Primární adenokarcinom žaludku s yolk sac diferenciací

Súhrn

Prezentujeme kazuistiku 41letého pacienta, který byl přivezen do našeho zdravotnického zařízení pro podezření na krvácení do horní části gastrointestinálního traktu. Gastroskopicky byla nalezena exulcerovaná infiltrace na zadní stěně subkardiální části žaludku. Histologicky byl prokázán vzácný adenokarcinom žaludku s yolk sac diferenciací. Tento typ nádoru patří mezi malignity se špatnou prognózou. V době diagnózy bývá již přítomna generalizace s jaterním metastatickým postižením.

Klíčová slova:
žaludek – adenokarcinom – yolk sac tumor

Úvod

Karcinom žaludku v současné době zaujímá celosvětově páté místo mezi zhoubnými nádory (po zhoubných nádorech plic, prsu, tlustého střeva, prostaty) a představuje ve stejném měřítku třetí nejčastější příčinu úmrtí na rakovinu u obou pohlaví [1]. Výskyt zhoubných novotvarů žaludku i jejich mortalita v ČR setrvale klesá dle dat z ÚZIS ČR [2]. Přesto, dle registru GLOBOCAN, byl v roce 2012 zjištěn celosvětově téměř milion nových případů zhoubných nádorů žaludku (952 000 případů; 6,8 % z celkového počtu onkologických onemocnění).

Adenokarcinom žaludku je onemocnění staršího věku, medián věku u mužů je 69 let, u žen pak 74 let [3]. V posledních letech je však zaznamenán vzestup incidence i u osob mladších 40 let. Nepříznivá prognóza tohoto onemocnění je způsobena především jeho pozdním záchytem.

Obecně pro tyto karcinomy žaludku platí, že pětileté přežití, udávané pro časný karcinom, je více než 90 %, pro pokročilý méně než 20 % [4]. Z 90– 95 % se histologicky jedná o adenokarcinom, avšak existují vzácné typy žaludečního adenokarcinomu produkující α-fetoprotein (AFP). Tyto AFP produkující žaludeční karcinomy zaujímají 2–6 % ze všech žaludečních karcinomů [5]. Žaludeční tumory ze žloutkového váčku jsou extrémně vzácné a jejich prognóza velmi nepříznivá. Mnoho pacientů má v době diagnózy rozsáhlé metastatické postižení [6]. Většina nemocných s takto pokročilým onemocněním umírá do šesti měsíců od stanovení diagnózy (tab. 1).

Popis případu

Představujeme 41letého pacienta s nevýznamnou osobní anamnézou (pouze operace tříselné kýly ve 20 letech a v dětství podstoupená apendektomie). Rodinná anamnéza byla pozitivní ve smyslu generalizovaného onkologického onemocnění – otec matky pacienta zemřel v 63 letech na onkologické onemocnění (bez možnosti bližšího určení). Matka otce pacienta zemřela v 60 letech na karcinom hrtanu. Rodiče pacienta byli zdrávi, sourozence neměl. Pacient pracoval jako řidič kamionu. Z rizikových faktorů udával od 15 let trvající nikotinizmus a alkohol konzumoval zcela výjimečně.

Pa­cient byl přivezen rychlou záchrannou službou na příjmovou ambulanci Interního oddělení Chrudimské nemocnice pro dyspeptický syndrom horního typu se suspekcí na krvácení do horní části gastrointestinálního traktu (GIT). Popisoval přibližně měsíc trvající dyspepsie horního typu (pocit plnosti, plynatosti a nechutenství) a dva měsíce trvající námahovou dušnost v posledním týdnu progredující do dušnosti klidové. Dále udával, že před přijetím opakovaně zvracel žaludeční obsah charakteru kávové sedliny, které se rozvinulo v časové korelaci s klidovou dušností. Stejně tak zaznamenal v posledním týdnu melénu, která však nebyla při přijetí verifikována. V laboratorních hodnotách byla zjištěna sideropenická (normocytární, normochromní) anémie s hemoglobinem (Hb) 69 g/l (laboratorní norma 135–180 g/l), MCV 82,40 fl (75–95 fl), MCHC 335,0 g/l (300–350 g/l), nízká plazmatická koncentrace železa 2,9 µmol/l (7,2–29 µmol/l) s normální hodnotou feritinu 221 µg/l (30–400 µg/l), elevace C-reaktivního proteinu (CRP) 102 g/l (> 5 mg/ l), s přítomnou hypoproteinemií 56 g/l (66–87 g/l) a hypoalbuminemií 33g/l (39–49 g/l). Z výše popsaných informací a laboratorních hodnot jsme získali podezření na krvácení do horní části GIT a pacienta jsme hospitalizovali na metabolické jednotce intenzivní péče. Byla zahájena hemosubstituce s podáváním inhibitorů protonové pumpy v parenterálním režimu a zajištěno gastroskopické vyšetření.

Při endoskopii jsme nalezli v subkardiální oblasti žaludku na zadní stěně exulcerovanou infiltraci (obr. 1). Pro absenci známek akutního krvácení nebyla nutná akutní endoskopická intervence. Byly odebrány vícečetné bioptické vzorky k histologickému vyšetření. Při následném ultrazvukovém vyšetření (UZ) břicha byla zjištěna vícečetná ložiska v obou jaterních lalocích při suspektním metastatickém jaterním procesu. UZ bylo doplněno CT vyšetřením břicha, kde byl verifikován tumor žaludku postihující zadní stěnu od úrovně kardie až téměř po angulární řasu se suspektní infiltrací do okolí s výraznou spádovou lymfadenopatií a známkami generalizace ve smyslu nálezu vícečetných ložisek v jaterním parenchymu velikosti 40–85 mm při metastatickém postižení (obr. 2). Dalším nálezem v laboratorních parametrech byla elevace transamináz AST 1,26 µkat/l (0,17–0,85 µkat/l), GGT 2,84 µkat/l (0,17–1,19 µkat/l), ALP 2,75 µkat/l (0,67–2,15 µkat/l) bez elevace ALT 0,22 µkat/l (0,17–0,83 µkat/l). V panelu onkomarkerů dominovala elevace AFP nad 1 210 µg/l (> 7 µg/l), ostatní onkomarkery (CEA, Ca 19-9 a HCG-β) byly v mezích normy. Rychlý ureázový test (CLO – Campylobacter-like organism) byl negativní. Elevace CRP byla bez známek aktivního infektu, vč. negativních základních kultivačních vyšetření. Při histologickém vyšetření odebraných vzorků z gastroskopie byl prokázán maligní nádor, kde jsme diferenciálně diagnosticky zvažovali metastázu nádoru z germinálních buněk či primární adenokarcinom žaludku s diferenciací směrem k zárodečným buňkám jako vzácně se vyskytující variantu karcinomu žaludku (obr. 3). Proliferační aktivita Ki-67 byla více než 90 %, imunohistochemicky s difuzní expresí cytokeratinů (AE1/AE/3) a SALL4, s fokální expresí cytokeratinu 7, AFP (obr. 4A) a glypicanu-3 (obr. 4B), ojediněle byla zjištěna i exprese CDX2. CK 20, CEA, OCT3/4 a CD30 byly však negativní. Toto imunohistochemické vyšetření svědčilo pro možný germinální nádor, proto jsme provedli UZ varlat, které však vykazovalo normální strukturu tkání, bez ložiskové a vaskulární patologie. Ze stejného důvodu jsme provedli CT vyšetření hrudníku, které nevykazovalo patologické změny vč. oblasti mediastina. Na základě výše popsaných výsledků vyšetření byla indikována cílená biopsie jater s verifikací metastáz adenokarcinomu žaludku s diferenciací směrem k zárodečným buňkám. Vzhledem k anatomickým poměrům jaterních metastáz a zvyklostí pracoviště byla radiologem doporučena biopsie jater pod CT kontrolou.

Dle rozhodnutí onkologa byla zahájena první série chemoterapie v režimu BEP (bleomycin, etoposid, cisplatina) v dávce cisplatina 40 mg D1– D5, etoposid 200 mg D1 + D5, bleomycin 30 mg D1 + D8. Bleomycin 30 mg D15 nebyl podán pro febrilní stav s pancytopenií (leukopenie 0,3 × 10⁹/l, anémie Hb 90 g/l, trombocytopenie 29 × 10⁹/l) s nutností opakované hemosubstituce a podávání trombocytárních náplavů, filgrastimu a aplikací cefalosporinu III. generace. Po zlepšení stavu byly podány celkem tři série BEP. V dalším průběhu docházelo ke zhoršení základního onkologického onemocnění, proto bylo přistoupeno k druhé linii chemoterapie, resp. režimu vinblastin, ifosfamid, mesna, cisplatina (VeIP) v dávkách cisplatina 35 mg D1– D5, vinblastin 5 mg D1– D2, mesna 800 mg D1– D5 a ifosfamid 1 800 mg D1–D5. Přes intenzivní léčbu nemocný zemřel na komplikace charakteru akutního krvácení z horní části GIT šest měsíců po stanovení diagnózy. Pitva nebyla provedena.

Diskuze

Představili jsme vzácný typ žaludečního adenokarcinomu s tzv. diferenciací směrem k zárodečným buňkám. Tento histologický typ nádoru byl do současnosti popsán v necelých 20 případech na celém světě (tab. 1) a dostupné informace pocházejí pouze z popisů jednotlivých případů. Poprvé žaludeční nádor se schopností uvolňovat AFP popsal v roce 1970 Boureille, jak uvádí Lunghi et al [7]. Extragonadální tumory ze zárodečných buněk jsou vzácné, představují 1–4 % všech nádorů ze zárodečných buněk [8].

Jasný mechanizmus vzniku žaludečních yolk sac tumorů (YST), jakož i dalších extragonadálních tumorů, není zcela objasněn. Předpokládají se dvě cesty vzniku. První teorií vysvětlující jejich vznik je migrace germinálních buněk během zárodečného vývoje nebo úloha multipotentní neoplastické protoepiteliální buňky žaludeční sliznice [9]. Většina autorů však zdůrazňuje teorii tzv. retrodiferenciace a vysvětluje tím vznik tumorů obsahujících germinální buňky v žaludku. Tato teorie předpokládá fakt, že žaludek vznikající z prvostřeva obsahuje všechny buňky s kompletním genetickým materiálem, a tudíž se nádorové buňky mohou diferencovat do yolk sac fenotypu [9].

AFP produkující žaludeční nádory se mohou rozdělovat na tři podtypy – hepatoidní, YST-like a fetální gastrointestinální [10].

V diferenciální diagnostice je třeba vyloučit tzv. hepatoidní adenokarcinom žaludku, který rovněž produkuje AFP. Hepatoidní adenokarcinom je zvláštní typ karcinomu, který se histologicky podobá hepatocelulárnímu karcinomu (HCC) a který se vyznačuje vysokou hladinou AFP v séru. Má stejný vysoce maligní potenciál jako YST s časnou lymfatickou invazí a časnými jaterními metastázami, což má rovněž za následek jeho špatnou prognózu i v případě časné diagnózy [11].

Dále byl zvažován metastatický proces v žaludku u HCC. Gastrointestinální metastázy HCC jsou však vzácné [12]. Ostatní stavy, jako je jaterní cirhóza, cholestáza a virové hepatitidy, mohou způsobovat elevaci AFP. Avšak hodnoty vyšší než 500 ng/ml jsou pro tyto stavy neobvyklé [10].

Na základě provedeného endoskopického vyšetření v korelaci s provedeným CT vyšetřením břicha s nálezem metastatického procesu jater bylo vysloveno podezření na žaludeční karcinom ve stadiu IV. Upřesnění diagnózy přineslo histologické a imunohistochemické vyšetření, které je pro přesné stanovení diagnózy YST nenahraditelné. Pouze AFP a glypican-3 jsou charakteristickými imunohistochemickými markery pro YST. Ostatní protilátky (SALL-4, Lin28, IMP-3) pomáhají v diferenciální diagnostice a některé další markery (CDX-2, TTF-1, HepPar1) slouží k verifikaci vzácnějších variant YST [13].

Obecně jsou tyto nádory spojovány s vyšší proliferační aktivitou, narušenou apoptózou a bohatou neovaskularizací [14], což předurčuje jejich špatnou prognózu. Pacienti již v době diagnózy mají často metastatické postižení jater. Odpověď na chemoterapii a radioterapii je všeobecně neuspokojivá, s krátkou počáteční odpovědí následovanou vznikem rezistence na chemoterapii. Přes různé modality chemoterapie, využití radioterapie a chirurgie se nedaří zlepšit prognózu tohoto agresivního onemocnění [5].

Muži jsou postiženi častěji [10], což potvrzuje i uvedený přehled kazuistik (tab. 1) [5,6,9,15–29]. Nejčastějším místem metastazování jsou játra. Většina případů se vyskytuje u starších pacientů. V porovnání s naším případem je shoda stran charakteristiky onemocnění vč. prognózy. Pacienti v pokročilém stadiu i přes adekvátní terapii umírají do šesti měsíců.

Závěr

Přestože v ČR lineárně klesá incidence i mortalita na zhoubná onemocnění žaludku, jedná se stále o poměrně časté a závažné onemocnění s nejistou prognózou. V případě tumorů s diferenciací k zárodečným buňkám je prognóza špatná i při časném záchytu onemocnění a intenzivní terapii. Přežívání se pohybuje kolem půl roku od stanovení diagnózy.

Podpořeno programem PRVOUK P37/ 08 a P37/ 11.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 13. 3. 2016

Přijato: 18. 5. 2016

MU Dr. Zdeněk Diviš

Interní oddělení

Nemocnice Pardubického kraje, a. s.

Chrudimská nemocnice

Václavská 570

537 27 Chrudim

divis.zdenek@email.cz