Aktuální témata z výročního kongresu Evropské ligy proti revmatismu EULAR 2018

Evropská liga proti revmatismu (The European League Against Rheumatism, EULAR) je mezinárodní organizace spojující zdravotnické pracovníky, vědecké společnosti a revmatické pacienty ze všech evropských zemí. EULAR si klade za cíl zmírnění celkového dopadu revmatických onemocnění, zlepšení léčby, prevenci a rehabilitaci pacientů s muskuloskeletálním onemocněním. Dále podporuje vzdělávání a vědu v revmatologii, vytváří a publikuje doporučení pro léčbu revmatických onemocnění, podporuje vznik klasifikačních kritérií. Spolupracuje s Americkou kolejí revmatologů (American College of Rheumatology, ACR) a usiluje o transparentní spolupráci s cílem zvýšení úsilí v těchto iniciativách.

EULAR podporuje i vzdělávání a aktivity zdravotníků nelékařských profesí a pacientských organizací s cílem zlepšit kvalitu života pacientů s revmatickými chorobami. Zároveň EULAR spolupracuje i se skupinou mladých akademických pracovníků (jak klinických, tak experimentálních) s názvem EMEUNET (EMerging EUlar NETwork), kde je cílem sjednotit a podporovat vzdělávání a výzkumné projekty mladší generace a jejich zapojení v aktivitách EULARu.

Letošní celkově 18. kongres EULAR, který se uskutečnil ve dnech 13.–16. 7. 2018 v Amsterdamu, byl největší očekávanou evropskou revmatologickou akcí tohoto roku. Podobně jako tomu bylo v loňských ročnících, tak i letos se jednalo o jedinečnou příležitost výměny nejnovějších vědeckých a klinických poznatků na poli revmatologie. Kromě samotných lékařů zde vystoupili i specialisté z pacientských organizací, vědeckých institutů či odborníci reprezentující farmaceutické prostředí nejen v rámci Evropy, ale prakticky celého světa. Obecně se tato akce pyšní velké oblibě, což dokazuje přítomnost okolo 14 000 účastníků a více než 4 500 přijatých abstrakt.

Pracovníci Revmatologického ústavu v Praze na letošním kongresu přednesli své výsledky ve formě 2 přednášek, 12 posterových sdělení a dalších 6 prvoautorských abstrakt.

Tento společný článek lékařů Revmatologického ústavu přináší přehled zajímavých sdělení u jednotlivých revmatologických diagnóz, která zazněla v průběhu letošního kongresu.

Preklinická fáze revmatoidní artritidy, klinicky suspektní artralgie

Maria Filková

Na konferenci EULAR 2018 byly prezentovány nové poznatky týkající preklinické fáze revmatoidní artritidy (pre-RA).

Význam zobrazovacích metod a jejich využití v predikci vývoje revmatoidní artritidy (RA) jsou u pre-RA velmi diskutovaným tématem. U jedinců s nespecifickými muskuloskeletálními obtížemi, kteří jsou nositeli protilátek proti citrulinovaným proteinům (ACPA) bylo provedeno jak sonografické vyšetření (US), tak magnetická rezonance (MRI) kloubů a zápěstí dominantní ruky s cílem analyzovat jejich prediktivní hodnotu progrese pre-RA do klinicky manifestní artritidy (OP0042). Ze všech jedinců se artritida manifestovala u 30 %, časový medián do manifestace byl 31 týdnů. Na MRI byl kostní edém přítomen u 10 %,a to zejména v karpálních kůstkách, synovitida byla detekovaná u 9 % zejména v 5. metakarpofalangeálním kloubu, v radiokarpálních a interkarpálních kloubech. Nejvíc zastoupená byla tenosynovitida u 22–40 % pacientů podle intenzity skóre. Známky US aktivity v šedé škále (GS) a na dopplerovském mapování (PD) byly u 22 % a 9 % jedinců. Tenosynovitida byla spojena se 4x, GS aktivita s intenzitou ≥ 2 s 2,7x a PD aktivita s 5x vyšším rizikem progrese do artritidy na úrovni jedince, na úrovni kloubu bylo toto riziko vyšší u jedinců s tenosynovitidou, kostním edémem a GS aktivitou.

Cílem jiné práce (OP0153) bylo porovnat MRI rukou a metatarzofalangeálních kloubů u 2 skupin jedinců s artralgiemi suspektních z progrese do RA, u kterých v průběhu dvouletého sledování nedošlo k manifestaci RA. U 33 % jedinců došlo do 2 let ke kompletnímu vymizení obtíží, které korelovalo s poklesem celkového skóre zánětlivých změn na MRI a jednotlivě také tenosynovitidy a synovitidy, zatím co intenzita kostního edému zůstala nezměněna. Po adjustaci k nálezům zdravých jedinců došlo v podstatě k normalizaci nálezu. Ve skupině jedinců s přetrvávajícími artralgiemi nedošlo ke změně zánětlivých změn na MRI. Funkční postižení dle HAQ zůstalo u obou skupin stejné.

Další práce (FRI0094) korelovala subklinický zánět na MRI s klinickým vyšetřením u jedinců s klinicky suspektními artralgiemi (CSA) dle EULAR definice. Na úrovni pacienta se synovitida a tenosynovitida odrážela na VAS pacienta. Ze zobrazovaných kloubů bylo celkem 28 % palpačně bolestivých, subklinický zánět na MRI byl u 32 % palpačně bolestivých a u 25 %nebolestivých kloubů. U ACPA- jedinců synovitida korelovala s bolestivostí, u ACPA+ jedinců byla tato asociace popsána u kostního edému. Tato data naznačují, že subklinický zánět je alespoň částečně asociován s bolestí kloubu.

Zajímavé bylo i sdělení (FRI0092), že 10 % pacientů s CSA trpělo stresem dle skóre MHI-5 a PSS-10, a to bez ohledu na elevaci CRP, subklinický zánět nebo budoucí manifestaci artritidy. Vysoká míra psychologického stresu byla zaznamenána v období manifestace RA s úpravou do 1 roku po diagnóze.

Pacienti s RA mají obecně vyšší riziko kardiovaskulárních komplikací a dyslipidémií. Další skupina autorů zjišťovala kardiovaskulární riziko u ACPA+ a/nebo RF+ jedinců s artralgiemi (THU0116). ACPA+ jedinci byli mladší, s vyšším zastoupením kuřáků s nižšími hladinami celkového a HDL cholesterolu v porovnání s ACPA- jedinci. Nižší hladiny cholesterolu a vyšší poměr triacylglycerolů a HDL byly i u pacientů, kteří časem vyvinuli artritidu. Výpočet kardiovaskulárního rizika podle SCORE ukázalo, že 76,4 % jedinců mělo nízké (SCORE <10 %), 12,5 % střední (SCORE 10–20 %) a 11,4 % vysoké (SCORE >20 %) desetileté riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Toto skóre nebylo spojeno ovlivněno pozitivitou ACPA nebo manifestací artritidy. Zdá se, že i přes rozdíly v lipidovém profilu nebyly tyto dostatečné, aby se odrazily v kardiovaskulárním riziku podle uvedeného skóre.

Spondyloartritidy

Kristýna Bubová

Jedním ze stálých témat poslední doby je vliv mikrobiomu na patogenezi spondyloartritid (SpA). Dr. Devis Benfaremo (OP0271) se ve své přednášce věnoval otázce dysbiózy a jejímu vlivu na rozvoj zánětlivého kloubního onemocnění u pacientů diagnostikovaných se SpA asociovanou s idiopatickým střevním zánětem (SpA/IBD). Na kohortě s 85 pacienty prokázal častější výskyt bakterií v epitelu ilea, ale na rozdíl od pacientů s čistou formou IBD zde byla nalezena i jejich asociace s přítomností epiteliálního poškození a snížení některých proteinů mezibuněčných těsných spojení (ocludin, claudin-1 a 4). Poškození střevního epitelu, mikrobiální translokace a aktivace imunitního systému byla dále demonstrována signifikantně vyššími hladinami I-FABP (intestinal – fatty acide binding protein), LPS (lipopolysacharid) a solubilním CD14 (sCD14) v systémové cirkulaci, a to u pacientů s axiálním i periferním poškozením oproti pacientům s čistou formou IBD. Na základě dalších výsledků této práce lze soudit, že LPS a sCD14 může spouštět komplex systémové zánětlivé odpovědi propojující imunitní systém a kostní metabolismus, a to na základě jejich negativních korelací se sclerostinem, proteinem regulujícím Wnt signalizační kaskádu.

Zajímavou otázku z okruhu diagnostiky axiálních spondyloartritid (axSpA) bylo, zda je potřeba rozdílné strategie v závislosti na pohlaví našich pacientů. Víme, že u axSpA se je poměr mezi pohlavími vyrovnán, avšak radiografická forma je asi 3x častější u mužů. Dr. Augusta Ortolan (OP0323) se zabývala analýzou dat 444 žen a 275 mužů ze SPACE kohorty (Spondyloarthritis Caught Early cohort), kde sledovala, zda se časné onemocnění prezentuje jinak u mužů a u žen a zda výsledek ovlivní diagnostický proces. I přes stejnou dobu trvání symptomů byli muži diagnostikováni v mladším věku oproti ženám. Přítomnost typických příznaků (uveitida, psoriáza, IBD, daktylitida, zánětlivá bolest zad a další) byla pro obě pohlaví stejná, kromě přítomnosti HLA-B27 antigenu a typického nálezu na zobrazovacích metodách, které byly signifikantně vyšší u mužů. Pro ženy diagnostikované s axSpA nicméně platila signifikantně vyšší přítomnost antigenu HLA-B27 a typických nálezů na zobrazovacích metodách oproti mužům a ženám s chronickými bolestmi zad. Na základě multivariabilních modelů byla přítomnost HLA-B27 antigenu a přítomnost typických nálezů na zobrazovacích metodách silně asociována s diagnózou axSpA u obou pohlavích. Tato studie ukázala, že není třeba přistupovat odlišně u mužů a u žen při diagnostice axSpA.

Tofacitinib, inhibitor Janusovy kinázy, byl prezentován na letošním EULAR z pohledu několika diagnóz včetně spondyloartritid. Dr. Peter Nash seznámil publikum s výsledky studie OPAL BALANCE (SAT0293), která hodnotila bezpečnost a účinnost tofacitinibu po dobu 36 měsíců od nasazení léčby u pacientů s psoriatickou artritidou (PsA). Z 686 pacientů zůstalo po 36 měsících ve studii 468 pacientů (68 %). Do 36. měsíce bylo nahlášeno celkově 2 189 nežádoucích účinků u 546 (79,6 %) pacientů. 95 pacientů (13,8 %) mělo vážné nežádoucí účinky a 59 (8,6 %) pacientů pro nežádoucí účinky studii ukončilo. Závažné infekční komplikace se objevily u 12 pacientů (1,7 %), onemocnění virem herpes zoster (HZ) se objevilo u 20 (2,9 %) pacientů, závažné kardiovaskulární příhody se objevily u 5 (0,7 %) pacientů a malignity u 24(3,5 %). Bylo dokumentováno 5 úmrtí nesouvisejících s léčbou. Čtyři případy latentní tuberkulózy byly popsány u pacientů s negativním výsledkem testu QuantiFERON při vstupním vyšetření. Dále byly popsány elevace ALT (3x výše než norma) u 27 (4,0 %) pacientů a AST (3x výše než norma) u 15 (2,2 %) pacientů. Hodnocení odpovědi na léčbu dle ACR, změny ve HAQ-DI, PASI75, Leedského entezitického skóre, daktylitického skóre závažnosti (dotazníky hodnotící aktivitu nemoci) a změny bolesti zůstaly nezměněny. Lze tedy uzavřít, že po dobu 36 měsíců sledování zůstává bezpečnostní profil tofacitinibu u aktivní formy PsA stejný, jako tomu bylo ve fázi 3 studie. Nebyla identifikována nová zdravotní rizika. Účinnost tofacitinibu zůstala rovněž nezměněna.

Systémový lupus erythematodes

Marta Olejárová

Systémovému lupusu bylo věnováno několik klinických sekcí, zaměřených na nové poznatky v diagnostice, prognóze i terapii tohoto onemocnění. M. Petriová (OP0122) ze Spojených států nabídla výsledky analýzy orgánového postižení u nemocných lupusem ve vztahu k remisi, resp. aktivitě onemocnění v průběhu sledování. V rozsáhlé analýze bylo dlouhodobě sledováno 2026 pacientů se SLE, což představovalo celkem 81 118 paciento-roků. Autoři potvrdili očekávání, že lze u nemocných s lupusem, kteří jsou v průběhu onemocnění po většinu času (> 50 %) v remisi nebo stavu nízké aktivity, progresi orgánového poškození snížit. Dosažení remise nebo nízké aktivity v běžné klinické praxi považují autoři za zcela realistický cíl terapie, který objektivně snižuje riziko závažného orgánového postižení.

C.C. Mok et al. z Hon Kongu (OP0117) provedli prospektivní, randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii, ve které u pacientů se SLE hodnotili bezpečnost a imunologickou odpověď na očkování proti herpes zoster (Zostavax). Sledováno bylo celkem 90 pacientů se SLE s nízkou aktivitou lupusu (SLEDAI < 6) a stabilizovanou imunosupresivní terapií nejméně po dobu 6 měsíců, vyloučeni byli jen pacienti s vyššími dávkami imunosupresiv, na léčbě cyklofosfamidem nebo na biologické léčbě. U očkovaných pacientů byly po 6 týdnech titry protilátek proti VZV dle očekávání signifikantně vyšší (4,16  vs. 3,32; p < 0,001), přičemž u vakcinovaných nemocných titry vzrostly průměrně o 59,8 %, zatímco u kontrolní skupiny byl rozdíl -2,1 % oproti průměrné vstupní hladině. U očkovaných bylo pozorováno 21 nežádoucích účinků (vs. 6 u kontrol), žádný z nežádoucích účinků nebyl závažný. Po vakcinaci se častěji vyskytovaly mírné kožní reakce v místě injekce, méně často i artralgie, pocit zvýšené teploty aj. běžné NÚ očkování. Mírná exacerbace SLE byla pozorována u 2 pacientů po vakcinaci a 1 z kontrolní skupiny. Vakcinace proti herpes zoster je tedy u stabilizovaných nemocných se SLE bezpečná a vede k signifikantnímu vzestupu titru příslušných protilátek.

R.F. Van Vollenhoven (OP0252) referoval výsledky analýzy dlouhodobých studií s belimumabem u pacientů se SLE (n = 738, doba sledování až 9 let, celkem 3352 paciento-roků), kteří byli dlouhodobě léčeni i.v. belimumabem pravidelně 1x za 4 týdny. Průměrný počet infuzí byl 56,4. Výskyt nežádoucích účinků byl při dlouhodobé léčbě přibližně stejný a s dobou sledování se spíše snižoval. Skóre poškození se během 8 let sledování statisticky významně nezměnilo a bylo srovnatelné se vstupními hodnotami. Progrese orgánového postižení byla i během dlouhodobé léčby minimální.

R. Furie (OP0253) prezentoval výsledky multicentrické, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie účinnosti abataceptu u nemocných s lupusovou nefritidou třídy III a IV. Pacienti (n = 405) byli léčeni po dobu 24 měsíců placebem nebo abataceptem i.v., nejprve v dávce 30 mg/ kg každé 4 týdny po dobu prvních tří měsíců, poté v dávce 10 mg/ kg, rovněž každé 4 týdny. Obě terapie byly přidány ke standardní léčbě (glukokortikoidy, mykofenolát). Mezi skupinami nebyly shledány žádné statisticky významné rozdíly co do proporce pacientů s navozenou remisí (35,1 % u abataceptu, 33,5 % u placeba; p = 0,73), ačkoliv u pacientů na abataceptu bylo pozorováno zlepšení proteinurie i některých biomarkerů aktivity SLE (C3, C4, anti-dsDNA). Nežádoucí účinky byly častější u abataceptu a odpovídaly známému bezpečnostnímu profilu abataceptu v jiných indikacích.

H. Sánchech Peréz a D. Isenberg se snažili najít a identifikovat biomarkery predikce odpovědi na terapii rituximabem (OP0255) u SLE. Sledovali demografická, klinická a sérologická data u 121 pa-cientů se SLE. Po 6 a 12 měsících terapie bylo dosaženo klinické odpovědi u 85 % a 70 % pacientů. Během roku od ukončení léčby RTX jich 24 % relabovalo. Pozitivní prediktivní význam pro dosažení klinické odpovědi po 12 měsících měly následující projevy či markery: přítomnost artritidy, absence nefritidy při diagnóze onemocnění, negativita anti-ENA protilátek, snížení C3 při diagnóze, zvýšení anti-dsDNA a snížení C3 při zahájení terapie RTX. Přítomnost artritidy současně predikovala i nižší riziko exacerbace po ukončení léčby.

E. Morand a kol. (OP0251) prezentovali výsledky původně zaslepené, placebem kontrolované studie s ataciceptem (v dávce 75 a 150 mg) u SLE v délce 24 týdnů, která byla prodloužena až na 48 týdnů, přičemž v prodloužené studii byli všichni pacienti léčeni ataciceptem. Nejvyšší procento remise a nízké aktivity onemocnění bylo na konci sledování pozorováno u skupiny léčené v první fázi studie vyšší dávkou ataciceptu.

Idiopatické zánětlivé myopatie

Heřman Mann

Diagnostika idiopatických zánětlivých myopatií (IIM) se obvykle zakládala na splnění klasifikačních kritérií podle Bohana a Petera (BP) z roku 1975. V roce 2017 byla publikována nová EULAR/ACR klasifikační kritéria vytvořená moderní metodologií na základě údajů z velké mezinárodní kohorty nemocných s IIM. Na kongresu EULAR bylo prezentováno několik prací zaměřených na externí validizaci nových klasifikačních kritérií. Pinto et al. (FRI0436) provedli retrospektivní analýzu v kohortě 107 indických pacientů, z nichž pouze 44 mělo provedenou diagnostickou svalovou biopsii. Podle kritérií BP splňovalo klasifikaci pravděpodobné nebo jisté myozitidy 80,4 % nemocných, při použití nových kritérií to bylo 81,3% nemocných, ovšem shoda mezi výsledky obou kritérií byla nízká (kappa = 0,43). Navíc autoři uvádějí, že použití nových kritérií bylo více časově náročné. Rabadán et al. (SAT0484) na základě analýzy 479 španělských pacientů sledovaných v rámci registru REMICAM naopak prokázali dobrou shodu mezi BP a EULAR/ACR kritérii. Celkem 89,5 % nemocných splňovalo oboje klasifikační kritéria a byla zjištěna i dobrá shoda při hodnocení jednotlivých podtypů IIM (kappa = 0,94). Gómez et al.(THU0422) ve skupině 60 pacientů z Argentiny porovnávali kritéria BP, EULAR/ACR a kritéria Tanimotova z roku 1995. Autoři uvádějí, že EULAR/ACR kritéria jsou vhodná pro nemocné s dermatomyozitidou a jako jediná zohledňují diagnózu amyopatické dermatomyozitidy. Tanimotova kritéria, která zahrnují přítomnost artritidy, měla nejvyšší senzitivitu pro antisyntetázový syndrom. Nejlépe provedenou validizaci prezentovali Parker et al. (OP0148), kteří srovnávali diagnózu na základě splnění klasifikačních kritérií se zlatým standardem – názorem odborníka. Při zvažování úrovně pravděpodobná IIM byla senzitivita EULAR/ACR kritérií 99,6 %, přísnější kategorie jistá IIM byla spojena se senzitivitou 80,9 %. Ovšem 87 z celkem 124 pacientů klasifikovaných jako polymyozitida mělo podle názoru odborníka jinou diagnózu: antisyntetázový syndrom (n = 29), imunitně zprostředkovaná nekrotizující myopatie (n = 25) a jiná myozitida (n = 30). Autoři upozorňují, že tato skutečnost by měla být zohledněna při použití EULAR/ACR kritérií ve výzkumu. Stejná skupina autorů (FRI0455) využila nová klasifikační kritéria ke zjištění incidence IIM v okolí Manchesteru. Autoři zjistili, že celková roční incidence IIM je 17,6 případu na 1 000 000. Onemocnění je častější u žen než u mužů (roční incidence 25,2 versus 10,1 / 1 000 000). Zajímavé je, že v průběhu posledních 10 let incidence IIM vzrostla téměř dvojnásobně.

Přítomnost anti-MDA5 protilátek je spojena s klinicky amyopatickou dermatomyozitidou a s rizikem rozvoje rychle progredujícího intersticiálního postižení, především u nemocných původem z Asie. Huang et al. (FRI0448) popsali kohortu 13 nemocných léčených v kanadském Vancouveru, 7 z nich pocházelo z Číny. U všech pacientů bylo diagnostikováno plicní postižení, v 54 % se jednalo o rychle progredující formu. Pacienti byli agresivně léčeni imunosupresí, přesto 4 zemřeli do 3 měsíců a u 3 musela být provedena transplantace plic. Berianu et al. (AB0456) popisují svou zkušenost s léčbou rituximabem u anti-MDA5 pozitivních nemocných. Celkem identifikovali 11 pacientů s pozitivitou anti-MDA5, 7 z nich mělo plicní postižení. Osm nemocných bylo léčeno rituximabem, jeden pacient zemřel na akutní intersticiální pneumonii a u ostatních byla popsána dobrá odpověď na léčbu. Selva-O’callaghan et al.(SAT0475) popsali u nemocných s anti-MDA5 asociovaným rychle progredujícím plicním postižením dobrý efekt agresivní imunosupresivní léčby kombinované s hemoperfuzí s  polymyxinem B vázaným na polystyrenová vlákna. Ve skupině šesti nemocných léčených tímto postupem došlo k úmrtí nebo byla nutná transplantace plic v 50 % procentech případů, zatímco v historické skupině jiných šesti nemocných léčených před rokem 2014 to bylo 83,3 %.

Systémová sklerodermie

Michal Tomčík

Na letošním kongresu EULAR byla prezentována řada zajímavých přednášek a posterů jak v oblasti klinického, tak bazálního výzkumu u systémové sklerodermie (SSc). Z klinicky zaměřených přednášek stojí za zmínku prezentace amerických autorů (OP0006) s prvními výsledky dvojitě zaslepeného randomizovaného, placebem kontrolovaného klinického hodnocení fáze 2 s preparátem zvaným lenabasum (JBT-101-SSc-001) v otevřené fázi extenze, trvající 52 týdnů, která následovala po dvojitě zaslepené, randomizované a placebem kontrolované úvodní fázi (léčba studijní medikací po dobu 12 týdnů s kontrolou za další 4 týdny). Lenabasum je perorální selektivní agonista kanabinoidního receptoru typu 2 (CB2), který je pro své analgetické a protizánětlivé účinky zkoumán nejen u artritid, ale i u jiných závažných zánětlivých onemocnění. Toto hodnocení zkoumalo dlouhodobou bezpečnost a účinnost preparátu lenabasum ve fázi extenze. Účinnost lenabasumu byla hodnocena pomocí nového skóre léčebné odpovědi zvaného CRISS (ACR Combined Response Index in diffuse cutaneous Systemic Sclerosis), které tvoří modifikované Rodnanovo kožní skóre (mRSS), aktivita hodnocená lékařem a pacientem, HAQ-DI a FVC (forsírovaná vitální kapacita plic). Hodnocení se zúčastnilo 36 pacientů s difúzní formou SSc (dcSSc), ze kterých dostávalo 94 % standardní imunosupresivní terapii a všech 36 pak účinnou látku (lenabasum v dávce 20 mg 2x denně) po dobu 52 týdnů (kontrola v týdnu 56). Fázi extenze nedokončili 3 pacienti (2 pro nežádoucí účinky a jeden pro stažení informovaného souhlasu). Průměrné zlepšení skóre CRISS bylo od začátku klinického hodnocení o 56 %, kožního skóre (mRSS) o 8,6 bodů; HAQ-DI o 0,9 a skóre svědění kůže (5-D itch questionnaire) o 2,3. U hodnot FVC byla pozorována pouze stabilizace (statisticky nevýznamné zlepšení o 0,4 %). Sedm pacientů v otevřené fázi mělo nežádoucí účinky, u kterých byla zaznamenána možná souvislost se studijní medikací. Nejčastěji se jednalo o infekci horních cest dýchacích – 22 %,močového traktu – 14 %, průjem – 11 %, kožní ulcerace – 11 % a závratě – 8 %.

Nové informace o další potenciální terapii orgánového postižení u SSc poskytla přednáška francouzských autorů (OP0089), kteří zkoumali účinnost abataceptu v ovlivnění plicní fibrózy, postižení trávícího systému a plicní hypertenze na preklinické úrovni pomocí 2 různých modelů SSc, myšího modelu chronické reakce štěpu vůči hostiteli (cGvHD) a modelu Fra-2 transgenních myší (Fra-2 tg), které napodobují orgánové postižení u SSc u lidí. Tato studie poskytuje doplňující informace k již publikovaným pracím o účinnosti abataceptu v prevenci a léčbě experimentální kožní fibrózy na několika různých myších modelech SSc, které se staly podkladem pro zahájení dvou probíhajících klinických hodnocení u pacientů s dcSSc. V modelu cGvHD vedla léčba abataceptem k poklesu AST, ALT a k redukci histologicky prokázaných zánětlivých infiltrátů a destrukce krypt v tlustém střevě. U Fra-2 tg myší vedla léčba abataceptem k redukci hustoty plicní tkáně stanovené pomocí mikro-CT, ke zvýšení funkční reziduální kapacity, k poklesu histologického skóre fibrózy a obsahu kolagenu, ke snížení proteinové exprese profibrotických markerů (MCP1, osteopontin, TGF-β) a k redukci zánětlivých infiltrátů (M1 a M2 makrofágy a T-lymfocyty) v plicní tkáni. Dále došlo u Fra-2 tg myší, u kterých dochází také k rozvoji plicní arteriální hypertenze, ke snížení systolického tlaku v pravé komoře a k redukci hypertrofii pravé komory. Abatacept by se tedy mohl stát vhodným kandidátem terapie nejen kožní fibrózy, ale i orgánového postižení (plicní fibrózy, plicní hypertenze a gastrointestinálního traktu), což bude muset být ověřeno v klinickém hodnocení.

Dna

Lenka Hasíková

Na letošním kongresu EULAR byla prezentována řada zajímavých dat jak z oblasti klinického, tak bazálního výzkumu dny.

Výsledky prezentované v rámci post hoc analýzy studie CANTOS (Canakinumab Anti-inflammatory Thrombosis Outcomes Study) (OP0014) demonstrovaly, že canakinumab (humánní monoklonální protilátka proti interleukinu-1ß) signifikantně redukuje počet dnavých atak o více než polovinu ve srovnání s placebem nezávisle na výchozí hodnotě sérové hladiny kyseliny močové (S-KM). Studie CANTOS je multicentrická, randomizovaná studie, do které bylo zařazeno 10 061 stabilních pacientů po prodělaném infarktu myokardu s hsCRP ≥ 2 mg/L. Cílem studie bylo primárně vyhodnotit účinek canakinumabu v sekundární prevenci kardiovaskulárních onemocnění. Pacienti byli náhodně rozděleni do skupin užívajících placebo, anebo jednu ze tří dávek canakinumabu (50 mg, 150 mg nebo 300 mg) jednou za tři měsíce. Medián doby sledování byl 3,7 roku. Účastníci studie byli dále rozděleni do tří skupin na základě hodnoty S-KM (< 6,9, 6,9 – 8,9 a  ≥ 9,0 mg/dL). Canakinumab v dávce 150 mg významně snížil incidenci opakovaných kardiovaskulárních příhod, a ve všech dávkách signifikantně redukoval množství dnavých atak. S-KM nebyla ovlivněna, tudíž k redukci dnavých atak došlo mechanismem nezávislým na změně urikémie. Studie také demonstrovala, že S-KM je rizikovým faktorem jak pro kardiovaskulární příhody, tak pro dnavou ataku. Výsledky ukazují, že inhibiceIL-1β signifikantně snižuje množství dnavých atak.

Práce amerických autorů hodnotila klinická data pacientů se dnou a současným výskytem diabetu mellitu (DM) 2. typu (sat0358). Celkem byla vyhodnocena data od 1159 pacientů s dnou (246 s DM 2. typu, 913 bez DM 2. typu). Pacienti se současným výskytem DM 2. typu měli delší průměrné trvání dny (63 vs. 41 měsíců), častěji se u nich vyskytovaly tofy (37 % vs. 20 %), kloubní poškození (24 % vs. 13 %) a měli lékaři častěji hodnocený těžký průběh dny (27 % vs. 13 %) ve srovnání s pacienty bez DM 2. typu (p < 0,01). U pacientů s DM 2. typu byl také zaznamenán vyšší výskyt dalších komorbidit a větší počet hospitalizací (5 % vs. 2 %) (p < 0, 01). Z práce vyplývá, že pacienti s dnou a DM 2. typu mají více komorbidit, závažnější průběh dny, a vyžadují tedy důslednější monitoraci a agresivnější léčbu.

Z oblasti bazálního výzkumu dny je zajímavá například práce demonstrující protizánětlivý účinek interleukinu 38 (IL-38) na myším modelu dnavé artritidy. V prezentované experimentální studii (OP0170) byly myši předléčeny rekombinantním IL-38 a následně jim byla vyvolána dnavá artritida intraartikulární injekcí krystalů monosodium urátu. U myší, které byly předem injikovány rekombinantním IL-38, byl signifikantně redukován otok kloubu a zarudnutí v porovnání s kontrolní skupinou. V tekutině vykultivované ze synoviální membrány, stejně tak jako v extraktu ze synoviální membrány od myší předléčených IL-38 byl zaznamenán nižší obsah prozánětlivých cytokinů (Il-1β, IL-6 a KC) ve srovnání s kontrolní skupinou. Tato data ukazují, že rekombinantní IL-38 má terapeutický potenciál v Il-1β zprostředkovaném modelu zánětu.

Role tukové tkáně u revmatických onemocnění

Sabina Oreská

V sekci nazvané „Free fatty acids – targets for therapy“ byla diskutována role tukové tkáně a volných mastných kyselin (VMK) v systémovém zánětu a u revmatických onemocnění. Dr. Schippera (SP0034) nastínil úroveň současných poznatků o tukové tkáni zejména z hlediska metabolických a imunitních pochodů, kdy v tukové tkáni dochází k reakci na zánětlivé podněty produkcí cytokinů a expresí povrchových receptorů současně s kompenzací energetické náročnosti této reakce.

Adipokiny, cytokiny produkované tukovou tkání jsou podle dostupné evidence zapojené do rozvoje fibrózy, vaskulopatie a abnormálních imunitních pochodů, avšak jejich role v patogenezi systémové sklerodermie (SSc) zatím nebyla zkoumána. Tým Dr. Bosella (OP0107) se zabýval souvislostí rozvoje vaskulopatie u SSc se sérovou hladinou vybraných adipokinů – chemerinu, adiponektinu a leptinu, které ovlivňují průběh imunitní reakce, angiogenezi a endoteliální funkce a zřejmě mají význam i v prevenci rozvoje vaskulárního postižení u SSc. Dr. Hülser (OP0108) se se svým týmem soustředil na roli adipokinů (leptin, adiponektin, visfatin a IL-6) u myšího modelu osteoartrózy (OA). Jejich studie potvrdila pozitivní korelaci tělesné hmotnosti se závažností postižení při OA. Zároveň detekovali zvýšenou produkci adipokinů v postiženém kloubu, a to nezávisle na jejich sérové hladině. Samotná OA zřejmě nezvyšuje sérové hladiny adipokinů.

Imunitní pochody v tukové tkáni ve své přehledové přednášce shrnul dr. Caamano (SP0035). Současná data dokazují, že v tukové tkáni dochází po zánětlivém podnětu k formaci lymfoidní tkáně, tzv. Fat-associated Lymfoid Clusters (FALCs). Tyto shluky atypické lymfatické tkáně se formují časně po mikrobiální infekci v tukové tkáni mezenteria, omenta, perikardu apod. Zároveň v nich dochází k proliferaci a změně poměru zastoupení imunitních buněk. Současná hypotéza přisuzuje FALCs dvojí roli během imunitní odpovědi: v iniciální fázi podporuje aktivaci a proliferaci buněk lymfoidní linie vrozené imunity, v pozdější fázi působí jako rezervoár paměťových lymfocytů, což umožňuje exprese faktorů na povrchu stromálních buněk ve spolupráci s adipocyty.

Studium mechanismů nutných pro formaci FALCs by mohlo umožnit rozvoj terapie, která by tento proces redukovala či zastavila během chronického zánětu.

O volných mastných kyselinách a jejich roli v zánětu hovořil dr. Joosten (SP0036), který také zmínil možnost jejich potenciálního terapeutického využití (zejména krátkých volných mastných kyselin) u revmatických onemocnění.

V sekci věnované obezitě a systémovému zánětu nazvané „Why does BMI matter?“ se prezentující odborníci zabývali tématem obezity a vlivu na průběh revmatoidní artritidy (RA). Dr. Uhlig (SP0071) se věnoval tématu obezity jakožto možnému rizikovému faktoru RA. Zatímco studie na americké populaci neprokázaly téměř žádnou asociaci obezity se vznikem RA, u evropské populace je tomu naopak. Dr. Kiely (SP0072) upozornil na negativní vliv obezity u pacientů s RA z pohledu dosažení remise a lepší kvality života jak při terapii csDMARD, tak i anti-TNFpreparáty. Podobně Dr. Baganz (OP0213) hovořil o vlivu negativních prognostických faktorů, zejména obezity, na dosažení nízké aktivity nemoci či remise u pacientů s RA z německého registru RABBIT.

Na závěr Dr. Linde (OP0214) prezentoval výsledky longitudinální studie, ve které byl hodnocen vliv komorbidit včetně nadváhy na průběh nemoci během devítiletého sledování pacientů s RA. Asociace potenciálně modifikovatelných faktorů, jakými jsou nadváha či obezita, s dlouhodobě horším funkčním statusem a kvalitou života pacientů s RA dokazuje význam časného ovlivnění těchto komorbidit.

ZÁVĚR

Letošní program kongresu byl nabit množstvím informací nejen z pohledu klinických inovací, ale samozřejmě i informací založených na základě nových poznatků menších i větších vědeckých skupin. V průběhu celé akce byla možnost interakce s přednášejícími, ať už v jednotlivých sekcích nebo v průběhu komentovaných prohlídek posterů, kteří mnohdy překvapili svou vstřícností a zájmem o praktiky mimo svá působiště. Celková organizace byla výborná a drobné zádrhely při projekcích vzhledem k velikosti akce snadno omluvitelné. Z pohledu lékaře a postgraduálního studenta pracujícího v oboru revmatologie mohu hodnotit letošní kongres jako velký přínos nejen do samotné praxe, ale i jako pomoc pro začínající vědecké pracovníky na poli bazální vědy.

adresa pro korespondenci:

MUDr. Kristýna Bubová

Revmatologický ústav

Na Slupi 4

128 50 Praha 2

E-mail: bubova@revma.cz