U pacientů léčených antimalariky či glukokortikoidy vyšetření při zahájení léčby
   • b.  Antimalarika, glukokortikoidy
     • nízké riziko – druhé vyšetření po pěti letech léčby, při dalším pokračováním léčby ročně
     • vysoké riziko – ročně
6. Frekvence návštěv
   • a.  U pacientů bez klinické aktivity, orgánového poškození a komorbidit interval 6–12 měsíců
   • b.  U pacientů aktivních, s orgánovým poškozením, komorbiditami přizpůsobit frekvenci aktuálnímu stavu (ve většině případů 2–3 měsíce)
7. Doporučená laboratorní a paraklinická hodnocení
   • a.  Při diagnóze
     • krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů
     • sedimentace erytrocytů a CRP
     • moč chemicky a sediment
     • AST, ALT, GMT, ALP, bilirubin, LDH, albumin, celková bílkovina
     • s-kreatinin, s-urea, GF dle MDRD
     • proteinurie nebo poměr proteinurie/kreatininu
     • ANA, anti-dsDNA, anti-Sm, anti-Ro, ­anti-La, anti-RNP
     • antifosfolipidové protilátky
     • hladiny komplementu C3, C4 (CH50)
     • celkový cholesterol, LDL, HDL, triglyceridy, glykemie
     • koagulace (INR, aPTT)
     • zvážení provedení Coombsova testu
     • zobrazovací vyšetření: rtg hrudníku, EKG, echokardiografie, abdominální ultrazvuk
     • oční pozadí
   • b.  Při kontrole (intervaly přizpůsobit aktuálnímu stavu, u zcela neaktivních 1x za 6–12 měsíců)
     • krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leuko­cy­tů
     • sedimentace erytrocytů a CRP
     • moč chemicky a sediment
     • AST, ALT, albumin
     • s-kreatinin, s-urea, GF dle MDRD
     • proteinurie nebo poměr proteinurie/kreatininu
     • komplement, anti-dsDNA protilátky
8. Vyšetření při různých klinických formách choroby
   • a.  Při postižení muskuloskeletálního systému
     • revmatoidní faktor, anti-citrulinové protilátky
     • radiogramy postižených kloubů
   • b.  Kožní postižení
     • dermatologické vyšetření
     • zvážení biopsie kůže a histologické vyšetření (lupus band test)
   • c.  Kardiovaskulární manifestace
     • EKG, echokardiografie
   • d.  Ledvinné manifestace
     • s-kreatinin, s-urea, GF dle MDRD, kultivace moči
     • proteinurie nebo poměr proteinurie/kreatininu
     • ultrazvuk ledvin (velikost)
     • zvážení biopsie ledvin k hodnocení aktivity a chronicity postižení
   • e.  Plicní postižení
     • radiogram hrudníku
     • zvážení spirometrie, difuze, CT plic, scintigrafie
     • zvážení cytologického vyšetření aspirátu získaného při bronchoalveolární laváži
     • vyšetření pleurálního výpotku
     • echokardiografie
   • f.   Neuropsychiatrické postižení
     • neurologické a psychiatrické vyšetření
     • psychologické vyšetření
     • zvážení EEG, CT či MR mozku či páteře, EMG, vyšetření likvoru
   • g.  Hematologické manifestace
     • krevní obraz, diferenciální rozpočet, retikulocyty, schistocyty, LDH, volný hemoglobin, haptoglobin
     • abdominální ultrazvuk
     • Coombsův test či kompletní imunohematologické vyšetření
     • zvážit aspiraci kostní dřeně, protilátky proti trombocytům, přežívání trombocytů
     • antifosfolipidové protilátky, hladiny koagulačních faktorů

Diskuse – závěr

Autoři navrhli tato doporučení jako podklad pro diagnostiku a sledování pacientů se systémovým lupusem v klinické praxi. Jsou si vědomi jejich limitací. Jak už bylo opakovaně zdůrazněno, SLE je choroba s enormní variabilitou klinických manifestací a průběhu. Sledování pacienta je třeba přizpůsobit klinické situaci. Na druhou stranu tato doporučení zdůrazňují několik oblastí, které jsou určitě hodny většího zájmu než dosud (kardio­vaskulární riziko, riziko postižení očí, osteoporóza, infekce), zavádějí však také nová doporučení ohledně sledování aktivity pomocí skórovacího systému SLEDAI a hodnocení orgánového poškození systémem SLICC. Umožňují rovněž využití nových SLICC klasifikačních kritérií choroby. Výhodou SLICC klasifikace SLE je zařazení více klinických i laboratorních nálezů, což zvyšuje jejich senzitivitu. Potřeba nových doporučení pro diagnostiku a následně i pro terapii SLE odráží vývoj na straně léčby systémového lupus, kdy zavádění nových bio­logických léčiv se sebou nese potřebu nově a srovnatelně definovat aktivitu choroby, průkazu efektu léčby, jejího nedostatečného účinku či selhání. Doporučení standardů v diagnostice SLE přispěje k možnosti vzájemného srovnání pacientů v rámci vznikajícího registru a umožní provádění observačních studií. Výčet doporučených položek je třeba brát jako optimální, je však třeba jej přizpůsobit běžné klinické praxi. Navržené skórovací systémy a laboratorní či zobrazovací metody by měly být zváženy podle aktuální klinické situace, možností daného zdravotnického zařízení i potřeb a stavu konkrétního pacienta.

Standardizace diagnostického a léčebného procesu povede k odstranění určité variability péče o nemocné se SLE a jak jsme přesvědčeni, k jejímu zkvalitnění. Byli jsme toho svědky i u revmatoidní artritidy či ankylozující spondylitidy.

Podpořeno grantem IGA Ministerstva zdravotnictví ČR č. NT/13707-4 a projektem MZ ČR koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728

Adresa pro korespondenci:

Prof. MUDr. Pavel Horák, CSc.

III. interní klinika FN a LF UP

I. P. Pavlova 6

 772 00 Olomouc

e-mail: horakp@fnol.cz