Zpráva z kongresu EULAR

Revmatoidní artritida

Biologické léky. Tento rok bylo na kongresu EULAR prezentováno několik nových výsledků z klinického zkoušení nových léčivých přípravků u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Pozitivní byl například výsledek třetí fáze zkoušení humánní monoklonální protilátky proti receptoru IL-6 (sarilumab) u pacientů s RA a nedostatečnou účinností methotrexátu (MTX) (Genovese et al; OP0028). Do studie bylo randomizováno 1 197 pacientů s aktivní RA, kterým byly přiděleny buď dvě dávky sarilumabu, nebo placebo, a to vše v kombinaci s MTX. Po 24 týdnech dosáhlo odpovědi podle ACR20 více pacientů na účinné látce (sarilumab 150 mg a 200 mg každé dva týdny) v porovnání s placebem (58 % a 66 % vs. 33 %; p < 0,0001). V 16. týdnu dosáhlo více pacientů na sarilumabu zlepšení ve funkčních schopnostech a po 52 týdnech byla u nich pozorována významně menší rentgenová progrese. Nejčastějším nežádoucím projevem léčby sarilumabem byly infekce a v závislosti na dávce léku byl pozorován pokles neutrofilních leukocytů.

Druhou fází klinického zkoušení prošel itolizumab, IgG1 monoklonální protilátka proti povrchovému diferenciačnímu buněčnému znaku CD-6, který ovlivňuje kostimulaci, adhezi a maturaci T lymfocytů (Chopra; OP0027). Do studie bylo zařazeno 70 pacientů s RA, kteří byli randomizováni do tří skupin, léčených různými dávkami itolizumabu (0,2, 0,4 a 0,8 mg/kg týdně), a do skupiny placebové. Více pacientů na účinné látce (50 %, 60 % a 40 %)v porovnání s placebem (30 %) dosáhlo ve 12. týdnu léčebné odpovědi podle ACR20. Itolizumab byl dobře tolerován, většina nežádoucích účinků byla mírné a střední intenzity.

Dále byl představen nově zkonstruovaný kandidátní biologický lék – duální inhibitor dvou klíčových cytokinů TNF a IL-17 (dual variable domain immunoglobulin / DVD-Ig) (Hsieh; FRI0303). Na podkladě úspěšných preklinických testů přípravku jsou v plánu klinická zkoušení u pacientů s RA.

Cílené syntetické malé molekuly. Z inhibitorů Janusových kináz (JAK) byly nově prezentovány výsledky druhé fáze klinického zkoušení s decernotinibem (VX-509), perorálním selektivním inhibitorem JAK3, který byl podáván v kombinaci s MTX pacientům s aktivní RA (van Vollenhoven; OP0151). Randomizováno bylo celkem 358 pacientů s RA, kterým byla přidělena ve stejném poměru léčba decernotinibem v dávce 100 mg, 150 mg, 200 mg jednou denně, 100 mg dvakrát denně nebo placebo. Ve 24. týdnu dosáhlo léčebné odpovědi podle ACR20 více než 60 % pacientů ve všech skupinách na účinné látce v porovnání s placebem (16,9 %). Splněny byly i další cíle studie (ACR50, ACR70, remise, změna DAS28 nebo HAQ-DI). Nejčastějšími nežádoucími účinky byla bolest hlavy, hypercholesterolémie a průjem. Na decernotinibu bylo během 24 týdnů léčby pozorováno proti placebu více vážných infekcí (3,5 % vs. 1,4 %).

Prezentovány byly také výsledky první fáze zkoušení vysoce selektivního inhibitoru Brutonovy tyrosin kinázy (BTK). Jednalo se o první podání lidem, přípravek byl podáván 14 dnů ve stoupajícím dávkování zdravým mužům a byl dobře tolerován (Yoon; THU0150). Testovány byly farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti léku a v současné době je připravována druhá fáze klinického zkoušení u pacientů s RA.

Spondyloartritidy

Řada prací se zabývala klinickými aspekty postižení při spondyloartritidě (SpA). V průřezové studii byla prokázána vysoká prevalence obezity v kohortě pacientů s axiální SpA. Výskyt obezity je asociován s vyšší aktivitou choroby, horší funkční schopností a poklesem QoL (Maas et al; THU0077). Bylo prokázáno, že pacienti s ankylozující spondylitidou (AS), kteří fyzicky pracují, mají rychlejší radiografickou progresi v porovnání s pacienty, kteří mají sedavé zaměstnání (Ramiro et al.; OP0262). Je také známo, že polovina pacientů se SpA má známky mikroskopického střevního zánětu bez přítomných gastrointestinálních symptomů. V prospektivní kohortové studii bylo zjištěno, že v úvodu studie, kdy bylo provedeno všem pacientům koloskopické vyšetření, mělo mikroskopický střevní zánět 52 % jedinců. U těchto pacientů pak během 18 měsíců sledování byla signifikantně častěji zahájena anti-TNF terapie pro vyšší hodnotu BASDAI a CRP (56,2 %), a to v porovnání s pacienty, kteří v úvodu mikroskopický střevní zánět na koloskopii neměli (29 %), p = 0,042. Tato data pak podporují názor, že mikroskopický střevní zánět je důležitým faktorem, který ovlivňuje aktivitu onemocnění (Cypers H et al.; OP0159).

Významná část sekcí o SpA byla věnována i léčbě. Plně humánní monoklonální protilátka proti IL-12 a 23 ustekinumab efektivně redukuje aktivní zánět axiálního skeletu, jak bylo prokázáno na MR po 24 týdnech podávání ustekinumabu ve studii TOPAS (změna skóre osteitidy na SI kloubech byla-2,2 ± 3,8, což korespondovalo s 41 % redukcí a změna skóre na páteři byla -1,2 ± 2,3, což korespondovalo s 38 % redukcí) (Poddubnyy et al.; OP0155). V metaanalýze 21 studií u 3 662 pacien­tů s axiální SpA bylo prokázáno, že anti-TNF léčba má obdobný vliv na aktivitu onemocnění i na funkční status u pacientů s radiografickou i non-radiografickou axiální SpA. Rozdíly v efektu podle jednotlivých ukazatelů byly pouze malé a statisticky nevýznamné (Callhoff et al.; SAT0353). Ve studii PLANETAS u 250 pacientů s AS byl porovnán efekt biosimilární látky CT-513 a infliximabu. Po 54 týdnech podávání nebyly zjištěny statisticky významné rozdíly v odpovědi ASAS 20/40, BASDAI 50,BASFI i BASMI. Vyšší efekt byl u pacientů, kteří nevyvinuli ADA protilátku (anti-drug antibody) (Park W et al.; OP0157).

Bylo také prokázáno, že metylprednisolon podávaný jednorázově v dávce 500 mg intravenózně má dobrý efekt na pokles BASDAI, ASDAS, CRP a FW v týdnu 2 po podání, tento efekt se udržel i po 12 týdnech sledování (Gaydukova, Poddubnyy; AB0664).

Psoriatická artritida

Prezentace týkající se klinické problematiky psoriatické artritidy (PsA) se zaměřily dvěma směry: jednak na nová farmaka v léčbě PsA, jednak směrem k implementaci principu „léčby k cíli“ (treat to target- T3T), tak jak jej známe z revmatoidní artritidy (RA).

Program nově testovaných, či do praxe zaváděných farmak je doprovázen snahou dále zlepšit léčebné výsledky zavedením strategie T3T („treat to target“) a časným zahájením léčby. Otázkou, která ale u PsA není dosud jednoznačně vyřešena (na rozdíl od RA), je průkaz efektivity takového postupu, tedy příznivé ovlivnění jednotlivých manifestací, včetně rentgenové progrese ve srovnání s tradiční strategií. Na tuto otázku odpovídají předběžné výsledky studie TICOPA (TIght COntrol of Psoriatic Arthritis), ve které jsou porovnány výsledky standardní a cílené léčby časné PsA. Časné zavedení intenzivní léčby vedlo k lepším klinickým i rentgenovým výsledkům po 1. roce sledování. Současně se potvrzuje asociace se známými prediktory vývoje erozí, jako je polyartikulární forma onemocnění a zvýšená hodnota CRP.

Ustekinumab (SAT0396; SAT0706). Kromě příznivého účinku na kloubní syndrom, který byl srovnatelný s inhibicí TNFα, prokázal vysokou účinnost i v ovlivnění entezitidy, daktylitidy a rentgenové progrese. Tento efekt přetrvával od týdne 12 až do týdne 100, a to pro obě dávky (45, resp. 90 mg po 12 týdnech po zaváděcí dávce v týdnech 0, 4 a 12). MTX byl povolený, ale ne povinný, předchozí léčba inhibitory TNF nebyla povolena.

Secukinumab (AB0738). U pacientů se středně těžkou/ těžkou psoriázou (PASI ≥ 12) a souběžnou psoriatickou artritidou byl sledován vliv léčby secukinumabem 150, resp. 300 mg s.c. v týdnech 0, 2 a 4 a dále po 4 týdnech na výši CRP ve srovnání s placebem. Hodnota CRP > 3,0 mg/l je považována za rizikový faktor zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Ve 12. týdnu se hodnota CRP snížila v obou aktivních skupinách o ≥ 50 %a toto snížení se udržovalo až do 52. týdne. V placebové skupině hodnota CRP mírně vzrostla. Vstupní hodnota CRP byla signifikantně vyšší u pacientů s těžším funkčním postižením (HAQ > 0,5). Hodnota CRP v této podskupině poklesla ve 12. týdnu v průměru o 70 % u pacientů na aktivní léčbě a toto snížení se rovněž udržovalo až do 52. týdne.

Brodalumab (SAT404). Byla hodnocena klinická odpověď na léčbu brodalumabem v dávce 280 mg Q2W v otevřené extenzi (od týdne 12) studie fáze 2 ve srovnání s placebem. Do 12. týdne se statisticky významně zlepšily všechny sledované parametry v obou aktivních skupinách (brodalumab 140, resp. 280 mg Q2W) ve srovnání s placebem. Odpověď dle ACR20 a 50 se v průběhu otevřené fáze dále zlepšovala až do 52. týdne. Odpověď dle DAS28, CDAI se zlepšila významně v týdnu 12 a toto zlepšení přetrvávalo až do týdne 52, stejně jako zlepšení entezitid, daktylitid, psoriázy a některých komponent ACR.

Certolizumab (SAT0405). Chybění odpovědi na biologickou léčbu v časných fázích onemocnění je spojeno s malou pravděpodobností dlouhodobé odpovědi na léčbu u RA a psoriázy. U PsA data o časné identifikaci pacientů bez dlouhodobé odpovědi chybí. K odpovědi na tuto otázku bylo použito post hoc analýzy výsledků studie RAPID-PsA. Byla stanovena aktivita onemocnění ve 12. týdnu léčby na základě DAS28-CRP. Ve 48. týdnu byl zhodnocen podíl pacientů, kteří dosáhli terapeutického cíle, tj. minimální aktivity onemocnění (MDA). Ve skupině pacientů, kteří byli ve 12. týdnu léčby v remisi, dosáhlo terapeutického cíle (MDA) 73,1% pacientů, ve skupině pacientů ve stavu nízké aktivity to bylo 48,9 %, ve skupině střední aktivity 18,1 % a ve skupině pacientů, kteří se ve 12. týdnu nacházeli ve stavu vysoké aktivity, nedosáhl MDA žádný pacient. Zhodnocení aktivity v časných fázích onemocnění (ve 12. týdnu biologické léčby) může tedy pomoci identifikovat pacienty, u kterých je malá pravděpodobnost dosažení dlouhodobého léčebného cíle (MDA) a včas rozhodnout o změně léčby u pacientů, kteří neodpovídají na léčbu certolizumabem.

Apremilast (OP0078;SAT0377; 0382; 0389; 0392; 0402; 0408). Formou posterů bylo prezentováno celkem 7 prací, které hodnotily různé aspekty odpovědi na léčbu apremilastem v dávce 20, resp. 30 mg dvakrát denně (a20, resp. a30) v 52. týdnu. Sledovány byly ukazatele aktivity (DAS28-CRP, PsARC), funkce (HAQ), entezitidy, daktylitidy a pracovní produktivita. Všechny potvrzují účinnost a. v obou dávkách ve srovnání s placebem od 16. týdne, který přetrvává až do týdne 52, a to bez ohledu na souběžnou terapii DMARDs. Léčba vedla k signifikantnímu poklesu zánětlivé aktivity (IL-8, TNFα, IL-6, MIP-1β, MCP-1 a ferritin). Po 40 týdnech léčby pak došlo i k signifikantnímu poklesu komponent zánětlivé imunitní odpovědi řízené systémem Th17.

Problémem u PsA (na rozdíl od RA) je mnohotvárnost klinických projevů, zahrnující více tkáňových manifestací (entezitidy, daktylitidy, axiální postižení a kožní projevy). Z toho důvodu je obtížné stanovit cíl léčby, který by zahrnoval všechny uvedené manifestace.

Ve studii RAPID-PsA (OP0077), což byla 96týdenní extenze studie RAPID-PsA s certolizumabem u PsA) byla odpověď dle MDA („minimal disease activity“) u 34,8–51,6 %. Odpověď dle MDA korelovala s odpovědí dle ACR20, která byla pochopitelně větší, protože zahrnovala pouze kloubní projevy (60,1–80,6 %).

V pětileté extenzi studie GO-REVEAL (OP0080). Do 256. týdne dosáhlo MDA 44,2 % pacientů z původně placebové skupiny a 51,7 % pacientů od počátku na aktivní léčbě (p = 0,258). Současně bylo dosaženo klinicky významného zlepšení skóre HAQ a menší rentgenové progrese u těch pacientů, u kterých MDA dlouhodobě přetrvávala ve srovnání s těmi, kteří nikdy nedosáhli MDA. Nebyl rovněž rozdíl mezi původně placebovou skupinou (u které byla zahájena aktivní léčba se zpožděním 24 týdnů) a těmi na aktivní léčbě od počátku. Autoři uzavírají, že tyto výsledky mohou sloužit jako argument pro dosažení MDA jako cíle léčby, protože přetrvávající MDA může zlepšit funkční i rentgenové výsledky u pacientů s PsA.

Systémový lupus erythematodes

V posledních letech je v popředí výzkumu studování nových možností biologické terapie systémového lupus erythematodes (SLE). R. van Vollenhoven a spol. (OP0047) ve své práci hodnotili vliv sirukumabu na lupusovou nefritidu. Interleukin 6 je prozánětlivý cytokin s výraznou expresí u lupusové nefritidy. Byl studován efekt a bezpečnost sirukumabu, monoklonální protilátky proti IL-6 u pacientů s aktivní lupusovou nefritidou třídy III a IV. Inhibice IL-6 pomocí sirukumabu u těchto pacientů nevedla k významnému zlepšení proteinurie, přičemž byl pozorován zvýšený výskyt závažných nežádoucích účinků pacientů s refrakterní lupusovou nefritidou.

Dalším zkoumaným biologickým lékem u SLE byl blisibimod. F.A. Richard a spol. (FRI0388, FRI0389) ve svých dvou pracích zkoumali efekt blisibimodu v subkutánní formě jednak na renální a zánětlivé parametry u pacientů se SLE, jednak na hladiny imunoglobulinů a riziko infekce u pacientů se SLE. Blisibimod je peptid inhibující B buňky aktivující faktor (BAFF). Po 52týdenní terapii došlo k významnému zlepšení těchto parametrů: významné redukci proteinurie, snížení titru anti-dsDNA protilátek a zlepšení hodnot C3 a C4 složky komplementu. Blisibimod byl bezpečný a dobře tolerovaný, bez výskytu významných závažných nežádoucích účinků včetně infekcí. Pokračují další studie s aplikací blisibimodu k dalšímu ověření efektu léku u lupusové nefritidy a IgA nefropatie.

Vysoce zajímavou prací byla práce T. Alexandera a spol. (FRI0394), která zkoumala uplatnění terapie bortezomidem u SLE. Bortezomid je inhibitor proteazomu, užívaný v léčbě mnohočetného myelomu. Bortezomid vede k depleci plazmatických buněk a zlepšení nefritidy u myších modelů. V této studii byl analyzován vliv bortezomidu jako indukční terapie u pacientů s refrakterní lupusovou nefritidou. Bylo do ní zahrnuto 12 pacientů s aktivním SLE. Pacienti obdrželi od jednoho do čtyř cyklů intravenózně aplikovaného bortezomidu jako „off-label“ léčbu. Byla hodnocena aktivita SLE pomocí skórovacího systému SELENA-SLEDAI. Byly hodnoceny změny sérové koncentrace anti-dsDNA protilátek. Pomocí průtokové cytometrie byla provedena analýza periferních krevních B a PC subsetů a Siglec-1 exprese na monocytech jako zastupující marker pro aktivitu interferonu (IFN) typu I. Aktivita SLE signifikantně poklesla po indukční terapii bortezomidem a zůstala stabilní po dobu následujících 3 měsíců při základní udržovací terapii SLE. Výskyt nežádoucích účinků, souvisejících s touto léčbou, byl nízký nebo střední. V důsledku proteazomové inhibice došlo k významnému poklesu koncentrací sérových anti-dsDNA protilátek (o 60 %). Dále došlo k významnému poklesu počtu HLA-DR+ short-lived (p = 0,024) a HLA-DR – long-lived periferních krevních PC subsetů. Jejich počty se mezi jednotlivými cykly bortezomidu signifikantně zvýšily, exprese Siglec-1 na monocytech signifikantně poklesla (p < 0,001), což značí redukci IFN aktivity 1. Bortezomidem navozená imunitní reakce může reprezentovat efektivní možnost terapie s nízkou toxicitou u pacientů s refrakterním SLE. Podobný efekt byl pozorován i v jiné práci hodnotící vliv bortezomidu na refrakterní primární Sjögrenův syndrom. Bortezomib je schopen indukovat krátkodobou remisi, ale k udržení efektu je nutná souběžná základní terapie SLE k zamezení PC regenerace a tím prodloužení efektu terapie. Tato práce byla vysoce hodnocena a byla začleněna i mezi horké novinky v oblasti SLE v rámci celého kongresu EULAR.

V dalších několika pracích byla věnována pozornost i hodnocení epratuzumabu na aktivní SLE. Například J. Yamamoto a spol. ze Sappora (FRI0383) hodnotili bezpečnost, toleranci a farmakokinetické a farmakodynamické parametry epratuzumabu. Epratuzumab je humanizovaná monoklonální protilátka ovlivňující CD22 na B buňkách, což je asociováno se zlepšením aktivity SLE u mírně až středně závažného SLE při zachovaném přijatelném profilu tolerance a bezpečnosti a středně silnou redukcí hladin B buněk. Epratuzumab si zachoval lineární farmakokinetické parametry od prvé do poslední aplikace ve formě intravenózní infuze.

V řadě dalších prací pak byl hodnocen i efekt belimumabu, který se již etabluje v terapii SLE, a ataciceptu.

Systémová sklerodermie

V oblasti bazálního výzkumu u systémové sklerodermie (SSc) bylo na kongresu EULAR v Paříži prezentováno několik zajímavých přednášek a posterů, z nichž vybírám přednášku německé autorky Katrin Palumbo-Zerr (OP0237) pro netradičně širokou, s jinými prezentovanými abstrakty v této oblasti neporovnatelnou škálu experimentálních metod použitých k objasnění role transkripčního faktoru Twist1 v signální dráze hlavního pro-fibrotického cytokinu - transformujícího růstového faktoru TGFβ u SSc. Twist1 je transkripční faktor, který byl nedávno popsán jako regulátor epitelové-mezenchymální tranzice, jejíž role se předpokládá v patogenezi SSc. Funkce Twist1 je regulována jinými transkripčními faktory z rodiny basic-helix-loop-helix (bHLH) jako jsou E proteiny a inhibiční Id proteiny. Role Twist1 v patogenezi SSc však dosud nebyla zkoumána. Autorka ve své práci demonstrovala na několika úrovních in vitro i in vivo experimentů, že exprese Twist1 je zvýšena v kůži pacientů se SSc a ve fibrotické kůži myších modelů SSc. Zvýšená exprese Twist1 u SSc je indukovaná TGFβ a Twist1 dál potencuje profibrotické účinky TGFβ na fibroblasty. Ko-imunoprecipitace (Co-IP) odhalila, že TGFβ indukuje tvorbu různých Twist1 komplexů v závislosti na čase působení tohoto cytokinu (od Twist1/E12 heterodimerů, přes Id/E12 až po Twist1/Twist1 homodimery). Chromatinová imunoprecipitace (ChIP) potvrdila, že homodimery Twist1 se přímo váží na promotory genů pro kolagen 1A1 a 1A2. Pro ověření profibrotické role Twist1 in vivo byly použity 2 různé modely kožní experimentální fibrózy (bleomycinem indukovaná kožní fibróza a fibróza indukovaná adenovirem se zvýšenou expresí receptoru pro TGFβ I. typu (TβRICA)) ve dvou různých přístupech inaktivace Twist1 – celkový deficit u knock-out myší a deplece Twist1 specifická jen pro fibroblasty. V obou přístupech bylo prokázáno srovnatelně účinné utlumení indukce kožní fibrózy (snížení tloušťky dermis, produkce kolagenu v kůži a proliferace aktivovaných fibroblastů) u obou experimentálních modelů SSc, což dokumentuje, že rezidentní fibroblasty jsou hlavní efektorovou buňkou profibrotických účinků Twist1 v procesu kožní fibrózy. Tyto výsledky mají i translační potenciál pro dosud neléčitelnou SSc, protože různé přístupy inaktivace Twist1 jsou momentálně analyzovány u nádorových onemocnění a inhibice signální dráhy Twist1 by se mohla stát kandidátem nové molekulární terapie fibrózy u SSc.

V oblasti patogeneze systémové sklerodermie (SSc) se Lanteri a spolupracovníci (Lanteri et al.; 560 FRI0479) zabývali významem volných lehkých řetězců imunoglobulinů v séru (SFLC) pro stanovení aktivity a závažnosti nemoci. Recentní studie prokázaly zvýšené sérové hladiny těchto řetězců u nemocných revmatoidní artritidou, systémovým lupus erythematodes a Sjögrenovým syndromem ve srovnání se zdravými kontrolami. Autoři vyšetřili celkem 134 nemocných SSc a kromě běžných klinických vyšetření stanovili markery aktivace B lymfocytů (revmatoidní faktory, beta2-mikroglobulin, faktor aktivace B lymfocytů BAFF a hladiny imunoglobulinů) a dále skóre aktivity a závažnosti choroby. Hladiny SFLC byly měřeny pomocí komerční soupravy CombyLiteR. Kontrolní skupinu tvořilo 401 dárců krve. Průměr a medián hladin SFLC byl významně vyšší u pacientů s SSc než u zdravých kontrol (p < 0,05). Univariační analýza ukázala významnou korelaci mezi SFLC a modifikovaným kožním skóre dle Rodnana, anamnézou digitálních ulcerací a systolickým tlakem v plicních tepnách, DLCO a skóre EUSTAR a podle Medsgera. Sérové koncentrace SFLC také korelovaly s rychlostí sedimentace erytrocytů, CRP a markery aktivace B buněk.

Multivariační analýza prokázala významnou pozitivní korelaci mezi SFLC a přítomností intersticiálního postižení plic a jeho závažností (Medsgerovo plicní skóre), anamnézou digitálních ulcerací, revmatoidními faktory, beta2-mikroglobulinem, BAFF a hladinami všech tříd imunoglobulinů. Autoři tedy konstatovali, že tato první studie ke stanovení SFLC u SSc prokázala vyšší koncentrace těchto řetězců ve srovnání se zdravými jedinci. Dále, ukázala, že tyto hodnoty korelují s fibrotickými změnami (kožními a plicní fibrózou) a s aktivitou a závažností nemoci. Tyto výsledky také svědčí pro významnou roli aktivace B lymfocytů v patofyziologii SSc.

Přínosem v léčbě fibrotických projevů SSc by se v budoucnu možná mohl stát preparát označovaný jako MEDI-551. Jedná se o monoklonální afukosylovanou protilátku, která se váže na subpopulacvi CD19 a vyvolává depleci B-buněk. Schiopu a spolupracovníci (Cleveland, USA) (Schiopu et al; 562 FRI0482) vycházeli z faktu, že B lymfocyty CD19+hrají významnou roli v patogeneze SSc. Soudí, že by MEDI-551 mohl prokázat určitou aktivitu u nemocných s SSc. Sledovali bezpečnost a snášenlivost při podání eskalovaných dávek u dospělých se středním ztluštěním kůže a hodnotili také farmakokinetiku, farmakodynamiku a imunogenitu tohoto preparátu a aktivitu choroby. Jednalo se o randomizované, placebem kontrolované klinické hodnocení fáze I u nemocných se ztluštěním pokožky hodnoceným modifikovaným kožním skóre dle Rodnana ≥2 v místě opakované kožní biopsie. Nemocným bylo intravenózně aplikováno pět dávek MEDI-551 (0,1, 0,3, 0,5, 3 a 10 mg/kg) nebo placebo. V první skupině byl jeden pacient (0,1 mg/kg), ve druhé (0,3 mg/kg) pět nemocných s randomizací 4:1, ve třetí a čtvrté skupině (1,0 a 3,0 mg/kg) sedm pacientů s randomizací 6:1 a v páté skupině (10 mg/kg) osm jedinců s randomizací 7:1. Kromě uvedených měření byly stanoveny protilátky proti testovanému preparátu. Všichni nemocní byli sledováni, dokud nedošlo k úpravě počtu B-lymfocytů na výchozí hodnoty. Jednalo se jedince bílé rasy (86 %), převážně ženy (68 %) průměrného věku 48,5 let a trvání 4,65 let od prvního non Raynaudova příznaku. 86 % nemocných mělo kožně difuzní formu SSc s mediánem kožního skóre 22. Všichni dokončili prvou fázi klinického hodnocení (85 dnů) a pokračuje sledovací fáze. U čtyř nemocných s MEDI-551 byla pozorována infuzní reakce a u dvou kašel. U šesti nemocných se objevily závažné nežádoucí reakce, z nichž byly dvě dávané do souvislosti s aplikací MEDI-551 – supraventrikulární tachykardie a trombóza podklíčkové žíly. Jeden nemocný zemřel na postižení ledvin bez jasné souvislosti s MEDI-551. Protilátky proti zkoumanému preparátu byly prokázány u čtyř nemocných, kteří dostávali aktivní látku. Všichni pacienti měli sníženou hladinu MEDI-551 ve srovnání s jedinci s protilátkami. Po infuzi MEDI-551 byla 57. den zjištěna ve všech skupinách deplece až o 90 % z výchozích hodnot a měnila se v závislosti na dávce. Ve dni 85 medián kožního skóre byl nižší o 5 bodů u skupin s MEDI-551 a stoupl u placebové skupiny o 2,5 bodu, což svědčí pro pozitivní účinek zkoumané látky. Autoři tedy závěrem hodnotili pozitivní účinky MEDI-551. Konstatovali, že tato protilátka vyžaduje další klinické zkoušení, protože vyvolává významnou depleci B buněk zejména v dávce 3 a 10 mg/kg. Klinicky významný byl pokles kožního skóre po podání MEDI-551.

Sjögrenův syndrom

Sjögrenův syndrom (SS) je systémové autoimunitní onemocnění, které se projevuje sicca symptomatologií slizničních povrchů, zejména úst a očí. Profesor Ramos-Carlos se ve své přednášce zaměřil na výskyt extraglandulárních projevů v různých lokalizacích a shrnul současné poznatky i možnosti léčby těchto projevů. V úvodu upozornil na to, že nově provedené studie potvrzují častější výskyt systémovým projevů a extraglandulárních manifestací než se dosud předpokládalo.

Kůže je spolu s klouby jednou z typicky postižených oblastí. Vaskulitida je detekována až u 10 % pacientů s kožní manifestací (nejčastěji s postižením malých či středních cév) a je považována za prognosticky nepříznivý faktor. Život ohrožující vaskulitidy bývají často doprovázeny kryoglobulinémii. Výskyt vaskulitidy a kožní purpury je dáván do souvislosti s vývojem lymfomu a mortalitou pacientů. Plicní postižení se vyskytuje častěji v oblasti bronchů a bronchiolů než v intersticiální oblasti a jeho progrese je většinou pomalá. V oblasti ledvin se ve většině případů jedná o tubulární postižení, ale u některých pacientů byla popsána i tubulointersticiální nefritida (u poloviny případů doprovázená kryoglobulinémií). Neurologické postižení může mít charakter periferní senzomotorické neuropatie nebo je postižen centrální nervový systém. Lymfom (nejčastěji vycházející z B buněčné linie) je tradičně považován za nejzávažnější komplikaci, vyvine se u přibližně 4 % pacientů s primárním SS. Rizikovými faktory vývoje lymfomu jsou z klinických příznaků lymfadenopatie, kožní purpura a neuropatie. Z laboratorních ukazatelů anémie, lymfocytopenie, kryoglobulinémie a zvýšení hodnot monoklonálního globulinu. Nejčastěji jsou lymfomem u pacientů se SS postiženy slinné žlázy.

Z hlediska léčby lze konstatovat, že v současnosti neexistuje léčba, která by zastavila progresi onemocnění. U pacientů se SS, manifestujícím se projevy suchosti, je v popředí symptomatická léčba pomocí umělých slz a zvlhčujícími prostředky. U pacientů s refrakterní sicca keratokonjunktivitidou se doporučuje lokální podání cyklosporinu A k potlačení zánětu. U pacientů s těžkou suchostí a zachovalou reziduální slinnou sekrecí je možné použít celkovou léčbou muskarinovými agonisty. Tyto látky stimulují M1 a M3 receptory přítomné ve slinných žlázách k zvýšení produkce slin. V klinických studiích byla potvrzena účinnost pilokarpinu v dávce 5–7,5 mg podávaných každých 6 hodin a cevimelinu v dávce 30 mg třikrát denně.

U pacientů s extraglandulárními projevy má být léčba volena cíleně podle lokalizace postižení. Nejčastěji jsou používány kortikoidy a imunosupresivní léčba. U pacientů s artritidami jsou doporučovány (NSA hydroxychlorochin, glukokortikoidy, MTX a rituximab (v uvedeném pořadí), u pacientů s plicním postižením pak glukokortikoidy, azathioprin, cyklosporin a rituximab. U postižení ledvin a u neurologického postižení jsou doporučovány glukokortikoidy, cyklofosfamid, azathioprin a rituximab. Při život ohrožujícím postižení je popisován efekt nejčastěji při léčbě pulzy methylprednisolonu, cyklofosfamidu, plazmaferézou a léčbě rituximabem.

Kontrolované klinické studie ukazují slibné ­výsledky při léčbě léčby látkami blokujícími BAFF (B-cell-Activating Factor of the Tumor Necrosis Factor Family), především ­rituximabem. Slibné jsou i výsledky studií s epratuzumabem (anti CD22+).

Idiopatické zánětlivé myopatie

Reaktanty akutní fáze obvykle u nemocných s idiopatickými zánětlivými myopatiemi nebývají zvýšené a nekorelují se svalovou aktivitou onemocnění. Ovšech u nemocných s intersticiál­ním plicním postižením může vyšší hodnota CRP odrážet aktivitu plicního procesu. Go et al. z univerzity v Soulu sledovali rychlost sedimentace červených krvinek (FW) ve skupině 114 nemocných s dermatomyozitidou (DM), kteří byli léčeni v období od ledna 2004 do června 2013 (AB0615). 46,5 % pacientů mělo intersticiální plicní postižení. Autoři zjistili, že hodnoty FW byly u těchto nemocných významně vyšší (49,9 ± 23,3 vs. 34,4 ± 24,1 mm/hod; p = 0,001). Hodnoty FW ­inverzně korelovaly s hodnotami forsírované vitální (r = -0,238; p = 0,036) a difuzní kapacity pro oxid uhelnatý (r = -0,334; p = 0,004). Nemocní s FW ≥ 30 mm/hod měli ve sledované skupině navíc vyšší mortalitu.

Otázce vztahu mezi hodnotami svalových enzymů, reaktantů akutní fáze a nálezu na MR svalů se věnoval poster Pinal-Fernandeze et al. (FRI0483). Autoři měli k dispozici 462 párů MR a hodnot aldolázy, 554 párů MR a CK, 346 párů MR a FW a 259 párů MR a CRP. Hodnoty aldolázy, CK a CRP byly významně vyšší u nemocných s nálezem rozšíření a otoku fascií na MR (p < 0,02). Hodnoty FW byly také vyšší u ne-mocných s rozšířením fascií (p < 0,02). Nálezy edému svalů a tukové atrofie na MR byly spojené s vyššími hodnotami svalových enzymů, ale FW a CRP nebyly významně zvýšené. Tyto nálezy ukazují, že vyšetření reaktantů akutní fáze může přispět k hodnocení plicního postižení a fasciitidy u nemocných s idiopatickými zánětlivými myopatiemi. Notarnicola et al. zkoumali ve skupině 44 nemocných ze dvou italských center otázku, jak je vyšetření aktivity myozitidy pomocí MR přínosné vzhledem k hodnotám CK (SAT0302). Ve zkoumané kohortě mělo 32 % nemocných s idiopatickou zánětlivou myopatií (5 % PM a 27 % DM) obraz edému svalu na MR navzdory normálním hodnotám CK. MR je tedy užitečnou metodou, která může prokázat postižení svalů myozitidou i u nemocných s normálními hodnotami CK.

Opakovaně diskutovanou otázkou je optimální léčebná strategie u nemocných s myozitidou. Vzhledem k tomu, že se jedná o vzácné a heterogenní onemocnění, je provádění klinických hodnocení posuzujících účinnost terapie velmi obtížné. Léčba se obvykle zahajuje vysokými dávkami glukokortikoidů, někdy v kombinaci se steroid šetřícími imunosupresivními léky. Profesor Vencovský z Revmatologického ústavu představil výsledky EULARem podporovaného mezinárodního multicentrického klinického hodnocení Prometheus, jehož cílem bylo zjistit, zda kombinace s MTX umožňuje snížit spotřebu glukokortikoidů v první linii léčby (OP0289). Do klinického hodnocení Prometheus bylo zařazeno celkem 31 pacientů s nově diagnostikovanou myozitidou, kteří byli randomizováni k léčbě prednisonem(n = 16) nebo prednisonem v kombinaci s MTX(n = 15). Odpověď na léčbu byla v obou skupinách velmi dobrá – požadovaného zlepšení v týdnu dosáhlo 85 % nemocných na monoterapii a 86 % nemocných léčených kombinovanou léčbou. Mezi oběma skupinami nebyl ale rozdíl v celkové kumulativní dávce prednisonu (124 ± 16 mg/kgvs. 135 ± 14 mg/kg; p = 0,6), což byl hlavní sledovaný parametr této studie. Ani při hodnocení dalších parametrů účinnosti nebyl mezi oběma skupinami významný rozdíl, nežádoucí účinky spojené s léčbou glukokortikoidy byly méně časté u nemocných léčených kombinovanou léčbou(2 vs. 5 případů). Klinické hodnocení Prometheus neprokázalo, že léčba kombinací MTX s prednisonem u nově léčených nemocných s myozitidou je výhodnější než léčba samotnými glukokortikoidy. Nelze vyloučit, že na tento výsledek měl vliv design studie a také menší, než původně plánovaný počet zařazených pacientů, způsobený obtížným náborem. Účinnost biologických léků v léčbě myozitidy byla ověřována v řadě malých klinických hodnocení s rozporuplnými výsledky. Jako jeden z nejnadějnějších se jeví přípravek rituximab. Dosud největší klinické hodnocení ověřující jeho účinek u dětských a dospělých pacientů (studie RIM) neposkytlo přesvědčivé důkazy o účinnosti. Na kongresu EULAR byly formou posterů prezentovány dobré zkušenosti s léčbou rituximabem ve skupině 18 nemocných s idiopatickými zánětlivými myopatiemi (Barsotti S. et al.; FRI0505) a u 18 pacientů s antisyntetázovým syndromem (Khelkovskaya A. et al.; SAT0299).

Jednou z komplikací idiopatických zánětlivých myopatií, které obvykle neodpovídají dobře na léčbu, je kalcinóza. V literatuře se v minu-losti objevily ojedinělé zprávy o vynikající účinnosti lokálně nebo celkově aplikovaného thiosíranu sodného. E. Trysberg et al. zkoumali účinnost tohoto přípravku na podkožní kalcifikace u dvou nemocných s DM a dvou se SSc (AB0617), u nichž selhala řada jiných léků. Nemocní byli léčeni kombinací abataceptu v dávce 10 mg/kg (aplikován v týdnu 0, 2, 4 a následně v měsíčních intervalech) a 10 g thiosíranu sodného podaného formou i.v. infuze třikrát týdně v průběhu prvních dvou týdnů a následně 15 g dvakrát týdně po dobu 3 měsíců. Rozsah kalcinózy hodnocený pomocí rentgenových snímků 3 měsíce po zahájení léčby se nezměnil. Autoři usuzují, že léčba vedla k zastavení tvorby kalcifikací a že zahájení léčby v časnějších fázích onemocnění by mohlo být spojené s ještě lepšími výsledky.

Revmatická polymyalgie

B. Dasgupta prezentoval nová doporučení EULAR/ ACR pro diagnostiku a terapii revmatické polymyalgie (polymyalgia rheumatica, PMR).

K minimálnímu souboru informací před zahájením léčby patří poklady pro diferenciální diagnostiku, hodnocení závažnosti choroby (stupeň bolesti, ztuhlosti, funkčního deficitu) a specifikace komorbidit relevantních k léčbě glukokortikoidy (GK).

Diagnóza má být určena na podkladě klinického obrazu, podpořeného diagnostickými či klasifikačními kritérii. Podpořit diagnózu může ultrazvukové vyšetření kořenových kloubů, jež pomůže odlišit i nezánětlivé příčiny (tenosynovitida bicepsu, subdeltoideální burzitida apod.).

K minimálnímu souboru vyšetření patří základní hematologické a biochemické vyšetření, revmatoidní faktory a anti-CCP protilátky, kostní metabolismus včetně TSH, vyšetření moči chemicky a sedimentu, screening myelomu a dalších malignit, především tam, kde jsou diagnostické nejasnosti (potřeba vysokých dávek GK, nedostatečná odpověď).

Pacienti by měli být odesláni k revmatologovi u atypické prezentace nemoci, ve věku mladším 60 let, při přítomnosti periferní artritidy, u systémových projevů, vysokých nebo naopak nízkých reaktantů akutní fáze, u vysokého rizika NÚ léčby a v případě opakovaných relapsů nebo nutnosti dlouhodobé léčby GK.

V léčbě se nedoporučují NSA pro jejich vysoké riziko a malý benefit. Lze ponechat možnost krátkodobé kombinace GK s NSA nebo analgetiky u současné osteoartrózy. Dávka a doba léčení má být individuální dle charakteru choroby, komorbidit, rizika NÚ s přihlédnutím k preferencím pacienta. Nezbytná je edukace nemocného o léčbě, možných komplikacích, potřebě monitorování choroby a NÚ a ustanovení individuálního typu a rozsahu rehabilitace.

Doporučená úvodní dávka prednisolonu nebo jeho ekvivalentu je 12,5–25 mg v jedné denní dávce. Nižší či vyšší dávky nejsou opodstatněné. Tato dávka by měla zabezpečit udržení kontroly nad nemocí s nutností pečlivého monitorování NÚ. Cílená doporučena dávka do 4–8 týdnů je 10 mg denně s dalším poklesem o 1 mg za 4 týdny.

Při relapsu je nutné se vrátit k předchozí vyšší účinné dávce, nikoli k dávce úvodní.

Intramuskulární depotní metylprednisolon je možnou alternativou u vysokého rizika NÚ, u komorbidit, souběžné medikace nebo v případě potřeby redukovat mineralokortikoidní účinek, který je zde o 20 % nižší než při perorálním užívání.

Ke snížení dávky GK je možné nasadit MTX, což je vhodné časně u vysoce aktivní choroby, dále u vysokého rizika NÚ GK, u částečné nebo chybějící odpovědi na léčbu nebo u podskupiny s vysokým rizikem NÚ (ženy, pacienti s vysokými reaktanty zánětu nebo periferní artritidou). Žádný jiný DMARD není pro léčbu PMR doporučen stejně jako biologika z důvodu zatím nedostatečných důkazů o účinnosti.

Strategie léčby PMR. Po splnění diagnostických kritérií je třeba zhodnotit komorbidity, souběžnou léčbu, riziko NÚ a riziko relapsu a v indikovaných případech zvážit odeslání k revmatologovi. Je třeba zdokumentovat základní parametry (k pozdějšímu srovnání či ověření diagnózy). Terapie prednisolonem se zahajuje dávkou 12,5–25 mg. Je třeba zvážit časné nasazení MTX.

Při zlepšení ve 2.–4. týdnu se doporučuj začít se snižováním dávky s cílem 10 mg denně do 4.–8. týdne. Po dosažení remise se doporučuje pokračovat v redukci dávky o 1 mg za 4 týdny až do vysazení. Při event. relapsu je třeba znovu ověřit diagnózu, případně se vrátit k předchozí účinné dávce.

Dětská revmatologie

Mezi zajímavé přednášky z oblasti pediatrie patřila prezentace autorky z Itálie (Chiara Di Blasi Cuccio et al; OP0280) „Rekurentní parikarditida u dětí a dospívajících“. Jednalo se o retrospektivní studii, ve které bylo hodnoceno 108 dětí (67 chlapců a 41 děvčat) s alespoň 2 rekurencemi perikarditidy. Průměrný věk na začátku první ataky byl 13 let, průměrný počet atak perikarditidy byl 4,8 (2–25). Ve většině případů se jednalo o idiopatickou perikarditidu (88 %). Typickými projevy byly horečka (77 %), elevace CRP (93 %) a mírný perikardiální výpotek (78 %). Méně časté byly projevy srdeční tamponády (13 %), poslechový nález třecího šelestu (28 %) a změny na EKG (45 %). Po 73měsíčním sledováním se u žádného dítěte s idiopatickou perikarditidou nevyvinulo autoimunitní onemocnění, včetně pacientů s pozitivitou antinukleárních protilátek (19 %). Rovněž u nich nebyla prokázána infekce. Celkem 80 % pacientů bylo léčeno nesteroidními antirevmatiky, 64 % glukokortikoidy a 63 kolchicinem. U rezistentních případů byl podáván azathioprin (4), MTX (2), intravenózní imunoglobuliny (1), antimalarika (5), cyklosporin A (1) a anakinra (11). Kolchicin redukoval počet atak na polovinu. Anakinra byla účinná, výskyt nežádoucích účinků byl menší než u glukokortikoidů, ale po přerušení léčby došlo k rekurenci onemocnění. U žádného dítěte se po dlouhodobém sledování nevyvinula kardiomyopatie nebo konstriktivní perikarditida.

Osteoartróza

Osteoartróza (OA) v současné době postihuje více než 40 milionů Evropanů a se vzrůstajícím věkovým průměrem obyvatel výrazně ekonomicky zatěžuje zdravotní systém. Proto EULAR vytvořil výbor sestávající se z výzkumníků, kliniků a pacientů ke stanovení priorit ve výzkumu v oblasti této choroby. Tyto priority se týkají epidemiologie (stanovení kritérií časné OA či preartrózy, rizikové faktory progrese), patogeneze (pochopení tkáňové komunikace – interakce mezi chrupavkou a přilehlou kostí, synovií, tukovou tkání a definování mechanismů, kterými jiné komorbidity ovlivňují proces OA), zobrazovacích metod, stanovení biomarkerů a optimální terapeutické strategie OA. Na letošním kongresu EULAR byla též prezentována nová doporučení Evropské společnosti pro klinické a ekonomické aspekty osteoporózy a osteoartrózy (ESCEO) pro léčbu OA kolenních kloubů. Tato doporučení se skládají ze 4 kroků, které navazují na základní principy terapie OA (kombinace léčebných metod, včetně nefarmakologické a farmakologické terapie) a základní soubor postupů (edukace pacienta a umožnění přístupu k informacím o povaze, průběhu a prognóze onemocnění, redukce hmotnosti u obézních pacientů a cvičební program – aerobik, posilování).

Krok 1. Kombinace fyzikálních prostředků a farmakoterapie

Nefarmakologická léčba zahrnuje vyšetření fyzioterapeutem ke zhodnocení účelnosti fyzioterapie a zhodnocení deformit kloubu. V indikovaných případech jsou vhodné vložky do bot, opěrné pomůcky, aplikace tepelných procedur, manuální terapie, tejpování pately, akupunktura, TENS.

Farmakoterapie spočívá v podávání paracetamolu v maximální dávce 3 g/den nebo SYSADOA (glukosamin sulfát, chondroitin sulfát) nebo oboje. Při nedostatečném efektu je možné přidat lokální NSA nebo kapsaicin.

Krok 2. Pokročilá farmakoterapie u přetrvávajících symptomatických pacientů

U pacientů se závažnými symptomy podáváme perorální NSA pravidelně nebo intermitentně. U pacientů bez GI rizika podáváme neselektivní NSA s blokátory protonové pumpy (PPI) nebo selektivní inhibitory COX2 (zvážit PPI). U zvýšeného GI rizika je třeba se vyhnout neselektivním NSA, podání selektivních inhibitorů COX2 je možné v kombinaci s PPI. U pacientů se zvýšeným kardiovaskulárním rizikem se preferuje naproxen. Je třeba se vyhnout vysokým dávkám diklofenaku a ibuprofenu (zvláště pokud pa-cient užívá aspirin). Opatrnost je nutná i při podávání jiných neselektivních NSA, přičemž COX selektivním NSA je třeba se vyhnout úplně. U pacientů s renálním rizikem a snížením glo-merulární filtrace < 30 ml/min se NSA nedoporučují.

Pokud je pacient stále symptomatický, lze užít intraartikulární preparáty kyseliny hyaluronové nebo i.a. injekce glukokortikoidů.

Krok 3. Poslední farmakologické pokusy před chirurgickým výkonem.

U pacientů s pokročilou OA a nedostatečnou odpovědí na terapii lze ještě užít krátkodobě slabé opioidy nebo duloxetin.

Krok 4: Konečné stadium choroby a chirurgická terapie

Pokud je pacient stále symptomatický a jeho kvalita života je špatná, je třeba zvážit léčbu chirurgickou (totální endoprotéza, unikompartmentální náhrada kolene). Pokud je chirurgický výkon kontraindikován, podávají se opioidní analgetika.