Inzulinom – příčina těžké hypoglykemie u pacientky s neurologickou symptomatikou

Súhrn

Autoři prezentují případ pacientky přivezené původně pro neurologickou symptomatiku s podezřením na cévní mozkovou příhodu do iktového centra, kde byla následně laboratorně zjištěna těžká hypoglykemie. Po dalších vyšetřeních byl diagnostikován neuroendokrinní tumor (NET) na přechodu hlavy a těla pankreatu, který byl následně vyřešen operačně, a to enukleací tumoru. Jsou popsány základní informace o NET, zejména těch pankreatických, vyšetřovací metody a diagnostická a terapeutická taktika u inzulinomu.

Klíčová slova:

neuroendokrinní tumory – inzulinom – pankreas – endoskopie – operace

Úvod

V článku je formou kazuistiky prezentován diagnostický postup a terapie u neuroendokrinního tumoru pankreatu (pNET) – inzulinomu. Neuroendokrinní tumory (NET) představují heterogenní skupinu poměrně vzácných nádorů, které se liší od běžných epitelových nádorů histogenetickým původem, mikroskopickým obrazem i biologickým chováním. Charakteristickou vlastností NET je endokrinní diferenciace nádorových buněk spojená se schopností produkovat, hromadit a uvolňovat biologicky aktivní látky hormonální povahy. Histogeneticky mají NET blízký vztah k rozptýleným endokrinním buňkám difuzního neuroendokrinního systému a k buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu, nebo podle dnešních představ spíše k prekurzorům těchto buněk [1]. Klasifikace neuroendokrinních novotvarů, které vznikají v trávicím systému, se dělí dle Světové zdravotnické organizace (WHO – World Health Organization) z roku 2010 do dvou širokých kategorií: dobře diferencované, které byly tradičně označovány jako karcinoidní tumory, a špatně diferencované [2]. pNET jsou nádory relativně vzácné, tvoří 1–2 % všech pankreatických neoplazií. Mají incidenci ≤ 1 případ na 100 000 jedinců. Míra výskytu se v posledních dvou desetiletích zvyšuje, ale je pravděpodobné, že to souvisí především se zvýšenou detekcí asymptomatického onemocnění při zobrazovacích vyšetřeních a endoskopiích původně prováděných z jiných důvodů. I když se mohou projevit v každém věku, nejčastěji se vyskytují ve 4.–6. desetiletí života. Většina pNET je sporadická, ale mohou být spojeny s dědičnými endokrinopatiemi, vč. mnohočetné endokrinní neoplazie typu I (MEN1), syndromu von Hippela-Lindaua (VHL), neurofibromatózy typu I (NF1) a tuberózní sklerózy. U přibližně 80–100 % pacientů s MEN1, až 20 % pacientů s VHL, 10 % pacientů s NF1 a 1 % pacientů s tuberózní sklerózou se v průběhu svého života rozvine pNET [3]. Přibližně 10 % pacientů s MEN1 má právě inzulinom. Léčba je poté složitá vzhledem k možné přítomnosti mnohočetných inzulinomů [4]. pNET se mohou vyskytovat dle funkčnosti ve dvou formách – nefunkční, tvořící více než 60 % všech pNET, a funkční, projevující se symptomy odpovídajícími produkovanému hormonu (inzulin 17 %, gastrin 15 %, vazoaktivní intestinální peptid (VIP) 2 %, glukagon 1 %, serotonin 1 %, somatostatin 1 %) [5]. Inzulin produkující pankreatický NET způsobující epizodickou hypoglykemii je označován jako inzulinom. Nádor produkující gastrin spojený se Zollingerovým-Ellisonovým syndromem se nazývá gastrinom. Další funkční pNET, které vylučují glukagon (glukagonomy), somatostatin (somatostatinomy) nebo VIP (VIPomy), jsou poměrně vzácné s odhadovaným ročním výskytem přibližně 1 z 10 milionů (tab. 1). Prezentovaná kazuistika se týká inzulinomu. První zmínka o existenci hyperinzulinizmu byla popsána u pacienta s nálezem maligního nádoru pankreatických ostrůvků, který měl v roce 1927 epizody těžké hypoglykemie. První léčba hyperinzulinizmu – odstranění inuzulinomu – byla popsána v roce 1929 [6].

Kazuistika

Kazuistika pojednává o 66leté pacientce, z jejíž osobní anamnézy byla doposud známa arteriální hypertenze, hypercholesterolemie, operace plastiky děložního čípku a kyretáž dělohy. V květnu 2018 byla přivezena do iktového centra v Nemocnici Písek pro suspektní cévní mozkovou příhodu, objektivně byla neurologicky patrna afázie, dysartrie, pacientka nereagovala na oslovení. Cévní mozková příhoda byla ale neurologem vyloučena, laboratorně byla zjištěna těžká hypoglykemie, dále bylo vše bez další patologie. Byla tedy vyšetřena na místním interním oddělení, kde byl na provedeném CT vyšetření patrný hypervaskularizovaný útvar v oblasti pankreatu. Následně byla pacientka odeslána na naše interní oddělení k provedení endoskopické ultrasonografie (EUS) horní části gastrointestinálního traktu se zaměřením na pankreas. Na vyšetření byla na přechodu hlavy a těla pankreatu při předním okraji patrna 17 × 9 mm velká hypechogenní hypervaskularizovaná expanze, ze které byl odebrán vzorek na histologické vyšetření pomocí aspirační biopsie tenkou jehlou, vzdálenost tumoru od d. Wirsungi byla 5 mm, další patologie nebyly patrné. Biopticky byly popsány miniaturní fragmenty tvořené strukturami dobře diferencovaného NET grade 1. Nádorové buňky byly CD56, synaptofyzin a chromogranin pozitivní, proliferační aktivita monoklonální protilátky MIB byla do 2 %. Závěr byl NET grade 1 dle klasifikace WHO z roku 2010. Pacientka byla referována na Chirurgické klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady (FNKV) ohledně případného chirurgického řešení, byl indikován orgán zachovávající výkon (enukleace tumoru). V červenci 2018 byla pacientce ve FNKV provedena endoskopická retrográdní cholangiopankreatografie (ERCP), při které byl implantován stent (8,5 Fr) do d. Wirsungi ještě před plánovaným laparoskopickým odstraněním tumoru. Dále byla v červenci 2018 provedena somatostatinová receptorová scintigrafie (SRS) – octreoscan, kde byla patrna patologická akumulace 99mTc-Tektrotydu v.s. v oblasti hlavy pankreatu svědčící pro přítomnost tumoru/zvýšené koncentrace se somatostatinovými receptory v této oblasti. Před operací byla pacientka neplánovaně v srpnu 2018 hospitalizována na našem interním oddělení pro infekci močových cest (Enterococcus faecalis, Streptococcus parasanguinis, Escherichia coli). V září 2018 bylo doplněno CT pankreatu s patrným cca 20 mm velkým tumorem na přechodu hlavy a těla pankreatu bez známek angioinvaze. Následně byla pacientka hospitalizována ve FNKV k operačnímu řešení. Byl proveden orgán zachovávající výkon – enukleace tumoru z pankreatu. Od června 2018 až do operace byla již pacientka bez dalších odchylek glykemie. V prosinci 2018 byla provedena kontrolní pozitronová emisní tomografie s počítačovou tomografií (PET/CT) bez známek recidivy tumoru. Následně byl na našem oddělení při ERCP extrahován stent z d. Wirsungi bez jakýchkoli komplikací. Pacientka je nadále dispenzarizována ve FNKV – v plánu je kontrolní PET/CT a odběr sérového chromograninu A.

Diskuze

U pacientů s diabetem, dosud neléčených, s prokázaným hyperinzulinizmem, je potřeba v diferenciální diagnostice uvažovat o inzulinomu. Klasická Whippleova triáda zahrnuje následující: příznaky odpovídající hypoglykemii, nízkou koncentraci glukózy v krvi – při výskytu symptomů – měřenou přesnou metodou, a zmírnění těchto příznaků po zvýšení hladiny glukózy v plazmě [7]. Diagnóza se opírá o detailní anamnézu, klinické příznaky, laboratorní vyšetření a výsledky lokalizačních vyšetření. Biochemicky je nutno opakovanými měřeními ověřit v souvislosti s potížemi pacienta hypoglykemii < 2,5 mmol/l, hyperinzulinemii a vyšší hladinu C-peptidu. Potvrzení diagnózy přináší také pozitivní výsledek testu s hladověním [8]. Jako laboratorní marker při diagnostice a sledování pacientů s pNET lze využít chromograninu A. Jedná se o bílkovinu, která je obsažena v neurosekretorických vezikulech buněk NET a je detekovatelná v plazmě pacientů s řadou neuroendokrinních neoplazmat vč. nefunkčních pNET. Může být falešně pozitivní při renální insuficienci a také při užívání inhibitorů protonové pumpy. Ty musejí být alespoň na 3 týdny před odběrem vysazeny [9]. Ze zobrazovacích vyšetření se využívá transabdominální ultrasonografie, jejíž senzitiva je velmi nízká, je úspěšná při zobrazení pouze větších tumorů. Dále lze využít CT a magnetické rezonance se senzitivitou mezi 30 a 70 %. EUS pankreatu dosahuje v rukou zkušeného sonografisty senzitivitu 88–94 %. SRS s použitím označeného somatostatinového analogu ¹¹¹In – pentetreotid (octreoscan) je rutinně využívaná metoda při lokalizaci NET a k posuzování jejich rozsahu. Využívá zvýšenou expresi somatostatinových receptorů těmito nádory. Naneštěstí, inzulinomy tyto receptory neexprimují nebo exprimují jen v malé hustotě, čímž se snižuje senzitiva vyšetření na 50 % při benigních formách a na 70 % při maligních formách [10]. U inzulinomů bývá malignita zjištěna jen asi v 10 %. Octreoscan je vhodný k vyloučení vzdálených metastáz a sledování efektu léčby. U pacientů s inzulinomem, u nichž se zdá, že mají izolovanou pankreatickou lézi, je volbou léčby chirurgická resekce. K léčbě pNET se používají různé resekce pankreatu, vč. tradičních resekcí a resekcí šetřících slinivku břišní. Enukleace je výkon, který dovolí maximální uchování pankreatické tkáně. Využívá se v případech, kde je velikost inzulinomu < 20 mm a kde není tumor v kontaktu s d. Wirsungi, protože tyto tumory bývají benigní [11]. V prezentované kazuistice byla tedy enukleace tumoru na místě.

Doručeno: 3. 6. 2019

Přijato: 23. 7. 2019

MUDr. Vladimíra Caisová

Interní oddělení

Nemocnice Strakonice, a. s.

Radomyšlská 336, 386 29 Strakonice

caisova.v@seznam.cz

Konflikt zájmů: Autoři deklarují, že text článku odpovídá etickým standardům, byla dodržena anonymita pacientů a prohlašují, že v souvislosti s předmětem článku nemají finanční, poradenské ani jiné komerční zájmy.

Publikační etika: Příspěvek nebyl dosud publikován ani není v současnosti zaslán do jiného časopisu pro posouzení.

Autoři souhlasí s uveřejněním svého jména a e-mailového kontaktu v publikovaném textu.

Dedikace: Článek není podpořen grantem ani nevznikl za podpory žádné společnosti.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.