Kombinace sofosbuviru a velpatasviru (Epclusa^®)

Epclusa^®

Epclusa^® (výrobce Gilead Sciences, USA) je fixní kombinace sofosbuviru (SOF) 400 mg (inhibitor RdRp (RNA-dependent RNA polymerase), produktu NS5B) a velpatasviru (VEL) 100 mg (inhibitor kofaktoru polymerázy, produktu NS5A) v jedné tabletě [1]. Standardní dávkování ve všech dále diskutovaných režimech a indikacích je jedna tableta každých 24 hod.

Farmakologická charakteristika SOF a VEL

SOF je proléčivo, které prodělává intracelulární trifosforylaci, jejíž produkt je pomocí RdRp inkorporován do HCV RNA. Mechanizmem účinku je tzv. ukončení řetězce, kdy po navázání aktivní látky (v našem případě SOF) nemůže pokračovat další řetězení dceřiné virové RNA. SOF je účinný u všech hlavních nejrozšířenějších genotypů viru hepatitidy C (HCV) (1– 6), neinterferuje se syntézou lidské DNA či RNA, neinhibuje ani mitochondriální RNA polymerázy. SOF není metabolizován systémem cytochromu P450, potenciál lékových interakcí je tedy mnohem omezenější než u virostatik nižších generací. SOF je substrátem lékového transportéru P- glykoproteinu (P-gp) a proteinu rezistence karcinomu prsu (BCRP – breast cancer resistance protein), jeho aktivní metabolit však nikoli. Potentní induktory P-gp ve střevě (rifampicin, karbamazepin a fenytoin) snižují plazmatickou koncentraci SOF, snižuje se tedy rovněž intracelulární přítomnost aktivního metabolitu a dochází ke snížení protivirové účinnosti SOF. Naopak inhibitory P-gp/BCRP zvyšují plazmatickou hladinu SOF, avšak nikoli aktivního metabolitu, takže SOF může být s inhibitory podáván současně.

SOF je z velké míry metabolizován v játrech na farmakologicky aktivní trifosfátový nukleosidový analog GS-461203. Metabolická aktivační dráha zahrnuje sekvenční hydrolýzu karboxylesterové skupiny katalyzovanou lidským katepsinem A nebo karboxylesterázou 1 a štěpení fosforamidátu proteinem HINT1 (histidine triad nucleotide-binding protein 1), po nichž následuje fosforylace dráhou pyrimidinové nukleotidové biosyntézy. Defosforylace vede k tvorbě nukleosidového metabolitu GS-331007, který nemůže být účinně refosforylován a nemá anti-HCV aktivitu in vitro. SOF a GS-331007 nejsou substráty ani inhibitory enzymu UGT1A1 nebo enzymů CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 a CYP2D6. Po jednorázové perorální dávce 400 mg [14C]-SOF představoval GS-331007 přibližně > 90 % celkové systémové expozice.

VEL je inhibitor lékového transportéru P-gp a BCRP a transportních molekul v bazolaterální membráně hepatocytu (OATP) 1B1 a OATP1B3. VEL je substrátem CYP2B6, CYP2C8 a CYP3A4 s pomalým metabolizmem. Po jedné dávce 100 mg [14C]-VEL představovala většina radioaktivity (> 98 %) v plazmě mateřskou látku. Nezměněný VEL je také hlavní složkou přítomnou ve stolici [1].

Velmi rozsáhlá data o účinnosti a bezpečnosti podání kombinace SOF/LDV poskytly studie fáze 3 s názvy ASTRAL-1–4 [2–5]. Jako primární cíl ve všech těchto studiích bylo zvoleno procento pacientů, kteří dosáhli setrvalé virologické odpovědi (SVR) definované jako negativní sérová HCV RNA metodou polymerázové řetězové reakce v reálném čase ve 12. týdnu po skončení protivirové léčby (SVR12). Jednotlivé studie se lišily léčenou populací a genotypovým složením léčeného souboru pacientů.

Studie ASTRAL-1 byla multicentrická, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie zkoumající účinnost a bezpečnost podání SOF/VEL po dobu 12 týdnů u širokého spektra pacientů s chronickou HCV infekcí vyvolanou všemi šesti základními genotypy (osoby s genotypem 5 nebyly randomizovány, všichni byli zařazeni do léčebné větve) [2]. Do léčebné větve studie bylo zařazeno celkem 624 osob, z toho bylo 19 % cirhotiků a 32 % osob bylo již v minulosti léčených. Celková účinnost u všech základních genotypů HCV byla 99–100 %. Selhání léčby u pacientů s genotypem 1a bylo pouze 1× v důsledku relapsu, v ostatních případech nešlo o „virologické selhání“. Jediné selhání léčby u genotypu 1b bylo dáno relapsem infekce po skončení léčby. Jako vedlejší reakce s výskytem přesahujícím 10 % byly hlášeny bolesti hlavy, únava, nazofaryngitida a nauzea.

Cílovou populací studie ASTRAL-2 byly osoby infikované genotypem 2 a 3 [3]. Jednalo se o studii fáze 3, kde byli pacienti randomizováni k léčbě kombinací SOF/VEL nebo SOF + ribavirin (RBV). Zahrnuti byli cirhotici i necirhotici, osoby naivní i opakovaně léčené. I v takto definované léčené skupině osob bylo dosaženo SVR12 ≥ 95 %. Studie ASTRAL-3 srovnávala režim SOF/ VEL podávaný po dobu 12 týdnů s režimem SOF + RBV podávaným po dobu 24 týdnů u osob s infekcí vyvolanou genotypem 3 [4]. Nejnižší účinnosti režimu SOF/VEL bylo dosaženo ve skupině opakovaně léčených cirhotiků (SVR12 89 %).

Studie ASTRAL-4 byla důležitá z několika důvodů [5]. Především ukázala, že kombinace SOF/VEL + RBV po 12 týdnů je účinnější než jiné režimy u pacientů s infekcí HCV vyvolanou jiným genotypem HCV než 1 (non-1 genotypy). U pacientů s dekompenzovanou cirhózou a non-1 genotypy HCV bylo dosaženo SVR12 v 85–100 % případů. Důležitým poznatkem bylo, že režim s RBV na 12 týdnů je účinnější než režim SOF/VEL bez RBV po dobu 24 týdnů. V tom je rozdíl proti kombinaci SOF s ledipasvirem (přípravek Harvoni^®), u kterého je 24týdenní režim bez RBV účinnější než 12týdenní režim s RBV. Nicméně i studie ASTRAL-4 ukázala, že RBV je u dekompenzovaných cirhotiků nositelem většiny vedlejších reakcí. U 37 % osob byla výchozí dávka RBV redukována a u 17 % osob bylo nutno pro nežádoucí reakce léčbu RBV ukončit úplně.

Lékové interakce

Současné podávání přípravku Epclusa^® s léčivými přípravky, které jsou substráty výše zmíněných transportérů, může zvýšit expozici (a toxické účinky) takových léčivých přípravků. Nositelem většiny lékových interakcí je VEL, potenciál lékových interakcí SOF je minimální. Z praktického hlediska je třeba upozornit na tyto problematické lékové skupiny či léčiva [1]:

1. Současné podávání s inhibitory protonové pumpy se nedoporučuje. Je-li současné podávání považováno za nezbytné, přípravek Epclusa^® je třeba podávat s jídlem a užít jej 4 hod před podáním inhibitoru protonové pumpy v max. dávkách odpovídajících 20 mg omeprazolu.
2. Současné podání přípravku Epclusa^® a amiodaronu či digoxinu vede ke zvýšení hladin a toxicity obou antiarytmik. Proto je třeba během současného podávání těchto léčiv pacienty velmi pečlivě monitorovat.
3. Současné podávání přípravku Epclusa^® a dabigatranu zvyšuje riziko krvácivých příhod. Kombinovat přípravek Epclusa^® s dabigatranem je proto možné pouze tehdy, není-li jiná alternativa, a to ještě za blízkého sledování pacienta.
4. Současné podání přípravku Epclusa^® a karbamazepinu, fenobarbitalu a fenytoinu je považováno za kontraindikované.

Léčivé přípravky, které jsou středně silnými induktory střevního P-gp (např. oxkarbazepin, modafinil nebo efavirenz), mohou snižovat koncentraci SOF nebo VEL v plazmě a vést ke snížení terapeutického účinku přípravku Epclusa^®. Současné podávání takových léčivých přípravků s přípravkem Epclusa^® se nedoporučuje. Současné podávání s léčivými přípravky, které inhibují P-gp nebo BCRP, může zvýšit plazmatické koncentrace SOF nebo VEL. Léčivé přípravky, které inhibují OATP, CYP2B6, CYP2C8 nebo CYP3A4, mohou zvyšovat plazmatické koncentrace VEL. Klinicky významné interakce léčivých přípravků s přípravkem Epclusa^® zprostředkované inhibitory P-gp, BCRP, OATP nebo CYP450 se nepředpokládají.

Závěr

Výše uvedené výsledky klinického zkoušení kombinace SOF/ VEL (přípravek Epclusa^®) poskytly dostatečnou datovou oporu pro registraci kombinace v indikacích a režimech (pro všechny genotypy HCV) podle tab. 1 [1]. V těchto indikacích by měl mít přípravek Epclusa^® stanovenu úhradu i v ČR. Zdá se tedy, že i v ČR bude v prvním čtvrtletí roku 2017 dostupný první preparát s pangenotypovou účinností.

Sponzorováno firmou Gilead Sciences s. r. o.

prof. MU Dr. Petr Urbánek, CSc.

Interní klinika 1. LF UK a ÚVN Praha

U Vojenské nemocnice 1200

169 02 Praha 6

petr.urbanek@uvn.cz