Salinické laxatíva na báze magnézium sulfátu v príprave na kolonoskopiu – naše skúsenosti

Souhrn

Cieľ práce:
Posúdiť efektivitu a tolerabilitu nového salinického laxatíva s obsahom 30% magnézia sulfátu (MgSO₄) na prípravu pred kolonoskopickým vyšetrením a porovnať ju so štandardnou prípravou – pikosulfátom sodným s magnézium citrátom.

Metodika:
Ide o otvorené randomizované, komparatívne, nezaslepené prospektívne sledovanie. Vyšetrenie všetkých pacientov prebiehalo na gastroenterologickej ambulancii Nemocnice Poprad, a. s. v čase od novembra 2015 do decembra 2016. Prípravu na kolonoskopiu MgSO₄ absolvovalo 91 pacientov, štandardnou prípravou prošlo 66 pacientov. Obidva súbory boli porovnateľné v základných charakteristikách, prítomnosti pridružených gastrointestinálnych ochorení, komorbidít a v užívanej medikácii. Očistu čreva sme hodnotili podľa Bostonského skórovacieho systému (BBPS).

Výsledky:
Pacienti v ramene s MgSO₄ dosiahli signifikantne vyššie BBPS – 7,70 ± 1,19 v porovnaní s ramenom so štandardnou prípravou, kde sa dosiahlo BBPS 7,19 ± 1,32 (p = 0,013). Signifikantný rozdiel v prospech prípravy s MgSO₄ bol aj v jednotlivých segmentoch (c. ascendens, c. transversum). Oba spôsoby prípravy boli rovnako tolerované a účinné pri obstipácii. V ramene s MgSO₄ bola lepšia compliance, najmä pitný režim. Pacienti, ktorí boli na kolonoskopiu pripravovaní MgSO₄, mali signifikantne častejšie nežiadúce účinky, hlavne nauzeu a vracanie. Žiadny z pacientov v štúdii však nemal závažné nežiadúce účinky.

Záver:
Pacienti pripravovaní na kolonoskopiu MgSO₄ mali signifikantne lepšiu očistu čreva ako pacienti pripravovaní pikosulfátom sodným + magnézium citrátom. Príprava MgSO₄ bola asociovaná so signifikantne vyšším výskytom nežiadúcich účinkov, ktoré ale neboli limitom pre vykonanie kolonoskopie.

Kľúčové slová:
kolonoskopia – salinické laxatívum – Bostonský skórovací systém – magnézium sulfát

Úvod

Dostatočná príprava čreva je základnou podmienkou úspešného vykonania diagnostickej, terapeutickej a predovšetkým screeningovej kolonoskopie. Napriek značnému pokroku vo farmakoterapii 20–25 % pacientov prichádza na kolonoskopiu neadekvátne pripravených [1]. Výsledkom je zvýšené riziko prehliadnutia lézií (predovšetkým kolorektálneho karcinómu), dlhší časť vyšetrenia, zvýšené riziko komplikácií, zvýšená spotreba sedatív a analgetík a nezriedka potreba vyšetrenie opakovať [2]. Kľúčovým faktorom, ktorý ovplyvňuje kvalitu prípravy, je laxatívum použité na očistu čreva.

V našej štúdii sme porovnávalí dve laxatíva:

• F.X. Passage^® SL s obsahom 30% magnézia sulfátu – MgSO₄ (balenie á 200 g, zodpovedajúce 60 mg 100% MgSO₄ v jednom balení) v galenickej forme prášku na prípravu šumivého nápoja s chuťovými korigenciami na prípravu pred kolonoskopickým vyšetrením [3].
• Picoprep^®, prášok na perorálny roztok vo vrecku, ktorý obsahuje dinátriumpikosulfát 10 mg, oxid horečnatý, ľahký 3,5 g a kyselinu citrónovú, bezvodú 12 g [4].

Ciele sledovania

Primárnym cieľom sledovania bolo posúdiť efektivitu a tolerabilitu nového salinického laxatíva F.X. Passage^® SL a porovnať ju so štandardnou prípravou – pikosulfátom sodným s magnézium citrátom (Picoprep^®).

Sekundárnym cieľom bola analýza vplyvu komorbidít a iných modifikujúcich faktorov na stupeň očisty čreva.

Metodika

Ide o otvorené randomizované, komparatívne, nezaslepené prospektívne sledovanie, ktoré hodnotí účinnosť a bezpečnosť F.X. Passage^® SL v príprave pacienta na kolonoskopiu.

Mezi inklúzne kritériá patrí pacienti oboch pohlaví starší ako 18 rokov vyšetrovaní ambulantne so známym gastroenterologickým ochorením alebo bez nej, ktorí boli indikovaní na kolonoskopiu.

Mezi exklúzne kritériá patrí hypermagneziémia a/alebo hydrominerálový rozvrat, obličkové ochorenie a/alebo hodnota S-kreatinínu ≥ 200 µmol/l a kongestívne srdcové zlyhanie NYHA štádia III–IV.

Dizajn neintervenčného klinického sledovania bol schválený etickou komisiou Nemocnice Poprad pred začatím štúdie. Participácia na štúdii bola dobrovoľná a anonymná. Všetci pacienti pred zaradením do štúdie obdržali detailné informácie a pred zaradením do štúdie tiež podpísali informovaný súhlas. Štúdia bola vykonaná v súlade s etickými princípmi uvedenými v Helsinskej deklarácii a rešpektovala odporúčania pre správnu klinickú prax.

Do sledovania boli zaradení všetci pacienti indikovaní na kolonoskopiu, ktorí súhlasili s jej vykonaním a nemali exklúzne kritériá. Vyšetrenie všetkých pacientov prebiehalo na gastroenterologickej ambulancii Nemocnice Poprad, a. s. v čase od novembra 2015 do decembra 2016. Pacienti boli randomizovaní do dvoch ramien použitím „Tabuľky náhodných čísiel“. Priebeh vyšetrenia je znázornený v schéme 1. Pacienti v prvom ramene boli pripravovaní MgSO₄. Pacienti v druhom ramene mali štandardnú prípravu dinátriumpikosulfátom spolu s magnézium citrátom. Dva dni pred kolonoskopiou mali pacienti bezzvyškovú stravu, deň pred kolonoskopiou zjedli len ľahké raňajky a potom pili už len číre tekutiny. Pacienti v ramene s MgSO₄ začali prípravu o 16. hod, kedy si rozpustili 200 g prípravku v 1 l vody, vypili ho v priebehu 1 hod a následne pili už len číre tekutiny [3]. Príprava s dinátriumpikosulfátom + magnézium citrátom prebiehala v súlade so sumárnou charakteristikou výrobku – pacienti užili dve dávky preháňadla deň pred vyšetrením o 8. a 16. hod a následne pili už len číre tekutiny [4] (schéma 1). V rámci anamnézy boli zisťované predovšetkým komorbidity a užívaná medikácia. Pacienti podstúpili antropometrické merania. Pred vyšetrením a v deň vyšetrenia sa sledoval mineralogram. Pacienti si viedli „Diétny denník“ s uvedením druhu požitých potravín, množstva vypitej zmesi laxatív a vody, množstva vypitých iných čírych tekutín. Na základe denníka bolo možné posúdiť, či režim prípravy vrátane dostatočného pitného režimu dodržali. Kolonoskopiu vykonával jeden lekár (SD). Pri hodnoteni prípravy bol použitý Bostonský skórovací systém (BBPS – Boston Bowel Preparation Scale). Pomocou BBPS sa hodnotili samostatne tri segmenty čreva – ľavé kolon, colon transverzum, colon ascendens vrátane céka nasledovne:

• 0 bodov: vôbec nepripravený segment,
• 1 bod: < 60 % sliznice v segmente je vizuálne hodnotiteľných,
• 2 body: > 60 % a ≤ 85 % je vizuálne hodnotiteľných,
• 3 body: sliznica segmentu je kompletne vizuálne hodnotiteľná bez reziduí stolice alebo nepriehľadnej tekutiny.

Každá z troch oblastí bola hodnotená samostatne v rozmedzí 0–3 body a hodnota výsledku sa pohybovala v rozmedzí 0–9 bodov. Pre vo všetkých troch segmentoch maximálne dobre pripraveného pacienta bola výsledná hodnota skóre 9 bodov, kým pre maximálne nepripraveného bol výsledok 0 [5–7]. Hodnotenie prípravy vykonával aj samotný pacient, ktorý štvorstupňovou škálou hodnotil toleranciu preháňadla, štyri použité možnosti hodnotenia tolerancie: 1. veľmi dobrá, 2. dobrá, 3. zlá, 4. neužil celú dávku. Hodnotenie realizoval pacient pred kolonoskopiou.

Štatistické metódy

Všetky údaje z elektronického dotazníka a výsledky laboratórnych vyšetrení boli prevedené do databázy a prešli dvojstupňovou kontrolou.

Údaje boli analyzované pomocou SPSS 10.0 for Windows. Normálne rozdelenie parametrických premenných sme skúmali pomocou jednovzorkového testu Kolmogorova-Smirnova. Homogénne distribuované údaje sme porovnávali s použitím nezávislého dvouvzorkového Studentovho  t-testu. Heterogénne distribuované údaje boli buď analyzované po logaritmickej transformácii, alebo boli porovnávané pomocou neparametrického Mann-Whitneyho U testu pre dve nezávislé skupiny alebo pomocou Willcoxonovho alebo McNemarovho testu pre dve závislé skupiny. Vykonali sme post hoc analýzu podľa Dunnetovho alebo Duncanovho testu, ak to bolo vhodné. Binomické údaje sa analyzovali použitím chi-kvadrátových testov na porovnanie rozdielov medzi oboma sledovanými skupinami.

Štatistická analýza a prezentovanie výsledkov boli urobené podľa štandardných doporučení. Štatistická signifikancia bola posudzovaná na hladine p < 0,05 so silou 0,80.

Charakteristika súboru

Randomizovaných bolo celkovo 200 pacientov, z nich 19 sa na vyšetrenie nedostavilo.

U 24 pacientov nebolo technicky možné vykonať pankolonoskopiu. Týchto pacientov sme nazaradili do štatistického hodnotenia. Dôvodom bola u dvoch pacientov patologická stenóza pre endoskop nepriechodná, jeden pacient bol po pravostrannej hemikolektómii, jeden pacient súhlasil iba s parciálnou kolonoskopiou, v štyroch prípadoch neindikoval pankolonoskopiu lekár. U 16 pacientov nebolo možné pankolonoskopiu vykonať pre intoleranciu zo strany pacienta, anatomické pomery, alebo rizikový terén (schéma 2).

Hodnotili sme súbor 157 pacientov, z ktorých 66 bolo pripravovaných štandardnou prípravou a 91 MgSO₄.  Základné charakteristiky súboru uvádzajú tab. 1–4. Obe ramená boli porovnateľné z pohľadu všetkých základných charakteristík s výnimkou body mass indexu (BMI). Pacienti, ktorí boli pripravovaní MgSO₄, mali signifikantne vyššie BMI. Medzi oboma kohortami pacientov nebol rozdiel v komorbiditách, len v skupine s MgSO₄ bol signifikantne vyšší počet pacientov s artériovou hypertenziou. Nebol dokázaný štatisticky významný rozdiel vo výskyte ochorení tráviaceho traktu v predchorobí v oboch ramenách.

Výsledky

Pacienti v ramene s MgSO₄ dosiahli signifikantne vyššie BBPS 7,70 ± 1,19 v porovnaní s ramenom so štandardnou prípravou, kde sa dosiahlo BBPS 7,19 ± 1,32 (p = 0,013). Signifikantný rozdiel v prospech prípravy s MgSO₄ bol aj v jednotlivých segmentoch (c. ascendens, c. transversum) (tab. 5). Čo sa týka obstipácie, jej výskyt v oboch ramenách bol porovnateľný (tab. 6). BBPS u obstipovaných pacientov bolo vyššie pri MgSO₄ 7,27 ± 1,74 v porovnaní so štandardnou prípravou 6,56 ± 1,67, rozdiely však neboli signifikantné. Oba spôsoby prípravy boli rovnako tolerované a účinné pri obstipácii. V ramene s MgSO₄ bola lepšia compliance, najmä pitný režim (tab. 7). Výskyt nežiaducich účinkov a bezpečnosť prípravy hodnotíme v tab. 8 a 9. V ramene s MgSO₄ bol signifikantne vyšší výskyt nežiaducich účinkov v porovnaní so štandardným ramenom (33,0 vs. 10,6 %; p = 0,001). Najčastejším nežiaducim účinkom bolo vracanie. Príprava v oboch ramenách zásadným spôsobom neovplyvnila mineralogram (tab. 9). U šiestich pacientov (jeden pacient v štandardnom ramene, piati pacienti v ramene s MgSO₄; p = 0,001) vznikli zmeny v mineralograme v zmysle hypokaliémie alebo hyponatriémie spôsobené hlavne vracaním a dlhodobým užívaním diuretík, ale ani u jedného pacienta neboli prítomné klinické symptómy typické pre minerálový rozvrat.

Diskusia

Kolonoskopia je zlatým štandardom pre diagnostiku difúznych a ložiskových zmien v hrubom čreve. Dokonalé vyčistenie hrubého čreva je základným predpokladom kolonoskopického vyšetrenia. Avšak u približne 20–25 % pacientov nie je počas kolonoskopie črevo dostatočne vyčistené [8,9]. Prípravu pred kolonoskopiou ovplyvňujú viaceré faktory – pacient, predovšetkým jeho komorbidity a užívaná medikácia, laxatívum a režim prípravy. Medzi prediktory zlej prípravy zo strany pacienta patria hlavne celkový zlý stav pacienta, cirhóza pečene, prekonaná cievna mozgová príhoda, demencia, depresia, obstipácia, diabetes mellitus a mužské pohlavie. Horšia efektivita prípravy pred kolonoskopiou je aj u pacientov, u ktorých vyšetrenie začína poobede a u pacientov, ktorí užívajú kalciové blokátory, preparáty železa a tricyklické antidepresíva [10,11]. Nedostatočné vyčistenie čreva je asociované s horšou detekciou ložiskových zmien čreva, dlhším časom vyšetrenia, menšou úspešnosťou intubácie céka, zvýšeným rizikom pri elektrokauterizácii a nutnosťou častejšieho opakovania kolonoskopie [1]. Vo veľkej európskej prospektívnej multicentrickej štúdii bolo excelentné vyčistenie hrubého čreva asociované s lepším zobrazením polypov nezávisle od veľkosti polypu (OR 1,73; 95% CI 1,28–2,36) a s lepším zobrazením polypov väčších ako 10 mm (OR 1,72; 95% CI 1,11–2,67) [8].

Viacero skórovacích systémov hodnotí prípravu hrubého čreva pred kolonoskopiou. Aronchick Bowel Preparation Scale je semikvantitatívny skórovací systém, ktorý hodnotí výskyt tekutiny alebo stolice v kombinácii s vizualizovateľným povrchom hrubého čreva, pričom príprava pred kolonoskopiou môže byť vyhodnotená ako výborná, dobrá, dostatočná alebo zlá [12]. Neexistujú dostatočné údaje o spoľahlivosti tohto skórovacieho systému a preto by nemal byť používaný v bežnej klinickej praxi [1]. Ottawa scale je kvantitatívny skórovací systém hodnotiaci separátne vyčistenie pravého, stredného čreva a rektosigmy, naviac je hodnotená kvalitu obsahu v čreve [13]. Toto hodnotenie by nemalo byť používané v klinickej praxi, pretože posudzuje kvalitu prípravy čreva pred oplachovaním a odsávaním [1]. V prezentovanej štúdii sme použili BBPS, ktorý je popísaný vyššie [5–7]. Pri dosiahnutí skóre ≥ 5 boli polypy detegované u 40 % pacientov, pri skóre ≤ 4 iba u 24 % pacientov (p < 0,02) [5]. BBPS sme použili, pretože sa javí ako najlepší validovaný skórovací systém, ktorý hodnotí kvalitu prípravy čreva pred endoskopiou. Skórovací systém je naviac jednoduchý a je odporúčaný Americkou gastroenterologickou spoločnosťou aj na hodnotenie screeningových kolonoskopií [1].

Optimálne liečivo používané v príprave pred kolonoskopiou by malo dokonale vyčistiť všetky úseky hrubého čreva, nemalo by mať žiadne nežiadúce účinky, pacienti by ho mali dobre tolerovať a malo by byť cenovo dostupné. Food and Drug Administration pre prípravu pred kolonoskopiou schválilo nasledovné preparáty: prípravky polyetylénglykolu a saliník, orálne roztoky sulfátov, fosfát sodný a pikosulfát sodný [1]. Okrem schválených prípravkov sa však v bežnej klinickej praxi používajú aj voľnopredajné liečivá, napr. magnézium citrát alebo prípravky seny. MgSO₄ patrí medzi najstaršie liečivá so známym laxatívnym účinkom. Zabraňuje reabsorbcii vody, mechanicky stimuluje peristaltiku čreva, facilituje črevné pohyby a zjemňuje konzistenciu stolice [14]. MgSO₄ môže byť používaný samostatne alebo v kombinácii s inými prípravkami, napr. sulfát sodný a draselný [15] alebo s polyetylénglykolom [16]. Napriek tomu, že MgSO₄ je desaťročia používaný v klinickej praxi, iba veľmi málo klinických štúdií hodnotilo jeho efektivitu pri príprave na kolonoskopiu. V retrospektívnej observačnej štúdii hodnotiacej prípravu čreva na screeningovú kolonoskopiu bol polyetylénglykol signifikantne efektívnejší ako MgSO₄. Je však potrebné poznamenať, že z 28 268 pacientov bol polyetylénglykol použitý u 70,2 % a MgSO₄ iba u 0,4 % pacientov [17]. V inej štúdii bolo vyčistenie hrubého čreva polyetylénglykolom efektívnejšie ako MgSO₄ v kombinácii s bisacodylom [18]. Orálne roztoky sulfátov sú v príprave pred kolonoskopiou efektívnejšie ako pikosulfát sodný v kombinácii s magnézium citrátom, nežiadúce účinky oboch laxatív sú porovnateľné [19]. V našej štúdii sme porovnávali MgSO₄ s pikosulfátom sodným v kombinácii s magnézium citrátom, vyčistenie hrubého čreva sme hodnotili podľa BBPS. Obidva súbory boli porovnateľné v základných charakteristikách, prítomnosti pridružených gastrointestinálnych ochorení, komorbidít a v užívanej medikácii. Príprava MgSO₄ viedla k lepšiemu vyčisteniu hrubého čreva, colon ascendens a colon descendens.

Jednotlivé laxatíva používané v rámci očisty čreva sú spojené s rôznymi nežiadúcimi účinkami. Pri polyetylénglykole je to predovšetkým intolerancia veľkého objemu, fosfátové soli prinášajú riziko minerálového rozvratu a dehydratácie, navyše môžu navodiť slizničné zmeny imitujúce Crohnovu chorobu, podobne ako pikosulfát sodný v kombinácii s magnézium citrátom [20,21]. Prípravky na báze magnézia používané na očistu čreva pred kolonoskopiou môžu viesť k tranzientnej zvýšenej hodnote horčíka v sére, ktorá nemá klinicky význam u zdravých ľudí. Môže sa vyskytnúť aj elektrolytová nerovnováha a dehydratácia. Prípravky magnézia by nemali byť používané u ľudí s poškodením obličiek pre možnú nefrotoxicitu horčíkových preparátov [1,22]. V našom sledovaní bola renálna insuficiencia exklúznym kritériom pre zaradenie do štúdie, príprava MgSO₄ neviedla k signifikantnému vzostupu hladín horčíka. Pacienti, ktorí boli na kolonoskopiu pripravovaní MgSO₄, mali signifikantne častejšie nežiadúce účinky, hlavne nauzeu a vracanie. Žiadny z pacientov v štúdii však nemal závažné nežiaduce účinky, ktoré by boli limitom pre vykonanie vyšetrenia. U pacientov, ktorí užívajú dlhodobo diuretiká, je vhodná pri použití salinických laxatív kontrola mineralogramu, nakoľko títo pacienti sú náchylnejší na minerálový rozvrat.

Hlavnou limitáciou realizovanej štúdie bol pomerne malý počet pacientov v obidvoch vetvách zaradených do hodnotenia. Veľkou limitáciou štúdie bolo aj to, že nebola zaslepená.

Záver

V našom prospektívnom sledovaní dosiahli pacienti pripravení MgSO₄ signifikantne vyšší stupeň očisty čreva ako pacienti pripravení pikosulfátom sodným + magnézium citrátom. Výskyt nežiaducich účinkov bol pri MgSO₄ signifikantne vyšší, avšak nešlo o závažné nežiadúce účinky, ktoré by boli limitom pre vykonanie vyšetrenia. MgSO₄ rozširuje spektrum prípravkov používaných v príprave čreva na kolonoskopiu. Jeho výhodou je, že patrí medzi voľnopredajné prípravky a má primeranú cenu.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 6. 5. 2017

Přijato: 26. 9. 2017

MUDr. Sylvia Dražilová, PhD.

Oddelenie vnútorného lekárstva  s JIS metabolickou

Nemocnica Poprad, a. s.

Banícka 803/24

058 45 Poprad

Slovenská republika

drazilova.s@nemocnicapp.sk