Terapeutické monitorovanie hladín biologickej liečby chronických črevných zápalov – odporúčania do praxe

Pracovná skupina pre IBD SGS (v abecednom poradí):  J. Božíková, I. Čierna, S. Dražilová, J. Ďurina, A. Gojdičová, T. Hlavatý, M. Hlísta, M. Huorka, T. Koller, D. Kudlová, Ľ. Lukáč,  B. Norek, D. Polák, M. Prokopič, I. Šturdík, J. Tóth, J. Ušák, E. Veseliny, M. Zakuciová, J. Záň

Úvod

Chronické črevné zápaly (IBD – inflammatory bowel disease) sú chronické imunitne mediované choroby a patria k nim Crohnova choroba (CD – Crohn’s disease), ulcerózna kolitída (UC – ulcerative colitis) a indeterminovaná kolitída. Biologická liečba je indikovaná pri stredne ťažkých a ťažkých formách CD a UC. Je kľúčovou liečbou aj v komplexnom manažmente perianálnych foriem CD. V gastroenterológii sa v rámci biologickej liečby používajú anti-TNFa, antiintegrínové a anti-IL12/23 monoklonálne protilátky. Efekt liečby je limitovaný primárnou a sekundárnou non-response, pričom v závislosti od kohorty až 30 % pacientov primárne na liečbu neodpovedá [1,2]. U pacientov, ktorí odpovedali na liečbu, dochádza k sekundárnej strate odpovede až u polovice pacientov, a časom sa tento podiel pacientov ešte zvyšuje [2–5]. Príčinou straty odpovede môže byť nízka hladina lieku alebo tvorba protilátok proti lieku. Terapeutický monitoring liekov (TDM – therapeutic drug monitoring) spočíva v úprave dávky lieku na základe jeho hladiny a je súčasťou individualizovaného manažmentu pacienta. Optimalizácia biologickej liečby pomocou TDM sa stáva štandardnou praxou v IBD centrách, používa sa aj na optimalizáciu liečby v tehotenstve a skríning hladín u novorodencov, ktorí boli exponovaní in utero počas liečby pacientiek s IBD v gravidite.

Viac ako dve desaťročia sú v praxi používané monoklonálne protilátky proti TNFa (tumor necrosis faktor) infliximab (IFX) a adalimumab (ADA). K týmto molekulám v posledných rokoch pribudli ďalšie dve biologiká s iným mechanizmom účinku; vedolizumab (VDZ), monoklonálna protilátka proti receptoru a4b7 na povrchu aktivovaných leukocytov a ustekinumab (UST), proti spoločnej podjednotke p40 interleukínov IL12 a 23. Recentne boli registrované ďalšie, tzv. malé molekuly patriace do skupiny inhibítorov jánusových kináz (JAKi). Najdlhšie používaným, a zatiaľ jediným registrovaným liekom z tejto skupiny na Slovensku je tofacitinib, molekulárnou štruktúrou sa neradí medzi monoklonálne protilátky. Z uvedených molekúl sú anti-TNFa v praxi najdlhšie používané, s robustne preukázanou efektivitou tak klinickou, ako endoskopickou, s potenciálom dosiahnutia slizničného hojenia a zlepšenia kvality života. Napriek týmto benefitom, pri liečbe anti-TNFa ostáva signifikantná časť pacientov, ktorí na liečbu neodpovedajú primárne (primárni nonresponderi) alebo odpoveď po čase stratia (sekundárni nonresponderi). Pri anti-TNFa liečbe až 30 % pacientov primárne neodpovedá, sekundárna strata odpovede je do 46 % v prvom roku, neskôr 10 % ročne [1,2,4,6]. Neprítomnosť odpovede na liečbu je mediovaná farmakokineticky a farmakodynamicky. Farmakokinetické zlyhanie liečby spočíva v nedostatočnej expozícii lieku, ktorá môže byť spojená buď nepomerom medzi zápalovou náložou a štandardizovanou dávkou nepostačujúcou na neutralizáciu zápalového procesu u individuálneho pacienta, alebo dochádza v priebehu liečby k tvorbe neutralizačných protilátok proti samotnému liečivu, v tomto prípade monoklonálnej protilátky proti tumor-necrosis alpha, t. j. infliximabu alebo adalimumabu [4]. V prípade straty odpovede na anti-TNFa monoklonálne protilátky predstavuje TDM efektívny nástroj na rozhodnutie o ďalšom liečebnom postupe. Rovnako je možné prostredníctvom TDM optimalizovaním dávky strate odpovede predísť. Tieto dva prístupy označujeme ako reaktívny TMD a proaktívny TDM. Reaktívny TDM predstavuje úpravu dávky lieku na základe odmeraných hladín v prípade straty odpovede na liečbu; proaktívny TDM predstavuje proaktívnu úpravu dávkovania u asymptomatického pacienta, kde boli zaznamenané hladiny pod terapeutickou hladinou (viď ďalej). Pre obidva prístupy existujú dáta, ktoré dokumentujú ich špecifický benefit, a ich použitie je aktuálne predmetom extenzívnej diskusie gastroenterologickej komunity starajúcej sa o pacientov s IBD [6–11]. Predmetom predkladaného konsenzu sú odporúčania pre využitie TDM v klinickej praxi pri liečbe IBD monoklonálnymi protilátkami.

Pracovná skupina pre IBD Slovenskej gastroenterologickej spoločnosti na svojom stretnutí v roku 2021 ustanovila komisiu expertov na prípravu odporúčaní. Experti spracovali a pripravili štruktúru deviatich odporúčaní na základe prehľadu zahraničnej literatúry, vlastných znalostí a skúseností. V novembri roku 2022 Pracovná skupina pre IBD s 24 členmi prerokovala jednotlivé body a hlasovala o každom z nich osobitne. Odporučenie bolo prijaté, ak zaň hlasovalo viac ako 70 % prítomných. Percentuálny súhlas členov je uvedený pri každom vyhlásení. Výsledkom rokovaní bolo vypracovanie konsenzuálneho vyhlásenia s odporučením monitorovania biologickej liečby IBD (TDM). Prijaté závery podporujú úlohu TDM pri manažmente a optimalizácii biologickej liečby IBD v rôznych klinických situáciách a môžu byť implementované do klinickej praxe gastroenterológov ako súčasť liečebných postupov.

V odporúčaniach sú spracované nasledovné témy:

• cieľové hladiny anti-TNFa a načasovanie vyšetrovania hladín;
• manažment primárneho nonrespondera na anti-TNFa liečbu;
• manažment sekundárneho nonrespondera (pacienta so stratou odpovede) na anti-TNFa liečbu;
• proaktívny a reaktívny TDM, výhody pri optimalizácii liečby;
• TDM pri liečbe infliximabom a adalimumabom – klinické situácie;
• TDM pri liečbe vedolizumabom (VDZ) – cieľové hladiny a klinický význam;
• TDM pri liečbe ustekinumabom (UST) – cieľové hladiny a klinický význam;
• TDM pri liečbe tehotných a dojčiacich pacientok s IBD;
• vyšetrovanie hladín biologík u novorodencov exponovaných biologikám in utero počas liečby matiek s IBD v gravidite.

Zlyhanie biologickej liečby – dôvody

Cieľom komplexného manažmentu IBD vrátane biologickej liečby je dosiahnutie klinickej odpovede, klinickej remisie, endoskopickej remisie v ideálnom prípade tzv. slizničné zhojenie.

Primárny nonresponder na liečbu je pacient bez odpovede na liečbu v priebehu indukčnej fázy biologickej liečby. Sekundárna strata odpovede (sekundárny nonresponder) je definovaná ako opätovné zhoršenie stavu po predošlom zlepšení (počas udržiavacej biologickej liečby), pričom pre zhoršenie stavu je až u polovice pacientov nutná intenzifikácia liečby alebo jej ukončenie v priebehu 12 mesiacov [2,10,11]. Z farmakokinetického hľadiska je dôvodom nedostatočného efektu liečby nízka alebo nulová hladina lieku. Ako uvádzame vyššie, dôvodom môže byť individuálne nedostatočná dávka lieku pri veľkej zápalovej náloži alebo tvorba neutralizačných protilátok v rámci imunogenicity. V rámci mechanizmu individuálnej nedostatočnosti dávky lieku boli s nízkymi hladinami asociované nasledovné faktory – intenzita zápalu s vysokou náložou prozápalových cytokínov (vysoká spotreba lieku), nízka hladina albumínu, pohlavie, hmotnosť a črevné straty lieku pri rozsiahlom postihnutí sliznice hrubého čreva [4,12]. Schopnosť biologického lieku (monoklonálnej protilátky) kompletne saturovať cieľový antigén ovplyvňuje jeho klírens a polčas. Pri vysokých dávkach biologika to vedie k zvýšenému polčasu rozpadu a zníženému klírens, kým nízke dávky lieku nedostatočne saturujú antigén, čo vedie k vyššiemu klírens [12]. Rozsiahla zápalová aktivita môže byť spojená so stratami lieku črevným obsahom, čo bolo zdokumentované signifikantne zvýšenými hladinami lieku v stolici u nonresponderov v porovnaní s respondermi [4]. Tieto protilátky sa môžu tvoriť už vo včasných fázach liečby počas indukcie, a v dôsledku ich neutralizačného potenciálu je redukovaná efektivita liečby [5]. Historicky bolo zdokumentované, že pri tzv. epizodickom podávaní liečby bez fixného minimálneho intervalu každých 8 týždňov dochádza k tvorbe týchto neutralizujúcich protilátok s rizikom alergickej reakcie a nedostatočnej efektivity liečby [2,5,13].

1. Terapeutický monitoring liekov (TDM)

Termín TDM vyjadruje úpravu dávky lieku na základe jeho hladín. V prípade monoklonálnych protilátok je v rámci TDM možné stanoviť aj protilátky proti lieku, a tým určiť mechanizmus straty odpovede na liečbu. Viacerými štúdiami boli stanovené odporučené terapeutické hladiny liekov, na základe ktorých je možné optimalizovať liečbu. Najdetailnejšie zmapované a v klinickej praxi overené sú postupy TDM pri liečbe anti-TNFa. Od implementácie TDM do praxe boli dlhú dobu akceptované detekovateľné tzv. trough levels (najnižšie detekovateľné hladiny merané tesne pred ďalším podaním dávky) ako smerodajné. Nulové trough levels boli spojené s nižšou pravdepodobnosťou navodenia odpovede a remisie.

V praxi rozlišujeme dva TDM prístupy – reaktívny a proaktívny. Reaktívny TDM anti-TNFa liečby je vtedy, ak je dávkovanie lieku upravené na základe hladín u pacienta, ktorý stratil odpoveď, alebo u neho počas indukcie nedošlo ku klinickej a/alebo endoskopickej odpovedi na liečbu. Naopak, proaktívny TDM spočíva v úprave dávky anti-TNFa na základe hladín u asymptomatického pacienta. Proaktívny TDM v porovnaní s empirickou úpravou liečby (SOC – standard of care) či reaktívnym TDM je asociovaný s nižšou frekvenciou nedetekovateľných hladín anti-TNFa, nižším rizikom relapsu, dlhšou perzistenciou na liečbe [14–16]. Efektivita TDM v manažmente pacienta s IBD bola hodnotená v metaanalýze autorov Sethi S et al z roku 2023, kde boli porovnávané: štandardný postup bez TDM, reaktívny a proaktívny TDM. V porovnaní so SOC, proaktívny TDM bol asociovaný so signifikantným benefitom v redukcii podielu pacientov so zlyhaním liečby. Proaktívny TDM v porovnaní s reaktívnym TDM viedol k signifikantnej redukcii počtu hospitalizácií a zlyhania liečby, čo v konečnom dôsledku vedie k redukcii zdravotných nákladov [17]. Na ďalšie potvrdenie týchto výsledkov a potvrdenie nákladovej efektívnosti TDM je potrebných viac prospektívnych štúdií so štandardizovanými testami. Na druhej strane predkladané odporúčania odrážajú súčasný stav dôkazov, čo dáva lekárom flexibilitu pri prijímaní individuálnych rozhodnutí. U pacientov s CD v klinickej remisii liečených anti-TNFa nie je tohto času dostatok dôkazov na odporúčanie pre, alebo proti používaniu proaktívneho terapeutického monitorovania liečiv na zlepšenie klinických výsledkov v porovnaní so štandardnou starostlivosťou [10,11].

V slovenskej kohorte pacientov bolo pri použití proaktívneho TDM zlepšenie prežívania na liečbe pri nepriamom porovnaní s historickými kohortami a v modeli využívajúcom tieto real-world dáta bol tento prístup ekonomicky výhodný z hľadiska úspory nákladov na alternatívne biologiká pri zlepšení prežívania na liečbe infliximabom [18].

Post hoc analýza štúdie SONIC u pacientov s Crohnovou chorobou dokumentuje, že ak sa dosiahne a udrží adekvátna hladina IFX pomocou TDM, kombinovaná terapia s tiopurínmi, nie je nevyhnutná na dosiahnutie požadovaných klinických výsledkov. U pacientov s podobnými hladinami IFX (hodnotenie podľa kvartilov) kombinovaná terapia s azatioprinom nevykazovala vyššiu efektivitu ako monoterapia, zlepšuje však farmakokinetické vlastnosti IFX a znižuje tvorbu neutralizujúcich protilátok [19]. Ako uvádzame, z aktuálne registrovaných biologík na liečbu IBD, najrobustnejší body of evidence pre využitie či už reaktívneho alebo proaktívneho TDM je dostupný pre anti-TNFa monoklonálne protilátky. Pre TDM vedolizumabu a ustekinumabu, ktoré majú odlišné imunologické charakteristiky a farmakokinetické vlastnosti, sú zatiaľ limitované dáta [15].

1A) Konsenzus – timing vyšetrovania hladín anti-TNFa (IFX, ADA)

1. Vyšetrenie postindukčných hladín infliximab v 14. týždni a adalimumab v 6. týždni liečby. Odporúča sa vyšetrovať u všetkých pacientov liečených anti-TNFa liečbou a vyšetrenie preferovať u rizikových pacientov. Pracovná skupina pre IBD odporúča vyšetrovať indukčné hladiny pacientom so zlým fenotypom CD, UC a s perianálnou formou CD. Vyššie hladiny dosiahnuté počas indukcie sú prediktorom lepšej odpovede na liečbu, dosiahnutia remisie s jej pretrvávaním a dosiahnutia hojenia perianálnych fistúl. (konsenzus 95 %)
2. Reaktívny TDM anti-TNFa: Ak pacient nedosiahol klinickú alebo endoskopickú remisiu, alebo sa jeho stav zhoršil, na základe hladín a protilátok proti lieku je možné upraviť dávkovanie alebo meniť liečbu. (konsenzus 100 %)
3. Proaktívny TDM anti-TNFa: Ak pacient dosiahol klinickú, a/alebo endoskopickú remisiu, odporúča sa 2× ročne vyšetriť hladinu a na základe nej upraviť dávku lieku. V prípade, že je hladina lieku nulová alebo nízka, intenzifikovať liečbu, aj keď je pacient v remisii. Proaktívny TDM preferovať u rizikových pacientov a u tehotných pacientok. Voľba tohto prístupu je na individuálnom rozhodnutí lekára v rámci personalizovaného prístupu k špecifickým situáciám v klinickej praxi.   (konsenzus 91 %)

Poznámka Pracovnej skupiny pre IBD: Podmienkou plnenia odporúčaní je adekvátna refundácia nákladov na stanovenie hladín zo strany platcov.

1B) Konsenzus – timing vyšetrovania hladín VDZ a UST

Vyšetrovanie hladín VDZ a UST je na rozhodnutí lekára, a to na základe rizikovosti a závažnosti stavu pacienta a jeho predošlej liečby.

1. Vyšetrenie indukčných hladín v 2. a/ale- bo v 6. týždni. Sledovanie hladín VDZ počas 1. roka liečby (raz polročne), kedy dosiahnutie vyšších hladín (rozmedzia hladín viď ďalej) je prediktorom lepšej odpovede na liečbu s dosiahnutím slizničného hojenia. Pri udržiavacej liečbe má sledovanie hladín VDZ nižšiu klinickú výťažnosť. (konsenzus 87,5 %)
2. Vyšetrovať maximálne (peak) hladiny UST 1 hod. po podaní infúzie. Vyšetrovať hladiny v 8. týždni. Na základe týchto hladín je možné predikovať dosiahnutie remisie u pacientov s CD aj UC (rozmedzia hladín ďalej v texte). Proaktívne alebo reaktívne vyšetrovanie hladín UST nemá klinický význam vzhľadom na farmakokinetiku lieku. (konsenzus 79 %)

1C) Analytické procedúry

V súčasnosti je dostupných niekoľko metodík na meranie sérových hladín anti-TNF liekov a protilátok proti nim v klinických laboratóriách. Jedná sa o väzbové testy, ktoré zahŕňajú metódy enzýmovej imunoanalýzy (ELISA) na pevnej fáze, metódu rádioimunoanalýzy (RIA) na kvapalnej fáze, chemiluminiscenčné metódy (CLIA) a test homogénneho posunu mobility (HMSA) na báze vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie. Nedávno bol vyvinutý test reportérového génu (RGA), ktorý umožňuje meranie aktivity anti-TNF lieku v sére a detekciu funkčných, neutralizujúcich protilátok proti lieku pomocou bunkového testu. V bežnej praxi sa najčastejšie však používajú ELISA metódy a chemiluminiscenčné (CLIA) metódy. Ostatné sa vzhľadom na finančnú náročnosť v klinickej praxi nevyužívajú, sú používané skôr vo výskume a v štúdiách. Podľa toho, či použitá metóda analýzy detekuje len voľné, alebo aj viazané protilátky proti lieku, sa delia na: tzv. drug sensitive assays a drug tolerant assays [20]. Drug sensitive assays (bežne používané v praxi) detekujú voľné protilátky proti biologiku, teda len tie, ktoré nie sú viazané na liek, vyviazané nedetekuje. Tieto voľné protilátky sú zodpovedné za infúzne reakcie, hypersenzitivitu a stratu odpovede na liek. Drug tolerant assays detekujú voľné, ale aj na liek naviazané protilátky, teda všetky vytvorené protilátky. K týmto metódam patrí HMSA a chemiluminiscenčné metódy. Sú vyvinuté aj drug tolerant RIA a ELISA, ktoré majú naviac disociačný krok v analýze a oddelia protilátky naviazané na liek, následne ich detekujú spolu s voľnými protilátkami. Tieto analytické metódy sú finančné náročné. Pre praktické použitie v klinickom rozhodovaní je postačujúce použitie drug sensitive metodiky v manažmente IBD pacientov [21]. Hladiny detekované rôznymi laboratórnymi metodikami navzájom korelujú, ich interpretácia je akceptovaná a všeobecne použiteľná pri klinickom rozhodovaní. Na monitorovanie hladín sú používané štandardizované laboratórne metódy a certifikované diagnostické sety so zabezpečením internej kontroly kvality prevedenia testu. Interlaboratórne odchýlky v rámci štandardnej laboratórnej praxe je vhodné minimalizovať monitorovaním vzoriek pacienta v jednom laboratóriu. Porovnanie komerčne dostupných testov HMSA a ELISA na hodnotenie koncentrácií IFX a ADA vykazuje dobrú koreláciu medzi testami pre každý biologický liek (infliximab: r = 0,861; p < 0,001; adalimumab: r = 0,935; p < 0,001) [22]. Nedávno publikované dáta potvrdzujú, že koncentrácie protilátok proti anti-TNF v rozmedzí 0,1– –0,5 μg/ml (100–500 ng/ml) môžu byť prijateľné s kontrolou TNFa hladín [23,24].

Hladiny sa vyšetrujú zo séra. Odber krvi sa realizuje do skúmaviek s aktivátorom zrážania alebo gel separátorom. Vzorku krvi je potrebné do 4 hod. scentrifugovať (prevencia hemolýzy), stiahnuť sérum, rozalikvotovať ho a zamraziť pri –20 °C až do času analýzy. Minimálny objem vzorky na vyšetrenie hladín musí byť aspoň 0,5 ml séra. ELISA analytická metóda pre IFX a ADA je vhodná nielen pre originálny liek, ale aj pre biosimilárne anti-TNF lieky [20]. Z hľadiska rýchleho spracovania vzorky a rýchlej dostupnosti výsledku sa ukazuje byť najinovatívnejšou analytickou metódou na monitorovanie metóda založená na technológii chemiluminiscencie (CLIA). Uvedená technológia umožňuje rýchle kvantitatívne vyšetrenie vzorky kalibrované podľa medzinárodných štandardov WHO, s vysokým počtom vyšetrených vzoriek s dobrou koreláciou výsledkov s inými metódami vyšetrenia hladín, tak pri originálnych, ako aj biosimilárnych liekoch. Výhodou je krátka doba analytického spracovania vzorky (do 40 min.), čo prináša jednoznačný benefit do organizácie starostlivosti o IBD pacientov [20].

Nevyhnutné vybavenie laboratórií pre vyšetrovanie TDM: laboratórium by malo mať odbornosť SVALZ 346, t. j. laboratórium pre vyšetrovacie metódy v klinickej imunológii a alergológii, a tiež 225 – laboratórna medicína. Laboratórium musí byť vybavené príslušným prístrojovým vybavením na vyšetrenie daných parametrov – t. j. ELISA reader, premývačka ELISA platničiek, a samozrejme je potrebný príslušný odborný personál,  t. j. laboratórny diagnostik so špecializáciou pre vyšetrovacie metódy v klinickej imunológii a alergológii, ako aj laborant s príslušnou špecializáciou.

Pre akútne vyšetrenie TDM hladín infliximabu u pacientov liečených v rámci záchrannej terapie je možné použiť rýchle, tzv. bedside testy: rýchle testy: Point Of Care (POC), Quantum Blue (Bühlmann), Ridaquick (R-Biopharm). Korelácia medzi rýchlymi testami a ELISA metódou pre IFX je 0,73 a pre ADA od 0,86 do 0,99. V prípade potreby a dostupnosti je možné ich použiť na vyšetrenie hladín lieku aj v bežnom režime [25,26].

2. Klinické situácie a aplikácia TDM v praxi, analýza konkrétnych situácií

TDM anti-TNFa (zostavené na základe záverov observačných štúdií, post hoc analýz registračných štúdií a s použitím viacerých národných a nadnárodných guidelines) [6–11,27]:

• Pacienti s IBD liečení anti-TNFa liečbou by mali mať vyšetrenie hladín a protilátok počas, alebo na konci indukčnej fázy (u responderov aj nonresponderov) a počas udržiavacej doby minimálne raz za pol roka u responderov, a častejšie u nonresponderov.
• Vyšetrenie hladín a protilátok odporúčame u pacientov so sekundárnou stratou odpovede (reaktívny monitoring).
• Vyšetrenie hladín a protilátok sa odporúča počas gravidity proaktívne, a v pupočníkovej krvi novorodenca hneď po narodení.

2.1 Pacient v klinickej remisii  na konci indukcie

Pacienti s IBD, ktorí v 6. týždni dosiahnu vyššie hladiny IFX, majú nižšiu pravdepodobnosť straty odpovede počas udržiavacej liečby. Pacienti so stratou odpovede s nutnosťou zmeny liečby, mali hladinu IFX signifikantne nižšiu (2,32 μg/ml; 95% CI 0,12–19,93 μg/ml) v porovnaní s pacientami s pretrvávajúcou remisiou (8,66 μg/ml; 95% CI 0,12–12,09 μg/ml; p = 0,007) [28]. Intenzifikovanie liečby s dosiahnutím terapeutických hladín signifikantne znižuje riziko sekundárnej straty odpovede a tvorby anti-IFX protilátok počas prvého roka liečby [5,29]. Pacienti s CD, ktorí majú hladiny IFX 3–7 μg/ml (terapeutické okno používané v štúdii TAXIT), vo vyššej miere dosiahnu remisiu choroby a pokles CRP [30].

U pacientov liečených ADA sa odporúča hladina v rozmedzí 5–12 μg/ml podľa viacerých konsenzov, ktoré uvádzajú podobné hladiny [6,7,9,27]. Pacienti so zlým fenotypom CD vyžadujú vyššie hladiny IFX (6–10 μg/ml) a ADA (8–12 μg/ml) v porovnaní s luminálnymi formami. Efektivita liečby perianálnych foriem CD (pCD) je asociovaná s vyššími hladinami IFX v porovnaní s luminálnou formou, v prípade pCD sú hladiny IFX spájané s efektivitou liečby 10 až 20 μg/ml [31]. Vysoké hladiny IFX nie sú spojené s vyšším rizikom infekčných komplikácií a poskytujú lepšiu kontrolu zápalovej aktivity [31,32].

2.2 Pacient s pretrvávajúcou klinickou remisiou počas udržiavacej liečby.

Pri použití proaktívneho TDM sa jedná o kontrolu hladín v pravidelných 6-mesačných intervaloch u pacienta v klinickej remisii počas udržiavacej liečby s následnou úpravou dávky v prípade nedostatočných hladín. V multicentrickej retrospektívnej štúdii pacienti s proaktívnou optimalizáciou liečby mali nižší výskyt relapsov s nutnosťou kortikoterapie (7 vs. 17 % 1. roku; p = 0,018), menej hospitalizácií (HR 0,16; p < 0,001), menej zlyhaní liečby (HR 0,16; p < 0,001), nižšiu tvorbu anti-IFX protilátok, (HR 0,25; p = 0,025) a menej infúznych reakcií HR 0,25; p = 0,025) [16]. Proaktívny TDM je spojený s menším počtom operácií a vyššou mierou slizničného hojenia ako SOC [33]. Viacero štúdií favorizuje proaktívny TDM v porovnaní s SOC alebo reaktívnym TDM [16,34–37]. Proaktívne vyšetrenie hladín je racionálne pred ukončením liečby, deeskaláciou alebo znižovaním dávok imunosupresív. Rutinný proaktívny TDM nemá benefit v dlhodobom manažmente IBD pacienta [38,39].

Po dosiahnutí remisie pri liečbe venóznym infliximabom je možné pokračovať subkutánnym infliximabom. Podľa Remswitch study je switch z venózneho na subkutánny CT-P13 infliximab (za predpokladu dosiahnutia klinickej remisie) bezpečné, dobre akceptované a spojené s nízkym rizikom relapsu IBD. Farmakokinetika subkutánneho infliximabu je odlišná od venózneho. Subkutánne podávané biologické lieky majú pomalšiu absorpciu, nižšiu biologickú dostupnosť, nižšiu maximálnu peak koncentráciu a menšie rozdiely medzi maximálnymi a minimálnymi hladinami. Aktuálne je dostupný a podávaný CT-P13 infliximab. Biologická dostupnosť subkutánneho  CT-P13 infliximabu je 79 %, čo je porovnateľné s adalimumabom 64 % [40]. Vo všetkých indikáciách sú minimálne hladiny liečiva konzistentne vyššie u pacientov, ktorí dostávajú subkutánny CT-P13 infiximab, v porovnaní s pacientmi liečenými intravenóznym infliximabom. U pacientov vyžadujúcich intenzifikovaný režim sc CT-P13 vyššie dávky (240 mg) podávané raz za dva týždne zvýšia hladinu lieku v porovnaní so skrátením intervalu pri dávke 120 mg štandardného dávkovania, kedy tento efekt nie je evidentný [40]. Tento nález je nejasný a nie je v súlade s údajmi TDM pri adalimumabe, kde za účelom zvýšenia hladiny lieku je možné skrátiť interval (40 mg raz týždenne), alebo podávať dávku 80 mg raz za dva týždne [41]. Doteraz bolo publikovaných sedem štúdií, ktoré sledovali hladiny subkutánneho CT-P13 infliximabu. V dvoch randomizovaných štúdiách boli udržiavacie hladiny (trough levels) 21,5 μg/ml (SD 9,9) v ramene subkutánneho IFX a 2,9 (SD 2,6) μg/ml v ramene s intravenóznym IFX. Práca Hugueta JM et al (2022) dokladuje na 60 pacientoch liečených bežným aj intenzifikovaným režimom subkutánneho infliximabu vyššie hladiny proti tým na venóznej liečbe. V 3. a 6. mesiaci liečby bežného dávkovania boli mediány hladín IFX 11,4 a 17,6 μg/ml. V 3. a 6. mesiaci liečby intenzifikovaného režimu boli mediány hladín 17,4 a 18,9 μg/ml [42]. Počas 14-dňového cyklu medzi dvoma podaniami sú hladiny IFX vyrovnané a nie je nutné odoberať hladinu tesne pred nasledujúcim podaním. Na určenie optimálnych hladín subkutánneho infliximabu budú potrebné ďalšie sledovania a viac dát [43].

2A) Konsenzus a odporučenie pre indukčné hladiny ADA a IFX pre CD a UC

• IFX: 14. týždeň liečby (pred 4. podaním infúzie IFX) by mala byť hladina IFX vyššia ako 3,0 μg/ml.
• ADA: 6. týždeň liečby (ukončenie indukcie ADA) by mala byť hladina vyššia ako 8 μg/ml.
• Návrh vychádza z viacerých prác, kedy dosiahnutie vyšších indukčných hladín má za následok lepšie hojenie v ďalších týždňoch a v udržiavacom režime.   (konsenzus 91,7 %)

2B) Konsenzus a odporučenie pre udržiavacie hladiny venózneho IFX pre CD

Cieľové hladiny počas udržiavacej liečby CD s cieľom dosiahnutia remisie:

• luminálne formy CD 3–8 μg/ml;
• zlý fenotyp CD 6–10 μg/ml;
• perianálne fistulujúce formy CD medzi 10 až 20 μg/ml. (konsenzus 91,7 %)

2C) Konsenzus a odporučenie pre udržiavacie hladiny ADA pre CD

Cieľové hladiny počas udržiavacej liečby CD s cieľom dosiahnutia remisie:

• luminálne formy 5–12 μg/ml;
• perianálne fistulujúce formy 8–12 μg/ml. (konsenzus 95,8 %)

2D) Konsenzus a odporučenie pre udržiavacie hladiny venózneho IFX pre UC

Udržiavacia hladina IFX: min 8,4 μg/ml. (konsenzus 95,8 %)

2E) Konsenzus a odporučenie pre udržiavacie hladiny ADA pre UC

Udržiavacia hladina ADA: 5–12 μg/ml. (konsenzus 95,8 %)

2F) Konsenzus a odporučenie pre udržiavacie hladiny subkutánneho IFX pre CD a UC

Udržiavacia hladina sc IFX je v praxi vyššia ako hladina venózneho IFX.

Bežné hladiny môžu byť v rozmedziach 7–20 μg/ml. Odber na vyšetrenie hladín subkutánne podávaného IFX je možné realizovať kedykoľvek v časovom intervale medzi podaniami, nakoľko sú hladiny vyrovnané. (konsenzus 95,8 %)

3. Pacient bez odpovede na konci indukcie

Pomocou TDM je možné identifikovať, či sa jedná o primárneho nonrespondera, alebo má pacient nedostatočnú dávku lieku. Primárny nonresponder má primerané až vyššie hladiny lieku v sére. U takéhoto pacienta je vhodná zmena liečby na liečbu s iným než anti-TNFa mechanizmom účinku. U pacienta bez odpovede s nízkymi alebo nulovými hladinami lieku je efektívne intenzifikovanie dávky, alebo skrátenie intervalu liečby.

3A) Konsenzus k postupu pre primárneho nonrespondera s klinickou aktivitou choroby na konci indukcie:

• Ak pacient neodpovedá na liečbu na konci indukcie, v prípade primeraných až vyšších hladín anti-TNFa, je na zváženie zmena liečby na non-anti-TNFa liek.
• Ak pacient neodpovedá na liečbu na konci indukcie, v prípade subterapeutických alebo nulových hladín anti-TNFa, je indikované intenzifikovanie liečby skrátením intervalu alebo navýšením dávky. (konsenzus 95,7 %)

4. Pacient s navodením klinickej remisie na konci indukcie a stratou odpovede počas udržiavacej liečby

Na základe TDM je možné odlíšiť pacientov s farmakokinetickým a farmakodynamickým mechanizmom straty odpovede. V prípade primeraných až vyšších hladín lieku bez tvorby protilátok sa jedná o farmakodynamický problém a je potrebné vylúčiť alternatívne príčiny zhoršenia stavu (infekcia vírusová, klostrídiová, stenóza, syndróm slepej kľučky, absces, intolerancie potravín, celiakia, tenkočrevné baktériové prerastanie a pod.). Po vyriešení problému by mala byť anti-TNFa liečba opäť efektívna (ak sa nejedná o iný cytokínový, non-TNFa imunopatologický mechanizmus) [44]. Pacienti s aktivitou choroby so subterapeutickými alebo nulovými hladinami a negatívnymi protilátkami (nonimunitne mediovaný farmakokinetický problém) vyžadujú eskaláciu dávky alebo skrátenie intervalov. Pozitívny farmakokinetický efekt má aj pridanie azatioprinu k IFX liečbe, naviac je efekt závislý od dávky azatioprinu [45,46]. Pri strate odpovede na liečbu so subterapeutickými alebo nulovými hladinami a vysokými protilátkami (neutralizujúcimi), je na zváženie zmena na iný anti-TNFa liek (ADA). V prípade nízkych hladín anti-IFX protilátok a subterapeutických hladín IFX je vhodná eskalácia dávky na zlepšenie farmakokinetiky, s prípadným pridaním imunosupresívnej komedikácie. V prípade primeraných až vyšších hladín lieku bez tvorby protilátok pri nedosiahnutí remisie je vhodné zmeniť liečbu a voliť liek s iným mechanizmom účinku (non-anti-TNFa skupina liekov) [6,20,32].

4A) Konsenzus k postupu pre pacienta so stratou odpovede na liečbu (sekundárny nonresponder), s klinickou aktivitou choroby

• Ak má pacient primerané alebo vyššie hladiny IFX alebo ADA, a nie sú prítomné neimunologické príčiny straty odpovede, je nutná zmena anti-TNF liečby na non-anti-TNF skupinu liekov (VDZ, UST, malé molekuly v prípade UC).
• Ak má pacient subterapeutické alebo nulové hladiny IFX alebo ADA a neprítomné protilátky proti IFX alebo ADA, je odporučené intenzifikovanie liečby skrátením intervalu (neaplikovateľné pre subkutánny IFX) alebo navýšením dávky v bežných režimoch (aplikovateľné aj pre subkutánny IFX).
• Ak má pacient subterapeutické alebo nulové hladiny IFX a vysoké titre protilátok proti IFX (neutralizujúce), je na zváženie zmena na ADA. V prípade následného vzniku vysokých titrov protilátok aj proti ADA je indikovaná zmena na non-anti-TNF skupinu liekov.
• Ak má pacient subterapeutické alebo nulové hladiny IFX alebo ADA a nízke titre protilátok proti IFX alebo ADA (100–500 ng/ml), je možné intenzifikovať dávky IFX alebo ADA. (konsenzus 95,7 %)

5. Pacient v endoskopickej remisii so zvažovaním prerušenia liečby, tzv. drug holiday, alebo ukončenia liečby

Endoskopická remisia je definovaná ako neprítomnosť slizničných lézií pri CD (SES-CD skóre menej ako 3, Rutgeerts skóre i0–i1) a Mayo score 0–1 pri UC. TDM pred zvažovaným ukončením liečby môže byť nástrojom na stratifikáciu rizík možného relapsu. Prerušenie liečby je výsledkom personalizovaného rozhodnutia s akceptovaním správania sa choroby, rozsahu a závažnosti postihnutia, prípadných komorbidít a dovtedy realizovaných chirurgických intervencií. Pozitívnymi signálmi pre ukončenie liečby s nízkym rizikom relapsu sú: dlhodobá remisia bez kortikoidov, negatívny fekálny kalprotektín, hemoglobín nad 145 g/l, ženské pohlavie, absencia fajčenia, slizničné hojenie a negatívne zápalové markery. Pacienti so suboptimálnymi alebo nulovými hladinami anti-TNF majú vyššiu šancu na dlhodobé pretrvávanie remisie po prerušení liečby [47,48]. Na detekciu týchto pacientov je vhodný proaktívny TDM. Pacienti po ukončení biologickej liečby z titulu dosiahnutia endoskopického hojenia by mali byť naďalej v pravidelnom sledovaní a pri objavení sa klinických a endoskopických známok relapsu by mala byť zvažovaná reindukcia [48].

5A) Konsenzus k postupu u pacienta pred plánovaným ukončením  anti-TNFa liečby

• Rozhodnutie o ukončení liečby presahuje rámec týchto odporúčaní. V prípade naplnenia komplexných kritérií pre ukončenie liečby, hladina lieku môže byť doplnkovým argumentom rozhodnutia o ukončení. Pacienti v endoskopickej a/alebo MR remisii, s nulovými hladinami anti-TNFa majú nižšie riziko včasného relapsu po ukončení liečby. (konsenzus 95,7 %)

6. Využitie TDM pri znovuzačatí liečby IFX po prerušení liečby

Dôvody na prerušenie liečby (drug holiday) sú dosiahnutie remisie a slizničného hojenia CD a UC, tretí trimester gravidity, ale aj strata odpovede na liečbu a inefektivita iných liečebných modalít. Štúdie ukazujú, že reiniciácia liečby IFX je bezpečná, ak je manažovaná pomocou TDM ihneď na začiatku. Jediným signifikantným prediktorom bezpečného reštartu je absencia anti-IFX protilátok v čase znovuzačatia liečby. Pacienti s detekovateľnými protilátkami proti IFX mali vyšší výskyt infúznych reakcií (HR 7,7; 95% CI 1,88–31,3; p = 0,004) [49]. Pacienti s konkomitantnou liečbou azatioprinom majú nižšiu tvorbu anti-IFX protilátok, čo redukuje riziko infúznych reakcií a stratu odpovede. Na základe týchto dôkazov je odporučené reštartovať liečbu infliximabom so súčasnou imunosupresívnou liečbou. Klinické prediktory úspešnej reiniciácie liečby sú: remisia ako dôvod predošlého prerušenia liečby (remisia vs. strata odpovede a infúzna reakcia; p < 0,001) a imunosupresia v čase reštartu (p = 0,003). Hladiny IFX nad 2,0 μg/ml v čase znovuzačatia liečby predikovali dlhotrvajúcu remisiu v porovnaní s nulovými hladinami (HR 2,94; 95% CI 1,18–7,69; p = 0,021). Trvanie drug holiday nemá signifikantný vplyv na efektivitu reiniciovanej liečby [49].

6A) Konsenzus k postupu pred znovuzačatím IFX liečby

• Pri reindukcii anti-TNFa liečby (IFX i.v.) po viac ako 12 týždňoch od posledného podania je vhodné zistiť, či nie sú prítomné protilátky proti IFX. Odber je vhodné realizovať pred 2. podaním infúzie. Ak sú prítomné protilátky proti IFX, reindukcia liečby IFX je spojená s vyšším rizikom infúznych reakcií. (konsenzus 91,7 %)

Pacientky liečené v gravidite anti-TNF, ale aj inou biologickou liečbou by mali byť monitorované pomocou TDM. Stanovenie hladín anti-TNF v pupočníkovej krvi novorodenca sa odporúča hneď po pôrode u matky liečenej biologickou liečbou. Koncentrácie ADA a IFX sú vyššie v pupočníkovej krvi ako u matky. Medián hladín IFX bol 160 % a ADA 153 % v porovnaní s matkinou hladinou. Hladiny anti-TNF v pupočníkovej krvi sú závislé na druhu lieku, hladina IFX je vyššia ako hladina ADA [50]. Placentárny transport IFX sa v treťom trimestri zvyšuje exponenciálne, kým transport ADA sa zvyšuje lineárne s nižšími východzími hladinami u novorodenca (potvrdené lineárnym regresným modelom) [50]. Hladiny IFX a ADA môžu byť detekované u detí až 6 mesiacov po narodení [51,52]. Od pôrodu je vhodné kontrolovať hladiny u exponovaných detí. Pri detekcii hladín anti-TNF je nutné postponovať očkovanie živými vakcínami a baktériové infekcie liečiť antibiotikami. Kanis et al porovnávali výskyt infekcií u exponovaných detí do 1. roka po pôrode s bežnou populáciou. Výskyt infekcií u anti-TNF exponovaných detí bol paradoxne nižší (32 vs. 40 %), čo vysvetľovali sledovaním týchto detí a matiek s odporučením minimalizácie kolektívnych združovaní sa počas prvého roka života [53]. Medián hladín anti-TNF v pupočníkovej krvi bol u detí s infekciou bez antibiotickej liečby 2,0 μg/ml (IQR 1,0–7,8), s jedným ATB 3,1 μg/ml (IQR 0,4–10,6), s dvoma a viac ATB 3,9 µg/ml (IQR 0,1–18,7). Medzi hladinami neboli štatisticky významné rozdiely [51,54]. Pri sledovaní výskytu infekcií nebol rozdiel ani v tom, či boli deti exponované monoterapiou anti-TNF alebo kombináciou s imunosupresívom. Na rozdiel od týchto pozorovaní register PIANO s vyše 1 000 prospektívne registrovaných a sledovaných gravidít potvrdil vyššie riziko infekcií u detí exponovaných kombinovanou liečbou anti-TNF a imunomodulátor 1,35 (95% CI 1,01–1,80) v porovnaní s monoterapiou anti-TNF v 12. mesiaci života detí. Vzhľadom k riziku nekontrolovanej infekcie je odporúčané postponovať živé vakcíny v čase ešte detekovaných hladín anti-TNF, až do momentu potvrdenia klírensu lieku [51,53,54]. Detekovateľné hladiny anti-TNF u novorodencov neboli spojené s vyšším výskytom infekcií či iných patológií v prvom roku života, IFX a ADA sú v materskom mlieku takmer nedetekovateľné a dojčenie počas liečby nie je potrebné prerušovať [5,55,56].

7A) Návrh na konsenzus TDM v gravidite a počas laktácie

• Vzhľadom k zmene farmakokinetiky infliximabu v gravidite, čo sprevádzajú stúpajúce hladiny počas gravidity, je vhodné monitorovať hladiny infliximabu aspoň raz za trimester a prispôsobiť dávkovací režim a načasovanie posledného podania v gravidite na základe hladín.
• Hladiny adalimumabu sú počas gravidity stabilné, monitoring hladín v prípade stabilného klinického stavu nie je potrebný.
• Ak je pacientka počas laktácie liečená biologickou liečbou, nie je nutná kontrola sérových hladín biologickej liečby vo vzťahu k vylučovaniu lieku do mlieka. (konsenzus 91,7 %)

7B) Návrh na konsenzus TDM u novorodenca

• Vzhľadom k transplacentárnemu prechodu IgG molekúl v treťom trimestri je vhodné stanoviť hladiny infliximabu/adalimumabu v pupočníkovej krvi.
• V prípade detekovateľných hladín je potrebné postponovať vakcináciu živými vakcínami do obdobia s nedetekovateľnými hladinami.
• Detekovateľné hladiny infliximabu/ada- limumabu u dieťaťa post partum nie sú asociované so zvýšeným rizikom infekčných komplikácií ani iných potenciálnych nežiaducich účinkov. (konsenzus 91,7 %)

8. TDM vedolizumabu

TDM vedolizumabu je čiastočne odlišný od stanovovania hladín anti-TNF, dáta sú zatiaľ limitované, má však v IBD praxi význam. Dostupnosť dát a klinických dôkazov v praxi postupne pribúda, ale nie sú ešte tak robustné ako pri liečbe anti-TNF. Mechanizmus účinku antiintegrínov, farmakokinetický a farmakodynamický charakter VDZ je odlišný od anti-TNF, s čím súvisí aj parciálna odlišnosť v hodnotení hladín. Sú známe faktory, ovplyvňujúce hladiny VDZ. Prediktory akcelerovaného clearance VDZ a straty odpovede na liečbu sú: obezita, nízka hladina albumínu, vysoké CRP, nízky hemoglobín. Je evidentný inverzný vzťah medzi hladinami VDZ a CRP, čo by mohlo súvisieť s vysokou zápalovou aktivitou s následnou spotrebou biologika [57]. Hromadením dôkazov z real-world evidence je zrejmé, že hladiny VDZ merané počas udržiavacej liečby nie sú ideálnym nástrojom na optimalizáciu liečby na rozdiel od včasného monitoringu. Včasným TDM je možné včas predikovať dlhodobé výsledky, verifikovať najlepšiu stratégiu v prípade straty odpovede a maximalizovať liečebnú efektivitu počas udržiavacej fázy. V 6. a 22. týždni liečby je možné na základe hladín predikovať kombinovanú klinickú a endoskopickú remisiu. Prahová hodnota 22 μg/ml (6. týždeň) a 8 μg/ml (22. týždeň) predikujú kombinovanú remisiu. Mediány hladín VDZ v 6. týždni (25,7 vs. 15,6 μg/ml; p = 0,015) a v 22. týždni (15,1 vs. 4,9 μg/ml; p = 0,001) boli vyššie u tých pacientov, ktorí ju dosiahli [58]. Včasný TDM môže predikovať perzistenciu na liečbe a mukózne hojenie počas prvého roka. Cut-off 16,5 μg/ml v 14. týždni predikuje perzistenciu počas 1. roka so 73,3% senzitivitou a 59,4% špecificitou [59]. Hladiny nad 18,0 μg/ml v 6. týždni predikujú slizničné hojenie [60]. Imunogenicita VDZ je minimálna, vyskytuje sa približne menej ako u 5 % pacientov [58]. Na základe metaanalýzy pacientov s UC, tí ktorí dosiahli klinickú a endoskopickú remisiu, mali signifikantne vyššie hladiny VDZ. Hladiny VDZ nad 20 μg/ml v 6. týždni a nad 12 μg/ml v udržiavacej fáze sú asociované s lepšími výsledkami [61].

8A) Konsenzus a odporučenie k TDM vedolizumabu

• Existujú dáta favorizujúce použiteľnosť TDM v manažmente terapie, ale zatiaľ nie sú konkluzívne. Vo vybraných klinických prípadoch je možné použiť hladiny VDZ pri rozhodovaní sa v ďalšom pokračovaní liečby.
• Hladiny VDZ < 7,4 μg/ml počas udržiavacej liečby IBD à 8 týždňov predikujú nutnosť eskalácie liečby. (konsenzus 87,5 %)

9. TDM ustekinumabu

Najmenej dát a skúseností je s terapeutickým monitoringom ustekinumabu (UST), nie sú ešte jednoznačne stanovené odporučenia na TDM manažment. Zatiaľ málo štúdií analyzovalo vzťah medzi hladinami UST a klinickou odpoveďou. Minimálne koncentrácie 8 týždňov po indukcii predikujú klinickú odpoveď v 16. týždni (2,0 μg/ml; AUC 0,72; p = 0,001) [62,63]. Painchart et al v prospektívnej štúdii sledovali hladiny UST pri liečbe CD. V 12. týždni bol u responderov medián hladín 1,72 µg/ml, kým u nonresponderov bol signifikantne nižší (0,56 µg/ml; p = 0,02). Hladiny UST nad 1,1 μg/ml v 12. týždni sú spojené s liečebnou odpoveďou v 6. mesiaci [64,65]. Peak hladiny UST (vyšetrenie 1 hod. po stečení infúzie), sú asociované s endoskopickou remisiou (ROC 0,717; 95% CI 0,517–0,916). Pri peak hladinách UST nad 105 μg/ml bola dosiahnutá endoskopická remisia v 46 %, pri hladinách pod 88 μg/ml však bola len 7 % [63]. UST udržiavacie hladiny 3,3 μg/ml v 8. týždni sú asociované s klinickou remisiou CD. UST hladiny 3,7 μg/ml v 8. týždni sú asociované s klinickou remisiou pri UC [66]. Udržiavacie hladiny UST pri CD boli vyššie u pacientov, ktorí dosiahli kompletnú remisiu 13,04 vs. 8,57 μg/g; p = 0,03 [67].

Sú potrebné ďalšie prospektívne štúdie a porovnávania, aby mohli byť stanovené a prijaté definitívne odporučenia pre TDM UST.

9A) Konsenzus a odporučenie k TDM ustekinumabu

• Existujú dáta naznačujúce použiteľnosť TDM v manažmente terapie, ale zatiaľ nie sú konkluzívne. V sporných klinických prípadoch je možné použiť hladiny na rozhodovanie.
• Vrcholové (peak) hodnoty hladiny UST je možné odobrať 1 hod. po stečení infúzie. Hladina nad 105 μg/ml môže predikovať endoskopickú remisiu v 24. týždni. Peak hladiny UST môžu byť nástrojom na identifikovanie pacientov, ktorí perspektívne budú potrebovať intenzifikovanie liečby.
• Hladiny UST v 8. týždni nad 3,3 μg/ml pri CD a 3,7 μg/ml pri UC sú asociované s vyšším výskytom klinickej remisie.
• Ak má pacient veľmi nízke hladiny a zároveň klinickú a endoskopickú aktivitu, vhodné zvážiť intenzifikovaný subkutánny režim UST à 8 týždňov, event. à 4 týždne. (konsenzus 79 %)

Doručené/Submitted: 2. 10. 2023
Prijaté/Accepted: 3. 10. 2023

MUDr. Laura Gombošová, PhD.
II. interná klinika
LF UPJŠ a UN L. Pasteura v Košiciach
Rastislavova 43
041 90 Košice
laura.gombosova@unlp.sk