Fertilita, gravidita, dojčenie a nešpecifické črevné zápaly vo svetle záverov konsenzu ECCO 2010

Souhrn

Nešpecifické črevné zápaly nemajú vplyv na fertilitu, pokiaľ sú v inaktívnom štádiu. Pred plánovanou graviditou sa odporúča dosiahnuť klinickú remisiu ochorenia. Vtedy je riziko relapsu choroby rovnaké ako u neťarchavých žien. Crohnova choroba je zaťažená rizikom predčasného pôrodu a nízkej pôrodnej hmotnosti. Ak dôjde ku koncepcii v čase zvýšenej aktivity ochorenia, táto zvýšená aktivita pretrváva u ²/₃ pacientiek, pričom u ²/₃ z nich sa počas gravidity ešte zvýši. Medikamentózna liečba Crohnovej choroby môže počas gravidity väčšinou pokračovať (okrem podávania metotrexátu), pretože jej benefit prevažuje nad rizikom jej komplikácií. Pokiaľ ide o dojčenie, metronidazol a ciprofloxacín sa počas tohto obdobia neodporúčajú, pretože prechádzajú do mlieka. Zvyšné lieky (okrem metotrexátu) sú počas laktácie bezpečné.

Kľúčové slová:
fertilita – gravidita – laktácia – nešpecifické črevné zápaly – M. Crohn – terapia

Úvod

ECCO (European Crohn´s and Colitis Organisation) je spolok odborníkov a nepochybne aj nadšencov, ktorí sa venujú hlavným problémom diagnostiky a liečby nešpecifických črevných zápalov (IBD). Ostatné odporúčania (guidelines) týkajúce sa vplyvu IBD a ich liečby na humánnu reprodukciu pochádzajú z roku 2004. O šesť rokov neskôr priniesol kongres ECCO niekoľko zásadných názorových zmien, ktoré sa týkajú okrem iného aj sexuality a fertility pacientov s Crohnovou chorobou (CD) a s ulceróznou kolitídou (UC), vplyvu IBD na priebeh gravidity, ako aj vplyvu liečby IBD na ťarchavosť a dojčenie. V predkladanom prehľade predchádza záverom tohto konsenzu viacero väčšinou recentných prác komentujúcich jednotlivé časti tejto problematiky. Tieto ako aj mnohé ďalšie štúdie, metanalýzy a prehľadné práce sa stali podkladom pre vznik samotného konsenzu.

IBD pacienti – ich sexualita a fertilita

V súvislosti so sexualitou a fertilitou treba definovať dva pojmy, a to fekundabilitu a infertilitu. Fekundabilita je pravdepodobnosť koncepcie párov pokúšajúcich sa o ťarchavosť ženy. Infertilita je neschopnosť otehotnieť alebo oplodniť ženu počas jedného roka napriek nechránenému pohlavnému styku.

Sexuálnu dysfunkciu udáva až 75 % IBD žien a 44 % IBD mužov. Často sa spája s depresiou a u 58,5 % IBD pa­cientov so znížením libida. Poruchy sexuality sa vyskytujú najmä u IBD žien a u pacientov po chirurgickej liečbe základného ochorenia. U žien častejšie klesá aj frekvencia sexuálneho styku. Takmer štvrtina CD žien udáva málo častý alebo žiadny pohlavný styk v porovnaní so 4 % opýtaných žien v kontrolnej skupine. CD muži a všetci UC pacienti majú túto frekvenciu porovnateľnú so zvyšnou populáciou. Ďalšie dotazníkové prieskumy informujú, že 60 % IBD žien udáva dyspareuniu a 14 % pacientov po ileoanastomóze s pouchom nie je spokojných so svojim sexuálnym životom.

Siegmund et al [1] sa domnievajú, že aktivita IBD mužov v čase koncepcie zrejme nemá vplyv na priebeh ťarchavosti. Mahadevan [2] oponuje poukázaním na abnormálnu kvalitu semena u CD mužov danou vysokou aktivitou ochorenia, zlým nutričným stavom a nedostatkom zinku.

IBD pacienti bez aktivity ochorenia, ktorí neabsolvovali chirurgickú liečbu, majú rovnakú fekundabilitu a sú rovnako fertilní ako ľudia bez tohto ochorenia. Muži po proktokolektómii môžu byť impotentní, ženy menej plodné. Päť rokov po takejto operácii (vrátane založenia ileoanálneho pouchu) otehotnelo iba 40 % žien, zatiaľ čo ostatným IBD ženám sa to podarilo až v 90 %. Po tejto operácii udáva 3 % mužov buď oneskorenú, alebo žiadnu ejakuláciu. Až 79 % IBD mužov s erektílnou dysfunkciou po operácii udávalo zlepšenie po sildenafile, zatiaľ čo v kontrolnej skupine užívajúcej placébo to bolo iba 17 % mužov. Abscesy a fistuly v malej panve môžu u mužov viesť k poruchám erekcie a ejakulácie.

V tejto súvislosti sú zaujímavé a do istej miery aj prekvapujúce údaje o dobrovoľnej bezdetnosti, ktorú udáva 18 % CD a 14 % UC žien v porovnaní so 6,2 % žien z non-IBD populácie. Priemerný počet pôrodov CD žien je 1,0, UC žien 1,2, v porovnaní s 1,81 pôrodov pripadajúcich na jednu ženu zo zvyšnej populácie. 43 % dobrovoľne bezdetných IBD žien sa obáva najmä: a) nežiaducich účinkov liekov na plod (84 %), b) účinkov aktivity IBD na priebeh gravidity (19 %), c) aktivácie ochorenia počas ťarchavosti (18 %), d) vrodených abnormalít (18 %) a e) dedičnosti IBD (15 %). V skutočnosti je pravdou, že ak jeden z rodičov trpí UC, resp. CD, riziko vzniku ochorenia u jeho potomka je 1,6 %, resp. 5,2 %. Obaja rodičia s IBD zvyšujú toto riziko až na 36 % [1–3].

Liečba IBD a fertilita

Je už dostatočne dlho známe, že muži užívajúci sulfasalazín mávajú až v 80 % oligospermiu, redukovanú motilitu spermií, ako aj poruchy ich morfológie. Tieto poruchy nie sú závislé na veľkosti dávky lieku – na vznik abnormálneho spermiogramu stačí aj menej ako 500 mg sulfasalazínu denne. Účinky sulfasalazínu na mužskú fertilitu sú reverzibilné už po dvoch mesiacoch od vysadenia tohto preparátu. Mesalazín nemá takéto nežiaduce účinky a ani azatioprín (AZA) pravdepodobne neovplyvňuje kvalitu spermií. Keďže spermie prežívajú 120 dní, kvôli maximálnej bezpečnosti by mali muži pred plánovanou koncepciou vysadiť tiopuríny aspoň 4 mesiace pred stykom. Na základe limitovaných údajov o metotrexáte (MTX) sa odporúča, aby bol tento liek vynechaný z liečby IBD mužov rovnako najmenej 4 mesiace pred plánovaným oplodnením. Kortikoidy majú iba nevýznamný vplyv na mužskú fertilitu a údaje o cyklosporíne dokonca naznačujú, že môže korigovať mužskú autoimúnnu infertilitu [1,3,4].

O biologickej liečbe je v tomto smere zatiaľ iba málo dát. Štúdie in vitro ukázali, že TNF-alfa inhibujú apoptózu buniek, a teda ich inhibítory môžu mať negatívny dopad na spermiogram [5]. Mahadevan et al [6] vyšetrovali sper­miogram10 mužov v remisii IBD ochorenia po podaní infliximabu (IFX). Po infúzii síce vzrástol objem semena, ale súčasne poklesla motilita spermií, ako aj počet ich normálnych foriem. Preto sa jeho užívanie u IBD mužov pred plánovanou graviditou prerušuje. O vzťahu adalimumabu (ADA) k mužskej fertilite chýbajú údaje. Ženy v plodnom veku by mali byť inštruované, aby počas podávania biologickej liečby neoťarchaveli a používali účinnú antikoncepciu [7]. Zelinkova et al [8] zistili, že zo 61 IBD žien vyžadovala až 1/3 po konzultácii s gastroenterológom zmenu medikácie svojho ochorenia pred plánovanou graviditou. Najčastejšie to bolo prerušenie liečby MTX, prechod z MTX na anti-TNF-alfa agens, prerušenie liečby budesonidom a prerušenie biologickej liečby. Želanie oťarchavieť je dôležitým faktorom ovplyvňujúcim stratégiu liečby IBD pacientiek a závery ECCO konsenzu 2010 tiež prikladajú veľký význam detailnému oboznamovaniu IBD pacientov s možnosťami a rizikami liečby ich ochorenia počas koncepcie, gravidity a laktácie [7].

IBD a priebeh gravidity

Metaanalýza ukazuje, že u 83 % CD žien prebieha gravidita bez komplikácií, resp. komplikácie CD sa vyskytujú rovnako často ako u negravidných žien. Pri perianálnom postihnutí je často indikovaná sectio Cesarea. Riziko predčasného pôrodu (OR = 1,6–3,6), nízkej pôrodnej hmotnosti (OR = 1,2–2,6), intrauterínne spomaleného rastu je u CD pacientiek vyššie, najmä pri zvýšenej aktivite ochorenia. Inak je toto riziko štatisticky nevýznamné. V podobnej situácii sú aj UC ženy, u ktorých frekvencia nekomplikovaného priebehu ťarchavosti dosahuje 85 %. Gravidita bez komplikácii môže prebehnúť aj po kolektómii so založenou ileostómiou. Približne tretina UC žien prekoná počas ťarchavosti ataku zhoršenia priebehu UC, čo sa fakticky zhoduje s ročnou frekvenciou exacerbácií u negravidných UC žien. Bezproblémový priebeh gravidity ohrozuje najmä zvýšená aktivita IBD.

Dobrým prediktorom IBD aktivity u žien počas gravidity je najmä aktivita ochorenia v čase koncepcie. 73 % CD a 66 % UC žien v inaktívnom štádiu ochorenia v čase koncepcie zostáva stabilizovaných aj počas gravidity. Pri zvýšenej aktivite IBD v čase koncepcie pretrváva táto zvýšená aktivita aj počas ťarchavosti až u 65 % CD a 69 % UC žien [1].

Súčasná odborná literatúra nepodporuje predpoklad zvýšeného výskytu štatisticky významného nárastu vzniku vrodených abnormalít detí IBD matiek. Mahadevan [2] však poukazuje na dve štúdie UC žien, ktoré porodili deti s častejšími kongenitálnymi anomáliami v porovnaní s kontrolnou skupinou non-UC žien – 7,9 % vs 1,7 % v prvej a OR = 1,3 v druhej štúdii. V oboch týchto štúdiach sa však vyššia frekvencia výskytu kongenitálnych anomálií spájala s vysokou aktivitou ochorenia.

Liečba IBD a priebeh gravidity

Sulfasalazín a mesalazín sú bezpečné pri súčasnom užívaní 2 mg folátov denne. Podanie kortikoidov bolo v starších štúdiach spojené s vyšším rizikom vrodeného rázštepu pier a podnebia, ktoré boli pozorované u zvierat. Preto boli tieto lieky zaradené do FDA kategórie C. Humánne štúdie toto riziko nepotvrdili (OR = 3,3). Budesonid sa z tohto hľadiska ukazuje ako bezpečný. Užívanie azatioprínu (AZA) je podľa FDA komplikované vyšším výskytom abortov v animálnych štúdiach (FDA kategória D), avšak štúdie s 341 pacientkami užívajúcimi počas gravidity AZA alebo 6-merkaptopurín (6-MP) poukázali na jej nekomplikovaný priebeh [9,10]. Metotrexát (MTX) je v FDA kategórii X a ako taký je kontraindikovaný počas gravidity. Ak predsa len dôjde k oťarchaveniu, je indikované jeho umelé prerušenie. Bretschinger et al [11] popísali nekomplikovaný priebeh dvoch gravidít UC pacientiek užívajúcich cyklosporín A.

Z častejšie používaných antibiotík sú tetracyklín a sulfonamidy počas ťarchavosti kontraindikované, metronidazol iba v prvom trimestri. Flurochinóny sú kompatibilné s priebehom gravidity, avšak podľa FDA sú zaradené do C skupiny pre zvýšenú afinitu k chrupavkám a ku kostnému tkanivu s možným výskytom artropatií u detí. Bifosfonáty, ktoré sa užívajú v prevencii osteoporózy (alendronát), sú v kategórii C a nemali by sa užívať počas gravidity. Polčas alendronátu presahuje 10 rokov a akumuluje sa v kostiach (tab. 1, 2) [1].

Podávanie biologickej liečby počas gravidity zvažuje indikačné centrum najmä vtedy, keď je potrebné zvládnuť aktivitu IBD u ťarchavej pacientky. Dostupné inhibítory TNF-alfa sú na báze IgG1, ktorý prechádza placentou. K tomuto transportu dochádza najmä v treťom trimestri. Následná expozícia plodu môže mať zatiaľ nie celkom jasný následok na rozvoj imunitného systému dieťaťa [12]. Na základe týchto údajov sa teda odporúča prerušenie liečby IFX v poslednom trimestri gravidity. O ADA je zatiaľ dostupných menej údajov, avšak zdá sa byť bezpečným liekom.

Katz et al [13] porovnávajú priebeh 96 gravidít, kde CD pacientky užívali IFX, s graviditami iných CD pacientiek, neužívajúcich IFX a s ostatnou populáciou. Narodilo sa 100 detí, 68 načas a zdravých, 14 nedonosených a 18 ťarchavostí bolo ukončených elektívne. Tieto výsledky boli porovnateľné s ďalšími dvoma skupinami sledovaných gravidných žien.

Z rokov 2005 a 2006 sú známe dva prípady úspešnej liečby CD gravidných pacientiek ADA [14].

V súvislosti s biologickou liečbou sú predmetom diskusie najmä zriedkavé kongenitálne malformácie typu ­VACTERL (vertebrálne, análne, kardiálne = cardial, tracheo-ezofagálne, renálne a rázštepy pier a podnebia = limb). Vrodené anomálie sa vyskytujú u 3–5 % všetkých živonarodených detí, pričom anomálie typu ­VACTERL postihujú 1,6/10 000 detí, čiže každé ­300–500 dieťa, ktoré sa narodí s vrodenou anomáliou, má VACTERL anomáliu [15]. Do databázy FDA bolo v r. 1999–2005 nahlásených 61 kongenitálnych anomálií u 41 detí. 59 % týchto detí malo VACTERL anomálie, čo je štatisticky významný rozdiel v porovnaní s kontrolnou populáciou (p < 0,01) [16]. TNF-alfa majú počas embryonálneho vývoja dôležitú úlohu: chránia embryo proti toxínom a stimulujú obranné mechanizmy preventujúce vrodené defekty. Lieky, ktoré znižujú embryonálne hladiny TNF-alfa, interferujú so signálnymi kaskádami, oslabujú protektívny efekt týchto cytokínov a zvyšujú riziko vzniku anomálií. Aj O´Donnel a O´Morain [5] komentujú priebeh 19 gravidít, počas ktorých matky užívali adalimumab z reumatologických alebo dermatologických indikácií. V tejto sledovanej skupine sa narodili dve dvojčatá s rázštepom podnebia a u matiek ďalších dvoch bol zaznamenaný spontánny abort.

Liečba IBD a laktácia

Mesalazín je počas dojčenia bezpečným liekom. Kortikoidy prechádzajú do materského mlieka iba v nepatrnom množstve, pre istotu sa však odporúča 4-hodinová prestávka medzi užitím lieku a dojčením. V rovnako minimálnom množstve sa dostávajú do materského mlieka aj tiopuríny, avšak keďže nemožno jednoznačne vylúčiť ich dlhodobé následky na detský organizmus, radšej sa radí ich vysadenie počas laktácie. Cyklosporín A je kontraindikovaný kvôli jeho vylučovaniu do materského mlieka. IFX a ADA pravdepodobne neprechádzajú do mlieka, resp. ich hladiny sú na hranici detekovateľnosti, a preto sú kompatibilné s dojčením [1].

Závery konsenzu ECCO 2010

1. IBD nemajú vplyv na fertilitu, pokiaľ je ochorenie inaktívne. Aktívne IBD môže fertilitu znižovať. Rovnako to platí o IBD pacientoch po chirurgickej liečbe IBD. Sulfasalazín podmieňuje mužskú reverzibilnú infertilitu. IFX znižuje motilitu spermii.
2. Klinická remisia v čase koncepcie je spojená s menej komplikovaným priebehom gravidity. Zvýšená aktivita CD v čase oplodnenia vedie u detí CD matiek štatisticky významne k nižšej pôrodnej hmotnosti, ako aj k predčasným pôrodom. IBD pacientky vyžadujú zvýšenú gynekologickú a gastroenterologickú starostlivosť najmä v treťom trimestri gravidity.
3. Keď dôjde ku koncepcii v čase remisie IBD, počas gravidity relabuje asi tretina pacientiek, čo je porovnateľné s frekvenciou relapsov negravidných matiek-žien počas 9 mesiacov. Na druhej strane ak sa oplodnenie uskutoční v čase zvýšenej aktivity, táto zvýšená aktivita sa udrží u dvoch tretín pacientiek aj počas gravidity.
4. Liečba IBD (s výnimkou MTX) môže v gravidite väčšinou pokračovať, pretože jej benefit prevyšuje riziko jej vedľajších a nežiaducich účinkov. Tetracyklíny a sulfonamidy sú kontraindikované počas gravidity, metronidazol je kontraindikovaný v jej prvom trimestri.
5. Metronidazol a ciprofloxacín sa počas dojčenia vysadzujú, pretože prechádzajú do mlieka. Medzi užitím kortikoidov a dojčením by mala byť aspoň 4-hodinová pauza. IFX a ADA nie sú detekovateľné v materskom mlieku (Van Assche) [7].

Doručeno do redakce: 1. 3. 2010
Přijato po recenzi: 20. 7. 2010

doc. MUDr. Marian Bátovaksý, CSc.,
mim. prof. SZU
UN sv. Cyrila a Metoda,
Antolská 11,
851 07 Bratislava
batovsky@pe.unb.sk