Odporúčania slovenskej Pracovnej skupiny pre IBD pri SGS pre liečbu bio­similárnymi anti-TNF bio­logikami u dospelých a detských pacientov

Za skupinu členov Pracovnej skupiny pre IBD SGS: I. Bunganič (Prešov), A. Daningerová (Bratislava), L. Gombošová (Košice), M. Greguš (Nitra),A. Krajčovičová (Bratislava), T. Koller (Bratislava), L. Mihaličová (Poprad), K. Šlesárová (Bratislava), E. Veseliny (Košice), M. Zakuciová (Košice), Z. Zelinková, (Bratislava) a autori publikácie.

Úvod

Biosimiláry sú bio­logické lieky, ktoré sú podobné, ale nie sú identické so schválenými bio­logickými liekmi, ktoré sa nazývajú „originál“ alebo „referenčný výrobok“. Podobne ako bio­logické lieky aj bio­similáry sú liečivá získané z bio­logických zdrojov a preto môžu mať viaceré bio­chemické formy, podobne ako je to u vakcín, génovej liečby či rekombinantných proteínov. Biologické lieky sú komplexné molekuly tvorené živými organizmami, preto sú prirodzene variabilné. Biosimilár nemožno považovať za presnú kópiu originálov ako je to u syntetických chemických liekov. V predklinickej fáze sú postupy pre schválenie a používanie bio­similárov zložitejšie ako u originálov.

Európska lieková agentúra (EMA – European Medicines Agency) definuje bio­logicky podobnú monoklonálnu protilátku (mAb) ako molekulu, ktorá je z hľadiska účinnosti, bezpečnosti a imunogenicity veľmi podobná referenčnému produktu. V EU je schvaľovací proces pre bio­similárne produkty štandardizovaný a zaručuje kvalitu výrobku hodnoteného a licencovaného na trh. Tento proces si vyžaduje robustné predklinické dôkazy o bio­logickej podobnosti, zatiaľ čo klinickú účinnosť stačí potvrdiť v obmedzenom počte klinických skúšok vykonaných na najviac senzitívnych indikáciách referenčného lieku. Na preukázanie rozdielov v bio­logickej aktivite medzi bio­similárom a originálom sú potrebné údaje z porovnávacích in vitro testov. Tieto štúdie by mali preukázať väzbu na cieľový antigén (antigény), väzbu na reprezentatívne izoformy relevantných troch Fc gammareceptorov, funkcie súvisiace s Fab (napr. neutralizácia solubilného ligandu, aktivácia alebo blokovanie receptora) a funkcie spojené s Fc. Na základe poskytnutých in vitro údajov požaduje EMA in vivo štúdie za takých podmienok, v ktorých in vitro štúdie nedokážu zistiť možné účinky bio­similáru. EMA nakoniec vyžaduje, aby sa klinické štúdie vykonávali v senzitívnych klinických modeloch a štúdiových podmienkach, pričom model by mal byť relevantný z hľadiska účinnosti, bezpečnosti a citlivosti, aby sa preukázala porovnateľnosť indikácií, o ktoré sa žiada. Následne EMA autorizuje extrapoláciu medzi indikáciami od najcitlivejších po všetky ostatné schválené indikácie. Dáta v konkrétnych populáciách, ako sú deti alebo staršie osoby, sa nevyžadujú na schválenie alebo extrapoláciu [1]. O extrapolácii sa v posledných rokoch výrazne diskutovalo. V komunite idiopatických črevných zápalové ochorenia (IBD – inflammatory bowel disease) bola jednou z hlavných obáv o akceptáciu bio­similárov v klinickej praxi. Extrapolácia však nie je novou koncepciou a je založená na solídnych argumentoch odvodených z predklinických a klinických dôkazov [2].

Vzhľadom na to, že v poslednom období bolo publikovaných veľa nových informácií a klinických skúseností s bio­similármi pri liečbe pacientov s IBD, Pracovná skupina pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti (SGS) vypracovala odporúčania pre liečbu týmito liečivami u dospelých a detských pacientov.

Metodika prípravy odporúčaní

Pri príprave týchto odporúčaní boli použité medzinárodne akceptované štandardy prijímania konsenzuálnych odporúčaní expertov podľa metodiky Delphi [3,4]. Postup prípravy predkladaných odporúčaní zahàňal niekoľko krokov. Pracovná skupina pre IBD SGS ustanovila komisiu na prípravu odporúčaní. Komisia pripravila štruktúru odporúčaní, proces ich prijímania a rozdelila prípravu jednotlivých oblastí medzi expertov Pracovnej skupiny. Experti pripravili zoznam odporúčaní na základe prehľadu medzinárodnej literatúry, a tiež svojich znalostí a skúseností. Sila jednotlivých odporúčaní bola ohodnotená na základe úrovne medicínskych dôkazov podľa Oxfordského centra pre EBM (Evidence Based Medicine), ktorý je uvedený v tab. 1 [5,6].

Takto spracovaný návrh bol rozposlaný všetkým členom Pracovnej skupiny pre IBD na pripomienkovanie. Následne sa stretla pracovná komisia, ktorá zapracovala pripomienky do upraveného návrhu odporúčaní. Takto pripravené odporúčania boli predložené na rokovanie Pracovnej skupiny pre IBD, ktoré sa uskutočnilo v Bardejove v septembri 2019. O každom z odporúčaní sa na stretnutí hlasovalo osobitne. Odporúčanie bolo prijaté, ak zaňho hlasovalo min. 70 % expertov. Ak nebolo odporúčanie v prvom kole prijaté, pripravilo sa upravené znenie odporúčania v zmysle diskusie a opätovne sa hlasovalo. Odporúčania, ktoré nezískali ani v druhom kole súhlas min. 70 % väčšiny expertov neboli prijaté. Záverečné znenie odporúčaní boli spracované a pripravené pre publikáciu.

1. Naivní pacienti

Odporúčanie

1.1. U IBD proti-tumor nekrotizujúcemu faktoru (anti-TNF) naivných pacientov možno začať bio­logickú liečbu anti-TNF originálnym alebo bio­similárnym liekom za dodržania indikačných a kontraindikačných kritérií (EL 3).

Odôvodnenie

Od uvedenia bio­similárov na trh bol najviac skúmaný ich bezpečnostný profil. Predbežné údaje z rôznych krajín nepreukázali zvýšený výskyt nežiaducich účinkov súvisiacich s používaním bio­similárov infliximabu (IFX) u IBD pacientov [7–11]. Štúdia NOR-SWITCH [12] tiež nezistila vyššie riziko nežiaducich účinkov, straty odpovede alebo infúznych rekcií u pacientov, ktorí prešli z originálu na CT-P13. Veľká talianska kohorta 547 pacientov s IBD liečených bio­similármi, tzv. PROSIT-BIO [13], ako hlavný cieľ sledovala bezpečnosť CT-P13. Bezpečnosť bola definovaná ako počet všetkých nežiaducich účinkov, nežiaducich účinkov vedúcich k prerušeniu liečby a infúznych reakcií. Táto štúdia zistila, že celkový bezpečnostný profil CT-P13 sa nelíšil od toho, ktorý sa očakával pre referenčný produkt. Aj keď sa v tejto štúdii vyskytlo 66 nežiaducich účinkov, nebol zaznamenaný žiadny rozdiel v ich frekvencii alebo závažnosti v porovnaní s 313 naivnými pacientmi liečenými CT-P13, 97 ktorí boli switchovaní z originálu na CT-P13 a 139 pacientmi, ktorí boli krátkodobo vystavení iným anti-TNF. Infúzne reakcie však boli významne častejšie u pacientov predtým vystavených anti-TNF, s pomerom incidencie (IRR – incidence rate ratio) 4,7 oproti naivným pacientom (p < 0,001) a 3,25 oproti switchovaným pacientom (p < 0,001). Toto zvýšené riziko bolo vyššie u pacientov predtým vystavených originálnemu IFX (IRR = 2,82; 95% CI 1,05–7,9) ako u pacientov vystavených iným anti-TNF, čo nepriamo dokazuje skríženú reaktivitu medzi CT-P13 a originálom. Ďalšie rozšírenie pôvodnej PROSIT-BIO kohorty potvrdilo bezpečnosť CT-P13 u 810 pacientov s IBD počas mediánu sledovania 327 dní (IQR (interquartile range) 161–530) [14]. Infúzne reakcie vedúce k prerušeniu liečby boli opäť významne častejšie u pacientov predtým vystavených IFX (10,7 %) ako u bio­logicky naivných pacientov (6,1 %, p = 0,04 vs. predtým exponovaní) a u tých, ktorí prešli na CT-P13 (2,6 %, p = 0,008 vs. predtým exponovaní). Vo francúzskej porovnávacej kohortnej štúdii bolo 2 551 pacientov s Crohnovou chorobou (CD – Crohn’s disease) liečených originálnym IFX a ďalších 2 499 pacientov bolo liečených CT-P13 [15]. Multivariačné analýzy neodhalili žiadne významné rozdiely v nezávažných infekciách (HR 0,82, 95% CI 0,61–1,11), tuberkulóze (HR 1,10, 95% CI 0,36–3,34) alebo rakovine (HR 0,66, 95% CI 0,33–1,32) medzi oboma liečenými skupinami.

2. Switch medzi bio­similárnym a originálnym liekom

Odporúčanie

2.1. Switch medzi originálnym a bio­similárnym infliximabom je prijateľný u IBD pacientov so stabilnou klinickou odpoveďou alebo remisiou, ktorí sú na stabilnej dávke (EL 3).

2.2. Pred switchom medzi originálom a bio­similárom je potrebné túto zmenu prediskutovať s pacientom, informovať ho o dôvodoch zmeny liečby, získať jeho súhlas (aj s následným podpisom informovaného súhlasu).

2.3. Dôkazy o účinnosti a bezpečnosti týkajúce sa viacpočetného switchovania (> 1 switch medzi bio­similármi a originálom) a cross-switchovania (switch medzi rôznymi bio­similármi navzájom) sú nedostatočné, preto nie je možné odporúčať opakované switche medzi referenčným liekom a bio­similárom, ani switche medzi bio­similármi (EL 5).

Odôvodnenie

Schválenie rovnakých indikácií pre bio­similáry ako pri referenčnom produkte postupne zaviedlo ich používanie v praxi u bio­naivných pacientov. Zo začiatku, vzhľadom na nedostatok dát ohľadom switchu z originálu na bio­similár, sme sa stretávali u viacerých s obavami straty účinnosti liečby či nežiaducich účinkov. Postupným zavedením bio­similárov do praxe sa množili informácie a skúsenosti s touto liečbou aj čo sa týka switchu. Napriek množstvu štúdií ohľadom problematiky switchov z referenčného produktu na bio­similárny liek, je ich všeobecná úroveň dôkazu slabá. Väčšina publikácií je založená na nekontrolovaných observačných dátach, kde bol sledovaný len jeden switch.

V súčasnosti dáta z reálnych kohort a randomizovaných kontrolovaných štúdií (RCT – randomized controlled trials) o klinickej účinnosti, bezpečnosti a imunogenicite bio­similára CT-P13 ukazujú porovnateľné výsledky s referenčným produktom aj u anti-TNF naivných aj u switchovaných pacientov [16–23].

Jediná randomizovaná dvojito zaslepená štúdia bola celonárodná nórska štúdia fázy IV. s 52-týždňovým sledovaním NOR-SWITCH [12,17]. Testovala switchovanie z originálneho na bio­similárny IFX u pacientov s reumatoidnou artritídou, spondylartritídou, psoriatickou artritídou, ulceróznou kolitídou (UC – ulcerative colitis) (n = 91), CD (n = 93) a chronickou povlakovou psoriázou. Bola dizajnovaná ako non-inferiórna štúdia s hranicou non-inferiority 15 %. Silová kalkulácia určila pre populáciu podľa protokolu 394 pacientov. Pre akúkoľvek indikáciu boli spôsobilí všetci dospelí pacienti na stabilnej liečbe originálnym IFX najmenej 6 mesiacov. Pacienti boli randomizovaní 1 : 1 buď k pokračujúcej liečbe originálnym IFX alebo k switchovaniu na liečbu CT-P13, použijúc nezmenený dávkovací režim. Primárnym endpointom bolo zhoršenie ochorenia podľa zhoršenia kritérií špecifických pre ochorenie (Harvey-Bradshawov index (HBI) pre CD; parciálne Mayo skóre pre UC) a/ alebo podľa zhody medzi investigátorom a pacientom vedúcej k zmene v terapie. Zhoršenie ochorenia sa vyskytlo u 26,2 % pacientov v originálnom ramene a u 29,6 % pacientov v CT-P13 ramene (rozdiel –4,4 %, 95% CI –12,7 až 3,9), čo bolo v rámci vopred špecifikovanej hranice non-inferiority 15 %. Štúdia ukázala, že CT-P13 nie je inferiórna k originálnemu IFX. Ako súčasť výskumných analýz bol primárny endpoint preskúmaný v rámci každej dia­gnostickej skupiny. Percento zhoršenia u pacientov s CD bolo 36,5 % a u pacientov s UC 11,9 %, a teda CI pre CD bol blízko k inferiorite pre CT-P13. Avšak štúdia nebola aktívna v hodnotení zmien v rámci každej indikácie, a preto tieto výsledky musia byť interpretované s opatrnosťou. Incidencia protiliekových protilátok (ADA – anti-drug-antibodies) bola 7,1 % u pacientov na origináli a 7,9 % u CT-P13 pacientov. Zostatkové hladiny (TL – trough level) lieku a častosť nežiadúcich účinkov (AE – adverse event), vrátane infúznych reakcií, neboli odlišné medzi ramenami.

Prospektívna talianska národná kohorta PROSIT-BIO [13,16] hodnotila závažné nežiadúce udalosti, klinickú remisiu a odpoveď, zápalové bio­markery – C-reaktívny proteín (CRP) a kalprotektín – a endoskopické nálezy u 810 IBD pacientov na liečbe CT-P13 (452 s CD a 358 UC). Celkom 459 pacientov bolo naivných k anti-TNF-α (skupina A), 196 malo predošlú expozíciu anti-TNF-α (36 IFX, 124 adalimumab, 27 golimumab a 9 mali dve rôzne anti-TNF-α) (skupina B), a zvyšných 155 bolo switchovaných na CT-P13 (skupina C). Účinnosť liečby, s priemerným sledovaním 329 ± 202 dní, bola vypočítaná u 754 IBD pacientov, ktorí ukončili minimálnu dobu sledovania 8 týždňov, pričom 151 pacientov bolo v skupine C. Miera primárneho zlyhania v switchovanej skupine bola len 2 %, kým v skupine A bola 7,4 % a v skupine B 7,6 %. Pri Kaplan-Meierových odhadoch pre pravdepodobnosť odpovede boli pacienti skupiny C signifikantne lepší ako pacienti skupín A a B (p = 0,006; p = 0,004) (long rang test, p = 0,01). Avšak, Kaplan-Meierove odhady pre pravdepodobnosť perzistencie liečby vo vopred určených časových bodoch neboli medzi skupinami signifikantné odlišné (long rang test, p = 0,25). V 12. mesiaci klinické a endoskopické skóre aj zápalové bio­markery klesli signifikantne aj u CD aj UC pacientov v porovnaní so začiatkom. Štúdia bola uzavretá tým, že v hodnotenej perióde je bezpečnosť a účinnosť bio­similáru CT-P13 je v súlade s existujúcou literatúrou o IFX.

V jednocentrovej prospektívnej observačnej kohortovej štúdii [14,18], vykonanej v Radboud University Medical Center v Holandsku, bolo 83 pacientov: 57 CD, 24 UC a 2 IBDU (IBD neklasifikované), switchovaných z originálneho produktu (medián užívania pred switchom bol 25 mesiacov) na CT--P13. HBI pri CD a jednoduchý klinický index activity (SCCAI) pri UC sa počas 104-týždňového sledovania nezmenili. Medián HBI na začiatku, v týždni 15, 52 a 104 bol 3,0 (IQR 2,0–6,0), 3,0 (IQR 1,0–6,0), 3,0 (IQR 1,0–4,5) a 3,0 (IQR 1, 0–4,5) (p = 0,491). Medián SCCAI na začiatku, v týždni 15, 52 a 104 bol 1,5 (IQR 0,0–4,0), 2,0 (IQR 1,0–5,0), 2,0 (IQR 0,8–4,0) a 1,5 (IQR 0,8–2,3) (p = 0,343). Hladiny CRP sa počas 104-týždňového sledovania signifikantne nezmenili. Medián CRP na začiatku, v týždni 15, 52 a 104 bol 1,0 (IQR 1,0–8,0), 1,0 (IQR 1,0–7,0), 2,0 (IQR 1,0–6,0) a 2,0 (IQR 1,0–5,0) (p = 0,070). ADA boli detegované pred switchom u piatich z 83 pacientov a u dvoch pred týždňom 52. Medzi týždňom 52 a 104 neboli detegované žiadne nové ADA. V týždni 104 na liečbe CT-P13 zotrvalo 66 % (55 z 83) pacientov. Dôvodmi prerušenia terapie bola remisia ochorenia (n = 7), strata odpovede (n = 10) a AE (n = 8); tri pacienti sa stratili zo sledovania.

V švédskej kohorte sa u 313 pacientov switchovaných z originálu na CT-P13 nezistilo žiadne zvýšené riziko AE, straty odpovede alebo infúznych reakcií [24].

Na rozdiel od switchovania z originálu na bio­similár chýbajú dáta o viacpočetnom (> 1 switch medzi bio­similármi a originálom) a cross-switchovaní (switch medzi rôznymi bio­similármi navzájom) u IBD pacientov. Pri switchovaní medzi bio­similármi navzájom pretrváva určitá obava, pretože bio­similarita medzi bio­similármi je založená na nepriamom porovnaní, a teda variabilita medzi bio­similármi navzájom môže byť väčšia ako medzi bio­similárom a originálom [25]. Pokiaľ ide o reverzné switchovanie (switch z bio­similáru na originál) Ilias et al vykonali prospektívnu observačnú štúdiu 174 neselektovaných a po sebe nasledujúcich pacientov s IBD (136 s CD a 38 s UC), ktorí dostávali udržiavaciu terapiu bio­similárom v Maďarsku a v septembri 2017 boli kvôli refundačnej politike switchovaní z CT-P13 na Remicade [26]. Nebol zistený signifikantný rozdiel v podiele pacientov v klinickej remisii v týždni 8 pred switchom (82,5 pri CD a 82,9 % pri UC), pri switchi (80,6 pri CD a 81,6 % pri UC), v týždni 16 (77,5 pri CD a 83,7 % pri UC) alebo v týždni 24 (76,3 pri CD a 84,9 % pri UC). Počas sledovania neboli zistené signifikantné zmeny v priemerných minimálnych TL IFX a ani v prevalencii ADA. Neboli detegované žiadne nové bezpečnostné signály.

Vo väčšine switchovacích observačných štúdií boli sledované aj TL IFX ako aj protilátok proti infliximabu. Neboli zaznamenané signifikantné rozdiely v TL ani ADA oproti východiskovej hodnote pred zmenou liečby. Autori Strik et al publikovali výsledky štúdie SECURE – išlo o prospektívnu, open label, intervenčnú, non inferiority multicentrickú štúdiu fáza IV, kde bolo zahrnutých 13 akademických centier z Belgicka a Holandska [27]. Zaradení boli do nej pacienti s IBD v klinickej remisii, bez závažnejších komorbidít, na min. 30-týždňovej liečbe originálnym IFX. Títo pacienti boli switchovaní na CTP-13 v identickom dávkovaní a následne mali sledované TL IFX v 0., 8. a 16. týždni liečby. Hranice inferiority boli 15 %. Geometric mean ratio koncentrácie IFX v sére v 16. týždni (CT--P13) v porovnaní s baseline (referenčný liek) bolo 110,1 % (90% CI 96,0–126,3) u pacientov s UC a 107,6 % (97,4–118,8) u pacientov s CD. Pri oboch dia­gnózach dolná hranica z 90 % CI bola vyššia ako non inferiority hranica 85 %.

3. Biosimilárne anti-TNF a tehotné pacientky

Odporúčanie

3.1. Neodporúčame switch bio­logického liečiva v tehotenstve (EL 5).

Odôvodnenie

Biosimilárny IFX má v porovnaní s originálnym zrovnateľnú účinnosť, nežiadúce účinky a imunogenicitu.

IFX je dle Úradu pre kontrolu potravín a liečiv (FDA – Food and Drugs Administration) v kategórii B – je aktívne transportovaný cez placentu v prvých 2 trimestroch min., v 3 trimestri transport stúpa, s exponenciálnym nárastom koncentrácie vo fetálnej krvi. Doterajšie štúdie nepotvrdili negatívny vplyv originálneho anti-TNF bio­logika na výsledky tehotenstva a dojčenia. Čo sa týka bio­similárnych anti-TNF je menej podkladov v porovnaní s bio­similárnymi IFX.

Práca českých autorov z roku 2018 retrospektívne hodnotila vplyv liečby bio­similárnym IFX na tehotenstvo, dojčenie a plod. Súbor predstavoval 20 pacientok s UC a CD, ktoré otehotneli počas liečby bio­similárnym IFX. Okrem zápalových parametrov boli sledované aj hladiny IFX a ADA v maternálnej aj pupočníkovej krvi. Ženy v relapse porodili deti so signifikantne nižšou pôrodnou hmotnosťou oproti ženám v remisii (2,921 ± 390 g vs. 3,549 ± 392 g; p = 0,0043). Jedno dieťa malo vrodenú chybu – rázštep podnebia. Hladiny IFX v krvi novorodencov v čase pôrodu boli 11,2 ± 15,0 µg/ ml, s posledným podaním lieku 12,1 ± 6,6 týždňov. Korešpondujúca hladina v maternálnej krvi bola 7,8 ± 15,0 µg/ ml, p = 0,0069 [28,29].

European Crohn’s and Colitis Organisation (ECCO) guidelines z roku 2015 a slovenské guidelines z roku 2019 odporúčajú ukončiť liečbu IFX na konci 2. trimestra za účelom minimalizácie cirkulujúceho IFX vo fetálnej a neskôr neonatálnej krvi.

Práca Duricova et al nezistila vyššie riziko infekcií u detí exponovaných IFX v porovnaní s deťmi neexponovanými (sledovanie 12 mesiacov po narodení) [30]. Konkomitantná imunosupresia a hladiny IFX > 3,0 µg/ ml nezvýšili riziko infekcií v porovnaní s hladinami IFX > ako 3,0 µg/ ml.

Podľa metaanalýzy observačných a epidemiologických štúdií anti-TNF liečba nezvyšuje riziko výskytu tehotenských patológií v porovnaní s bežnou populáciou. U žien exponovaných anti-TNF bolo riziko nepriaznivých výsledkov tehotenstva 1,14 (95% CI 0,73–1,78; p = 0,55) v porovnaní s kontrolami. Riziko pre výskyt kongenitálnych abnormalít, predtermínových pôrodov, a nízkej PH bolo 0,89 (0,37–2,13; p = 0,79), 1,21 (0,74–2,00; p = 0,45) a 1,36 (0,77–2,38; p = 0,29). Výskyt kongenitálnych abormalít bolo porovnateľný s výskytom v bežnej populácii (rozdiel 0,4 %, 95% CI −2,0 až 2,7) [31].

Aktívna choroba CD a UC v období koncepcie zvyšuje riziko relapsu počas tehotenstva (častejšie pacientky s UC ako CD), (aOR 7,66, 95% CI 3,77–15,54), nezávisle na veku matky, fajčení, perikoncepčnej aktivite, predchádzajúcej IBD chirurgii, užívaní imunosupresív, aOR 3,71, 95% CI 1,86–7,40. Relaps nebol asociovaný s nepriaznivnými výsledkami tehotenstva (spontánny potrat, nízka pôrodná hmotnosť, pôrod pred termínom) [32].

Biosimilárne bio­logiká anti-TNF sú porovnateľné s originálnymi v účinnosti, imunogenicite, nežiaducich účinkoch a bezpečnosti. Takmer však nie sú dostupné robustnejšie dáta u tehotných v porovnaní s originálnymi anti-TNF, kde by sa jednoznačne potvrdila ich bezpečnosť a výskyt patologických tehotenstiev na úrovni bežnej populácie [33].

4. Použitie bio­similárov u detských pacientov s IBD

Odporúčania

4.1. Existuje dostatok údajov (extrapoláciou z rôznych indikácií, údaje u dospelých pacientov, limitované pediatrické dáta), ktoré uvádzajú, že pre deti indikované na liečbu IFX je bio­similar CT-P13 bezpečnou a účinnou alternatívou originálneho IFX na indukciu a udržanie remisie (EL 5).

4.2. Switch z originálneho IFX na CT-P13 je možný u detí s IBD v klinickej remisii po podaní indukčnej dávky (najmenej 3 infúzií) (EL 5).

4.3. Viacnásobný switch (> 1) medzi rôznymi bio­similármi navzájom alebo bio­similármi a referenčným prípravkom nie je u detských pacientov odporúčaný (EL 5).

4.4. Povinnou minimálnou požiadavkou na zavedenie nového bio­similaru je sledovanie jeho účinnosti, imunogenicity a bezpečnosti. Z týchto dôvodov by si mali lekári uchovávať záznamy o podávaných bio­logických liekoch a čísla všetkých podávaných šarží.

Literatura je dostupná na www.csgh.info.

Schválené výborom Pracovnej skupiny pre IBD SGS dňa 27. 5. 2019.

MU Dr. Barbora Kadlečková

Gastroenterologické oddelenie, UN – Nemocnica sv. Michala a. s.

Satinského 1

811 08 Bratislava

Slovenská republika

bzacharova@yahoo.de