Terlipresin – stále nepostradatelný ve dvou indikacích

Súhrn

Terlipresin byl poprvé vyroben před 54 lety v tehdejším Československu. Jedná se o lék s výrazným vazokonstrikčním a protikrvácivým účinkem, který působí vazokonstrikci především splanchnického řečiště s následným snížením portálního tlaku a průtoku v portosystémových kolaterálách. Nevyžaduje kontinuální podání a je možné ho podávat frakcionovaně. V klinické praxi je užíván především při akutním krvácení z jícnových varixů a hepatorenálním syndromu. Mezi další indikace terlipresinu patří krvácení z portální gastropatie, krvácení z trávicího a urogenitálního ústrojí u dětí i dospělých a lokální použití během gynekologických operací na děložním čípku. Léčba akutního varikózního krvácení terlipresinem je dnes dána jasně stanovenými postupy a měla by být zahájena již při prvním kontaktu s pacientem. Terlipresin v této indikaci snižuje mortalitu i riziko recidivy krvácení. U jedinců s hepatorenálním syndromem je terlipresin preferovaným lékem, který snižuje mortalitu a zlepšuje funkci ledvin u hepatorenálního syndromu 1. i 2. typu. Pro diagnózu hepatorenálního syndromu neexistuje jednoznačně doporučené dávkovací schéma terlipresinu ani doporučená doba léčby. Rekurence onemocnění po vysazení terlipresinu je obvykle řešena opětovným nasazením léku. Hlavním nežádoucím účinkem terlipresinu je myokardiální, splanchnická a akrální ischemie.

Klíčová slova:
terlipresin – portální hypertenze – krvácení z varixů – hepatorenální syndrom

Úvod

Terlipresin (N-triglycyl-8-lyzin-vazopresin) je syntetický analog vazopresinu, který byl syntetizován v laboratořích Československé akademie věd v Praze v roce 1964 týmem E. Kasafírka [1]. Do distribuce byl v naší republice uveden pod názvem Remestyp, v ostatních zemích se stal pod názvem Glypressin účinným lékem varikózního krvácení. V případě terlipresinu je historicky zřejmý přínos české medicíny nejen při syntéze, ale také při zkoumání jeho terapeutického efektu. Ve studii publikované v roce 1977, která byla často citována, prokázali Vosmík et al významné snížení mortality na krvácení z jícnových varixů a významné zkrácení doby krvácení u nemocných léčených terlipresinem ve srovnání s kontrolní skupinou [2].

V současné době existují v klinické praxi dvě hlavní indikace terlipresinu – krvácení z jícnových varixů a hepatorenální syndrom (HRS). Dalšími indikacemi jsou krvácení z portální gastropatie, z trávicího a urogenitálního ústrojí u dětí i dospělých (metroragie, krvácení při porodu, potratu) a krvácení spojená s operacemi v oblasti břicha a pánve. Lokálně je používán intra-a/nebo paracervikálně při gynekologických operacích na děložním čípku.

Terlipresin a krvácení z jícnových varixů

Krvácení z jícnových varixů je závažnou a život ohrožující komplikací portální hypertenze (PH). Nejčastější příčinou je jaterní cirhóza, jen malé procento nemocných krvácí na podkladě prehepatální či posthepatální PH. Nejúčinnější kontrolu akutního varikózního krvácení v současné době přináší kombinace endoskopické a medikamentózní léčby. V medikamentózní léčbě se uplatňují vazoaktivní látky (vazopresin, terlipresin, somatostatin a octreotid), které ovlivňují splanchnickou perfuzi a snižují portální tlak. V klinické praxi jsou v současnosti používány terlipresin, somatostatin a octreotid. V metaanalýze 30 randomizovaných studií s 3 111 pacienty s akutním krvácením z jícnových varixů bylo použití vazoaktivních látek ve srovnání s placebem spojeno se zvýšením zástavy krvácení (relativní riziko – RR 1,21), snížením rizika opakovaného krvácení (RR 0,68), s poklesem 7denní mortality (RR 0,74), s poklesem počtu transfuzí a délky hospitalizace. Srovnání jednotlivých látek mezi sebou ve smyslu zástavy krvácení, prevence recidivy krvácení a ovlivnění mortality jednoznačně neupřednostnilo žádnou z nich a podle doporučení je použití terlipresinu, somatostatinu i octreotidu srovnatelné, ačkoli v recentní studii Sea z roku 2014 byl terlipresin použit v dávkách nižších, než jsou doporučované [3–5].

Nejdéle používaným a nejvíce prověřeným lékem je terlipresin (obr. 1). Působí vazokonstrikci především splanchnického řečiště s následným snížením portálního tlaku a průtoku v portosystémových kolaterálách. Kromě účinku na hladké svalstvo cév působí i na hladké svalstvo dělohy. V porovnání s vazopresinem má delší poločas rozpadu (3–4 hod), nevyžaduje kontinuální podání a je možné ho podávat frakcionovaně. Jeho účinnost sledovalo nejméně 20 randomizovaných studií. Studie srovnávající účinek terlipresinu s placebem prokázaly signifikantní snížení selhání zástavy krvácení a také nižší mortalitu ve skupině léčené terlipresinem. Terlipresin prokazatelně snižuje mortalitu i riziko recidivy krvácení [6]. Snižuje také riziko vzniku HRS, což je u těchto jedinců účinek vítaný [7]. V roce 2002 byla českými autory publikována multicentrická studie prokazující výhodnost podávání vyšší dávky terlipresinu, výsledky této studie se promítly i do odborných doporučení [8].

Léčba by při podezření na krvácení z jícnových varixů měla být zahájena co nejdříve – již při prvním kontaktu s nemocným v předhospitalizační fázi. Důležitá je skutečnost, že po dobu 1 měsíce je možné lék skladovat při teplotě do 25 °C, terlipresin lze tedy aplikovat již při prvním kontaktu s pacientem nebo během transportu. Iniciálně se podávají 2 mg i. v. jako bolus à 4 hod, dávka pak může být snížena po stabilizaci stavu na 1 mg à 4 hod, doporučená doba léčby je 5 dnů (tab. 1) [4,9].

Výsledky klinických studií a metaanalýz se promítají do doporučených postupů odborných společností [4,10–12]. Velmi respektovaná a vždy očekávaná jsou doporučení a konsenzus z pravidelných setkání odborníků v oblasti PH v Bavenu, poslední šesté setkání proběhlo v roce 2015 [4]. Závazné jsou pro nás zejména doporučené postupy Pracovní skupiny pro portální hypertenzi České hepatologické společnosti, jejichž aktualizace byla publikována v roce 2017 [12].

Hlavním nežádoucím účinkem terlipresinu je myokardiální, splanchnická a akrální ischemie. Podávání terlipresinu tak vyžaduje pozornost u pacientů nad 65 let, hypertoniků a pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Mezi další nežádoucí účinky patří bolesti hlavy, křeče v břiše, bradykardie a přechodný průjem. Terlipresin má antidiuretický efekt, který může způsobit hyponatremii. Hyponatremie dilučního typu je častější u jedinců s mírnou jaterní dysfunkcí a většinou nevyžaduje přerušení léčby. Pravidelné sledování hodnot sérové koncentrace natria je nezbytné.

Terlipresin a hepatorenální syndrom

HRS je funkční selhání ledvin, které vzniká v souvislosti s pokročilým jaterním onemocněním. Postižení jedinci obvykle mají PH na podkladě jaterní cirhózy, těžké alkoholické hepatitidy nebo méně často na podkladě metastatického nádorového procesu. Incidence HRS je u jedinců s jaterní cirhózou a ascitem v 1. a 5. roce 18 a 39 %, onemocnění se vyskytuje i u nemocných s fulminantním selháním jater [13–16]. Rozlišujeme dva typy HRS: typ 1 je prognosticky závažnější, je charakterizován progresivním zhoršováním ledvinné funkce, typ 2 je většinou spojen s přítomností refrakterního ascitu a dlouhodobým, ale „stabilním“ poklesem renální funkce. Mortalita jedinců s pokročilým onemocněním jater se vznikem HRS významně zhoršuje, průměrná doba přežití všech pacientů s HRS jsou pouhé 3 měsíce, přežití jedinců s neléčeným HRS 1. typu je přibližně 1 měsíc. Vysoké MELD skóre a HRS 1. typu jsou spojeny s velmi špatnou prognózou. Prognóza těchto nemocných jakož i zlepšení renální funkce je závislé na možnosti zlepšení funkce jater.

Kruciální roli v patogenezi HRS hrají hemodynamické změny – arteriální vazodilatace ve splanchnické oblasti, která působí snížení efektivního arteriálního volumu, a pokles středního arteriálního tlaku. Aktivace sympatiku a systému renin-angiotenzin-aldosteron vede k vazokonstrikci v ledvinách a v konečném efektu k poklesu renální funkce (schéma 1). Spouštěčem těchto hemodynamických změn je přítomnost PH, předpokládaným mechanizmem je zvýšená produkce nebo aktivita vazodilatačních látek. Bakteriální infekce, zejména spontánní bakteriální peritonitida (SBP), je nejdůležitější rizikový faktor pro rozvoj HRS, který se vyvine přibližně u 30 % jedinců se SBP [17].

Diagnóza je stanovena vyloučením ostatních příčin selhání ledvin. V roce 1994 definoval International ascites club hlavní kritéria diagnózy HRS [17]. Tato kritéria byla modifikována v roce 2007. Nejčastěji je HRS charakterizován progresivně narůstajícími hodnotami sérové koncentrace kreatininu (S_Cr), velmi nízkým vylučováním natria do moči, minimální nebo žádnou proteinurií, negativním nálezem v močovém sedimentu a oligurií [17,18]. Kauzální léčbou HRS je zlepšení funkce jater konzervativní terapií nebo transplantační léčbou. Nejefektivnější farmakologickou léčbu pacientů s HRS představují vazokonstrikční látky. U pacientů v kritickém stavu přijímaných na jednotku intenzivní péče je upřednostňován noradrenalin v kontinuální infuzi s cílem dosáhnout vzestupu tlaku a úpravy funkce ledvin. Doporučuje se jeho podávání v kombinaci s albuminem [19–21]. Počty nemocných léčených adrenalinem nejsou velké a neexistuje dostatečný počet randomizovaných srovnávacích studií se skupinou bez léčby vazokonstriktory.

U pacientů s HRS, kteří nejsou v kritickém stavu, je preferovaným lékem terlipresin. Velké množství randomizovaných i nerandomizovaných studií prokázalo, že terlipresin upravuje renální funkce u pacientů s HRS 1. typu. Léčba je efektivní přibližně u 40–50 %. V naprosté většině studií je terlipresin podáván v kombinaci s albuminem, který je aplikován 2 dny bolusově intravenózně v dávce 1g/kg (max. 100 g), v následujících dnech je podáván v dávce 25–50 g denně až do ukončení terapie terlipresinem [22,23]. Zatím neexistují spolehlivá data, která by jednoznačně podpořila nebo vyvrátila přínos kombinované léčby terlipresin + albumin ve srovnání s ostatními vazoaktivními látkami + albumin. Metaanalýza časnějších studií s terlipresinem u HRS uvádí, že terlipresin významně snižuje mortalitu při srovnání s albuminem samostatně (54 vs. 73 %) a zvyšuje procento jedinců, u kterých se podařilo HRS zvrátit (54 vs. 11 %), ale za cenu vyššího počtu kardiovaskulárních nežádoucích účinků [21–23]. Data z randomizované studie srovnávající terlipresin vs. midodrin s octreotidem (obě skupiny v kombinaci s albuminem) konstatují, že terlipresin signifikantně zvyšuje procento kompletní odpovědi (pokles S_Cr na < 133 µmol/l v průběhu 2 týdnů) ve srovnání s midodrinem a octreotidem 56 vs. 5 % [24,25].

Pro diagnózu HRS neexistuje jednoznačně doporučené dávkovací schéma terlipresinu, rovněž délka léčby není jednoznačně stanovena. Léčbu zahajujeme dávkou 1 mg à 4–6 hod i.v. a v případě, že nedojde 3. den léčby k poklesu S_Cr alespoň o 25 % od výchozí hodnoty, navyšujeme terlipresin do maximální dávky 2 mg à 4–6 hod. V léčbě se pokračuje až do poklesu S_Cr pod 133 µmol/l, průměrně v rozmezí 88–106 µmol/l. Doba léčby je obvykle 2 týdny, může být i delší. Pokud po 2 týdnech léčby nedojde ke zlepšení funkce ledvin, terapii považujeme za neúčinnou a ukončujeme ji. Rekurence HRS 1. typu po vysazení terlipresinu jsou řešeny opakováním léčby. Informace ohledně léčby HRS 2. typu terlipresinem jsou omezené, nicméně podle některých prací je terlipresin v kombinaci s albuminem úspěšný a dochází ke zlepšení funkce ledvin [26,27].

Na Klinice hepatogastroenterologie IKEM podáváme terlipresin převážně z indikace HRS 1. a 2. typu. Renální dysfunkce představuje rizikový faktor morbidity i mortality před transplantací jater i po ní, léčba HRS před transplantací jater může zlepšit potransplantační funkci ledvin [28]. Někteří nemocní jsou takto léčeni a hospitalizováni dlouhodobě, protože po vysazení terlipresinu dochází k rekurenci onemocnění, kterou řešíme většinou úspěšně opětovným nasazením léku.

Terlipresin je v indikaci akutního varikózního krvácení a HRS i po více než 50 letech od svého vzniku život zachraňujícím a nepostradatelným lékem.

Autorka deklaruje, že v souvislosti s předmětem studie nemá žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 21. 1. 2018

Přijato: 5. 3. 2018

MUDr. Halima Gottfriedová, CSc.

Klinika hepatogastroenterologie

Transplantcentrum, IKEM

Vídeňská 1958/9, 140 21 Praha 4

halima.gottfriedova@ikem.cz