Topická léčba idiopatických střevních zánětů

Souhrn

Optimální medikamentózní léčba idiopatických střevních zánětů je pa­cientovi šita na míru. Topická léčba u IBD znamená aplikaci léku v účinné formě a dávce přímo do místa postižené zánětem, tedy rektální cestou. Topicky mohou působit i systémově (perorálně) podané léky, které však nejsou předmětem sdělení. Rektálně podávané topické léky jsou účinné zejména v léčbě levostranné ulcerózní kolitidy a proktitidy a mají jen minimum vedlejších účinků. Přesto je topická léčba nedostatečně využívána. Topicky podávaný mesalazin je efektivní jak u proktitidy ve formě čípků, tak u levostranné kolitidy ve formě nálevů. Léčebné výsledky jsou lepší než při orálním podávání a topická léčba mesalazinem je efektivnější než topické steroidy jak z klinického, endoskopického i histologického hlediska. Refrakterní distální kolitidu je velmi obtížné léčit, ani kombinovaná léčba s perorálním mesalazinem, systémovými steroidy nebo imunosupresivy a blokátory TNFα nepřináší vždy uspokojivé výsledky. Jsou popsány i ostatní méně užívané topické preparáty. Efekt těchto léků je nutné opakovaně potvrdit v randomizovaných, dvojitě slepých studiích. Sdělení se dotýká také topické léčby u Crohnovy choroby, pouchitidy a cuffitidy.

Klíčová slova:
IBD – topická léčba

Idiopatické střevní záněty (IBD) jsou heterogenní klinické jednotky co do klinických projevů, závažnosti průběhu a odpovědi na medikamentózní léčbu. Volba optimální medikamentózní terapie idiopatických střevních zánětů vyžaduje individuální posouzení rozsahu, aktivity a dosavadního vývoje nemoci, předchozí léčby a respektování vůle poučeného pa­cienta. Rektální podání je indikováno při postižení rekta (proktitidy) (obr. 1), rektosigmatu (distální kolitidy) nebo u levostranného postižení tračníku (po lienální flexuru) (obr. 2), kombinovaná léčba topickým i systémovým mesalazinem má význam i u extenzivní kolitidy. Lokalizace onemocnění je spojena s různými klinickými příznaky. Při postižení rekta se objevuje tzv. rektální syndrom s nutkavým pocitem defekace a odchodem malého množství stolice nebo jen hlenu, krve a hnisu. U levostranného postižení je při nutkavých defekacích přítomna kašovitá až vodnatá stolice s příměsí krve a hlenu. Celkové příznaky (febrilie, váhový úbytek, závažnější anémie a celková alterace stavu) jsou výjimečné a projevují se až při komplikacích. Základní formy léků jsou čípky (účinné v rozsahu rekta) a nálevy ve formě suspenze, která je určena k léčbě konečníku, esovitého a sestupného tračníku. V současné době jsou dostupné léky i ve formě rektální pěny, která je účinná v rozsahu konečníku a esovitého tračníku. Rektální pěna je výhodná pro pa­cienty s horší tolerancí k léčbě rektálních nálevů. 

Ulcerózní kolitida

Použití topické léčby je vhodné nejen u distální a levostranné ulcerózní kolitidy, ale je prospěšné v kombinaci s perorální léčbou i u extenzivní kolitidy. Rektální aplikace léčiva je spojena s menšími vedlejšími nežádoucími účinky a vyšší terapeutickou účinností ve srovnání se systémovou léčbou. Přesto se lokální léčba nedostatečně využívá u proktitidy, kde by tato forma léku měla být první volbou. Ve studii Seibolda et al [1] ze Švýcarska (2013) bylo ukázáno, že pouze 26 % pa­cientů s proktitidou užívá topickou léčbu, 13 % kombinovanou systémovou a topickou léčbu, zatímco samotnou systémovou (perorální) léčbu užívá 29 % pa­cientů. U distální kolitidy (proktosigmoiditidy) i levostranné kolitidy užívalo topickou léčbu pouze 11 % pa­cientů. Snížená adherence pa­cientů i jejich ošetřujících lékařů k topické léčbě souvisí s obtížemi při zavádění a aplikaci preparátu. Před použitím klyzmatu je vhodné, aby se pa­cient vyprázdnil a lahvička byla zahřáta ve vodní lázni na tělesnou teplotu. Aplikátor je vhodné potřít lubrikantem. Obsah se aplikuje v poloze na levém boku. Po podání je potřeba tekutinu ve střevu zadržet tak dlouho, jak je to možné. Po aplikaci by měl pa­cient chvíli ležet (15– 20 min). Pro optimální účinek léčivého přípravku by mělo být zabráněno vyprázdnění co nejdéle, nejlépe po dobu 8 hod po podání. Celý proces je tedy o dost složitější než prosté spolknutí tablety.

Mesalazin

Základním stavebním kamenem v léčbě ulcerózní kolitidy je kyselina 5- aminosalicylová (5- ASA) –  mesalazin. Jeho protizánětlivé působení je zprostředkováno útlumem lymfocytární funkce ve střevní sliznici, redukcí aktivace nukleárního faktoru kappa B, který při zánětu spouští genovou expresi cytokinů, enzymů a adhezivních molekul. Mesalazin jako takový také tlumí sekreci prozánětlivých cytokinů včetně anti‑TNF dávkou dependentním způsobem. Mezi slizniční koncentrací 5- ASA a stupněm aktivity ulcerózní kolitidy je inverzní vztah [2,3]. ECCO uvádí ve svém doporučení [4] v léčbě mírné a středně těžké proktitidy vstupní léčbu podání 1 g mesalazinového čípku jednou denně. Nebyly prokázány lepší léčebné výsledky při použití vyšší dávky než 1 g. Čípky jsou efektivnější a lépe tolerované než nálevy. Alternativou k podání čípku je aplikace dobře tolerované mesalazinové pěny, tato léková forma však není v České republice dostupná. Lokální podání čípku jednou denně je stejně efektivní jako rozdělená dávka. Levostranná středně nebo mírně aktivní kolitida by měla být vstupně léčena klyzmaty 5- ASA 1 g/ den v kombinaci s perorálním mesalazinem v dávce vyšší než 2 g denně (v jedné denní dávce, která je stejně účinná jako podání dvakrát nebo třikrát denně) [5– 7]. Také u klyzmatu nebyla prokázána vyšší efektivita než dávka 1 g denně –  v České republice je ale dostupná rektální suspenze pouze v dávce 4 g. Nízkoobjemová (60 ml) klyzmata jsou stejně účinná a lépe tolerovaná [8] než u nás dostupné 100ml objemy nálevů. Podání topického mesalazinu je přibližně dvakrát efektivnější než podání topických steroidů, ať už hodnotíme symp­tomatickou, endoskopickou nebo histologickou remisi [9]. Samostatně perorálně podávaný mesalazin je méně efektivní než kombinovaná léčba topickým i systémovým mesalazinem také u extenzivní kolitidy [7,9].

V udržovací léčbě je rektální podání mesalazinu první linií léčby u proktitidy a alternativou u levostranné kolitidy, kombinovaná léčba mesalazinem je druhou linií udržovací léčby. Při rektálním podání bývá rozdělená dávka 3 g/ týden dostatečná k udržení remise [7,10]. 

Kortikoidy

Kortikoidy jsou indikovány pro indukční léčbu u pa­cientů nereagujících na topické 5- ASA. Lokálně se doporučují podávat kortikoidy druhé generace s limitovanou systémovou absorpcí, které mají vysoký stupeň metabolizování při prvním průchodu játry a z toho vyplývající menší počet vedlejších účinků a minimální útlum adrenokortikotropní osy. U nás je dostupný budenosid ve formě klyzmatu nebo rektální pěny v dávce 2 g, v západních zemích je dále dostupný rektální nálev s 2 mg beclomethasone dipropionátu (BDP). Nemáme data svědčící o tom, že by podávání lokálních kortikosteroidů mělo efekt v udržovací léčbě [11].

Topická léčba je většinou kombinovaná s perorální. Pokud pa­cient nereaguje na kombinovanou léčbu mesalazinem a kortikosteroidy, je dalším stupněm podání systémových imunosupresiv a cílené bio­logické léčby. Stále však existuje velká kohorta pa­cientů s proktitidou a distální kolitidou, kteří na standardní léčbu nereagují nebo ji netolerují. U těchto pa­cientů se zkouší podání méně často užívaných preparátů. Bohužel u většiny potenciálně terapeutických topických přípravků proběhly pouze otevřené studie a randomizované studie u menšiny neprokázaly větší efekt než placebo. Tato skupina léčiv vyžaduje další výzkum a randomizované studie.

Hyaluronát sodný

Mimo standardní postup ve známé léčebné pyramidě stojí rektální přípravek obsahující hyaluronát sodný (IBD98E, komerční název TRUD), který se v současné době dostal na trh jako zdravotnický prostředek, tedy mimo standardní proces schvalování související s možnou úhradou z veřejného zdravotního pojištění (jedna měsíční léčba stojí 10 000 Kč). Rektální nálev obsahuje hustou suspenzi složenou z vysokomolekulárního (1,8 × 10⁶ Daltonů) a nízkomolekulárního (0,35 × 106 Daltonů) hyaluronátu sodného s xanthanovou klovatinou, která při rektálním podání zajišťuje adherenci na sliznici distálního levého tračníku. Léčebný předpoklad vychází z faktu, že hyaluronát sodný je jednou ze základních součástí extracelulární matrix a významně přispívá k udržení integrity střevní sliznice. Střevní sliznice konstantně čelí náloži bakterií a antigenů. Poškozená slizniční vrstva u ulcerózní kolitidy přispívá k zánětu přímou interakcí antigenů a lymfocytů, zvýšenou fagocytózou a dochází ke ztrátě glykosaminoglykanů (GAG) ze subepiteliální bazální membrány, což vede k dalšímu slizničnímu postižení. Obnova ochranné slizniční vrstvy může přispívat k úlevě od symp­tomů a k indukci remise onemocnění. Hylauronát sodný poskytuje bariéru následkům trvalé antigenní stimulace spouštěné střevním obsahem a obnovou ochranné vrstvy vytváří prostředí k regeneraci střevní sliznice. Do malé prospektivní otevřené nekontrolované studie s IBD98E [12] bylo zařazeno 21 pa­cientů s aktivní distální ulcerózní kolitidou (UCDAI ≥ 4 a sigmoideoskopické skore ≥ 1). Bylo jim aplikováno 60 ml nálevu denně po dobu 28 dnů. Devět pa­cientů (42,9 %) mělo klinickou odpověď, deset pa­cientů (47,6 %) endoskopickou odpověď, osm pa­cientů (38,1 %) klinickou remisi a deset pa­cientů (47,6 %) endoskopickou remisi. Došlo k poklesu aktivity UCDAI z 6,1 na 3,81 a průměrného endoskopického skóre ze 4,57 na 1,1. U pa­cientů s mírnou a středně těžkou ulcerózní kolitidou studie prokázala, že léčba je bezpečná a efektivní. K ověření efektu jsou samozřejmě nutné placebem kontrolované randomizované studie.

Kalcineurinové inhibitory

V léčbě refrakterní distální kolitidy jsou z méně užívaných topických prostředků nejčastěji podávány kalcineurinové inhibitory –  takrolimus a cyklosporin. Protein fosfatáza kalcineurin je všudypřítomná, má schopnost defosforylovat široké spektrum proteinů a může regulovat interleukin (IL)- 2, IL‑4 a interferon (IFN) γ, stejně tak modulovat transkripční faktory, jako je nukleární faktor kappa B (NF‑ κB). Zvýšení aktivity NF‑ κB u Crohnovy choroby i ulcerózní kolitidy indukuje expresi prozánětlivých cytokinů IL‑1β, IL‑6 a TNF. Redukcí hladiny těchto cytokinů lze dosáhnout hojení sliznice a remise onemocnění. Proběhly dvě malé prospektivní otevřené nekontrolované studie týkající se efektu rektálně podaného takrolimu u rezistentní distální kolitidy. Do první studie [13] bylo zařazeno devět pa­cientů se zánětem maximálního rozsahu 30 cm od svěračů rezistentním na standardní i experimentální léčbu. Po dobu čtyř týdnů užívali topicky 0,9 mg takrolimu dvakrát denně. Remise dosáhlo 75 % pa­cientů (6 z 8 pa­cientů) a u většiny pa­cientů bylo možno vysadit kortikoidy. Do druhé studie [14] bylo zařazeno 19 pa­cientů. Dvanáct pa­cientů s proktitidou užívalo 2mg čípky, sedm pa­cientů s levostrannou kolitidou 4mg klyzmata. Klinické a histologické zlepšení bylo zjištěno u deseti pa­cientů (83 %) užívajících čípky (příloha 1). Nebylo ale zjištěno zlepšení u většiny pa­cientů užívajících takrolimové nálevy. Podle autorů byla příčinou nízká koncentrace takrolimu ve střevní sliznici při užití klyzmatu. V uvedených studiích nebyly hlášeny žádné významné vedlejší účinky a preparáty byly dobře tolerovány. Randomizované, placebem kontrolované studie nebyly provedeny. Topické užití cyklosporinu A v nálevu bylo prvně popsáno v roce 1989 [15]. Systémová dostupnost rektálně podaného cyklosporinu A je zanedbatelná a jen výjimečně může být spojena s nežádoucími účinky. Otevřené studie [16,17] prokazovaly účinnost nálevu cyklosporinu jak v dávce 350 mg, tak 250 mg. Jednoduchá, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s nálevem cyklosporinu A prokázala, že po čtyřech týdnech sledování pozitivně reagovalo 40 % pa­cientů užívajících cyklosporin A a 45 % pa­cientů užívajících placebo [18]. Tento neúspěšný výsledek je podobný výsledku s takrolimovými nálevy, proto může souviset s nízkou koncentrací léčiva v povrchu sliznice.

Méně časté topické přípravky

Další méně časté topické přípravky jsou v léčbě distální kolitidy užívány raritně. Předpokládaný efekt podání butyrátového klyzmatu vychází z faktu, že poškozená sliznice není schopna produkovat mastné kyseliny s krátkým řetězcem, vychytávat je a utilizovat. Mimo přímého dodání energie mají mastné kyseliny s krátkým řetězcem protizánětlivý efekt a redukují translokaci NF‑ κB z jádra makrofágů ve sliznici tračníku. Slibné výsledky z otevřených studií však nebyly v randomizované studii potvrzeny [19]. Efekt podání ochranného neabsorpčního přípravku z piniové pryskyřice (Ecabet Sodium) byl prokázán u gastritidy a žaludečních vředů. Předpokladem efektu při lokálním rektálním podání je adherence na sliznici a vytvoření bariéry pro translokaci luminálních bakterií do sliznice. Výsledky na animálních modelech byly slibné, ale z otevřených studií kontroverzní [20,21], a ke zhodnocení efektu v topické léčbě distální kolitidy jsou nutné další studie. Efekt klyzmatu s epidermálním růstovým faktorem (EGF) prokázala jedna malá randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie s 24 pa­cienty [22]. Lokální užití EGF pomáhá hojení kožních ran, systémové podání EGF bylo efektivní u nekrotizující enterokolitidy. Efektivita preparátu však nebyla dosud prokázána v jiné studii. Podávání nikotinového klyzmatu (6 mg) bylo efektivní u pa­cientů v otevřené studii, ale randomizovaná studie se 104 pa­cienty efekt proti placebu neprokázala [23]. První užití arzenových čípků bylo popsáno v roce 1965, mechanizmus účinku ale není dosud znám. Od té doby byla provedena pouze jedna otevřená studie s čípky obsahujícími organický arzen (Acetarsol supp. 250 mg), kdy byla léčba efektivní, ale potenciálně nebezpečná pro přítomnost anorganického arzenu v séru i krvi [24]. V zánětlivé sliznici je v nadbytku produkován tromboxan. Kombinovaný inhibitor syntézy tromboxanu a antagonista jeho receptoru Ridogrel v rektálním nálevu byl zkoušen v malé otevřené studii s částečným efektem [25]. Použití klyzmatu s lidokainem bylo založeno na předpokladu, že hyperreaktivita autonomních nervů může hrát roli v patogenezi ulcerózní kolitidy. Po efektu na zvířecích modelech byl v otevřené studii podáván 2% lidokain gel (400 mg dvakrát denně) s působivými výsledky (klinická odpověď v 83 %) [26], ale další studie nebyly dosud publikovány. Proběhlo několik otevřených studií s rebamipidem [27], inhibitorem produkce volných radikálů, který může stimulovat produkci endogenních prostaglandinů a podpořit hojení sliznice. V otevřených studiích byl efektivní u refrakterní distální kolitidy, ale dosud nebyla provedena randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie. Podávání bismutového klyzmatu obsahujícího 450 mg citrátu bismutu ve studii u 68 pa­cientů s levostrannou ulcerózní kolitidou prokázalo srovnatelné výsledky proti topicky podávanému 2g mesalazinu [28]. Preparát však nebyl zkoušen u refrakterní distální kolitidy.

Pouchitida, cuffitida

Pouchitida je nejčastější komplikace restorativní proktokolektomie u pa­cientů s ulcerózní kolitidou a postihuje minimálně jednou za život více než polovinu pa­cientů. V medikamentózní léčbě má místo i lokální terapie. Lokálně podávané klyzma s budesonidem v randomizované studii bylo u akutní pouchitidy stejně efektivní jako p.o. metronidazol [29]. V pilotní studii byl efektivní u chronické pouchitidy i nálev cyklosporinu. Proběhly také nekontrolované studie s nálevy a čípky s mastnými kyselinami s krátkým řetězcem. Malá otevřená studie s klyzmatem obsahující alicaforsen –  inhibitor adhezní molekuly ICAM‑1 (intercelulární adhezní molekula 1) prokázala efektivitu u 58 % pa­cientů [30]. Zánět sliznice ponechané části anorekta (cuffu) pod pouchem je znám pod názvem cuffitida. Léčí se lokální aplikací mesalazinového čípku 500 mg dvakrát denně (obr. 3, 4) [31]. 

Crohnova choroba

Lokální léčba je používána zejména u ulcerózní kolitidy. Její užití u Crohnovy choroby je minoritní. Přestože je topicky podávaná léčba mesalazinem u distální Crohnovy choroby často předepisována, neexistují důkazy pro efektivitu léto léčby. Pro fistulující perianální formu onemocnění byl v několika malých (i randomizovaných) studiích sledován efekt topického takrolimu s povzbudivými výsledky [32] (redukce aktivních píštělí o 50 % u 75 % pa­cientů) bez pozorování významných vedlejších nežádoucích účinků, nutné jsou však další studie. V klinické praxi se často používají metronidazolové čípky u perianální fistulující formy onemocnění. Randomizovaná studie s 10% metronidazolovou mastí prokázala pouze parciální účinnost léčby bez poklesu peri­análního indexu aktivity [33]. 

Závěr

Lokální léčba je spojena s menšími vedlejšími efekty a vyšší terapeutickou účinností ve srovnání se systémovou léčbou. Efekt léčby závisí na koncentraci léčiva ve slizniční vrstvě a době kontaktu se sliznicí. Topicky podávaný mesalazin je první linií léčby proktitidy a distální kolitidy. Lokální kortikoidy jsou indikované při neefektivitě kombinované léčby 5- ASA. Efektivita méně obvyklých lokálních preparátů není podložena dostatkem dat opravňujících k doporučení jejich obecného užívání.

Autor deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 30. 12. 2014

Přijato: 29. 1. 2015

MU Dr. Tomáš Douda, Ph.D.
II. interní gastroenterologická klinika
LF UK a FN Hradec Králové
Sokolská 581, 500 05 Hradec Králové
tomas.douda@fnhk.cz