Transplantace jater pro ACLF

Súhrn

Akutní selhání jater na chronickém (ACLF) se vyskytuje asi u třetiny hospitalizovaných pro dekompenzaci jaterní cirhózy. Je definováno jako selhání alespoň jednoho orgánu, nejčastěji ledvin a/nebo jater, a vysokou krátkodobou mortalitou. Nejčastějším spouštěčem, tzv. precipitující událostí, je infekční komplikace nebo pokračující abúzus alkoholu. ACLF je podmíněno excesivní zánětlivou reakcí na přítomnost mikrobiálních nebo sterilních komponent v krevním řečišti a narušenou imunitní odpovědí. Jedná se o velmi dynamický proces a stav je nutné opětovně přehodnocovat dle dostupných skórovacích systémů, včas kontaktovat transplantační centrum a zvážit možnost této jediné kurativní léčby. V terapii se opíráme o péči o renální funkce, nutrici, antimikrobiální léčbu, u nemocných s alkoholovou hepatitidou je nutné zvážit podání kortikoidů. Transplantace jater pro ACLF má ve srovnání s ostatními skupinami transplantovaných poněkud horší jednoleté přežití, ale srovnatelné dlouhodobé přežití.

Klíčová slova:

ACLF – precipitující událost – alkoholová hepatitida – infekce – transplantace jater

Akutní selhání jater na chronickém (ACLF) je onemocnění charakterizované dekompenzací jaterní cirhózy s následným selháním nejméně jednoho orgánu, nejčastěji jater a/nebo ledvin. Vyskytuje se asi u 30 % pacientů hospitalizovaných pro dekompenzovanou jaterní cirhózu [1,2].

Poprvé byl tento pojem zmíněn v roce 2002 R. Jalanem a R. Williamsem, kteří popsali poměrně mladé pacienty s jaterní cirhózou, multiorgánovým selháním a vysokou krátkodobou mortalitou. Průběh onemocnění u těchto pacientů se podobal akutnímu jaternímu selhání [3].

Existuje více než 13 více či méně podobných definic ACLF [4]. Nejčastěji citované jsou ty, které vychází ze skupin EASL-CLIF (European Association for the Study of the Liver – Chronic Liver Failure) a NACSLED (North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease), a na druhé straně APASL-AARC (Asian Pacific Association for the Study of the Liver – ACLF Research Consortium). První zmiňovaná definice vychází z největší evropské observační studie CANONIC (CLIF Acute on Chronic Liver Failure in Cirrhosis) z roku 2013 a popisuje akutní zhoršení jaterních funkcí u pacientů s jaterní cirhózou (známou či dosud neznámou) v návaznosti na precipitující událost. Vede k vysoké 3měsíční mortalitě z důvodu multiorgánového selhání [5,6]. Druhá zmiňovaná definice nevyžaduje přítomnost jaterní cirhózy (jako příklad uveďme reaktivaci chronické hepatitidy B/infekce virem HBV). Jedná se tedy o ikterus a koagulopatii, které jsou během 4 týdnů komplikované rozvojem ascitu a/nebo encefalopatií [7]. Odlišnosti těchto nejdůležitějších definic vycházejí z různorodosti sledovaných skupin pacientů. Zatímco v Evropě a USA etiologicky dominuje alkoholová cirhóza a cirhóza C, v Asii je to chronická hepatitida B. V dalším textu se budeme držet definice EASL-CLIF, jejíž součástí je již zmíněný precipitující faktor, tedy spouštěč zánětlivé reakce. Tím byla ve studii CANONIC ve 33 % případů bakteriální infekce (především spontánní bakteriální peritonitida a pneumonie), v dalších 25 % alkoholová hepatitida a méně frekventované byly toxické poškození, velkoobjemová punkce ascitu bez adekvátní albuminové náhrady, zavedení TIPS (transjugulární intrahepatální portosystémová spojka) nebo výskyt akutní hepatitidy A a E v terénu jaterní cirhózy [8]. Až v polovině případů se tento spouštěcí mechanizmus nepodaří identifikovat. Nezávislými rizikovými faktory jsou nízký střední arteriální tlak, vysoké MELD skóre nebo přítomnost ascitu [2].

Přirozený průběh

Nejdůležitějším momentem v rozvoji ACLF je systémová zánětlivá reakce, a to jak v případě bakteriální infekce, tak v případě neinfekčního precipitujícího faktoru [9]. Množství leukocytů dle studie CANONIC koreluje s mortalitou nemocných. Zcela zásadní roli potom hraje rozvoj hepatorenálního syndromu (HRS, resp. AKI-HRS) a prediktorem mortality je potom schopnost organizmu odpovědět na jeho léčbu terlipresinem [10].

Protože přirozený průběh ACLF nekoreluje s klasickými hepatologickými prognostickými skórovacími systémy, jako je na jedné straně MELD a Child-Pughova klasifikace a na druhé straně intenzivistické SOFA skóre (z angl. the sequential of organ failure assessment), bylo nutné vytvořit specifické prognostické ukazatele. Ze studie CANONIC tak vyšla definice CLIF-SOFA skóre. Využívá parametrů, které jsou dobře dostupné v každém nemocničním zařízení a hodnotí funkci šesti orgánů (játra, ledviny, koagulační parametry, stav vědomí, plic a oběhu; tab. 1). Ještě lepší výpovědní hodnotu má ale pozdější skórovací systém CLIF-C OF (tab. 2) a zejména zhodnocení stupně ACLF (1–3), který má prognostický význam pro zhodnocení 28-, 90-, 180- a 365denní mortality, ale také přežití po případné transplantaci jater [2,5,11].

ACLF je velmi dynamický proces, proto je třeba skóre znovu revidovat v čase, nejlépe po 3–7 dnech od přijetí nemocného na lůžko [9]. Cílem je identifikovat pacienty, kteří budou profitovat z ryze konzervativní léčby, dále ty, kteří budou potřebovat transplantační léčbu, ale i ty, kteří mají natolik závažnou prognózu nebo kontraindikaci k transplantaci jater, že je nutné zvážit ukončení terapie. Jednotlivé kalkulátory jsou dobře dostupné na internetu.

Patogeneze ACLF

Klíčovou úlohu v patogenezi ACLF hrají zánět (ať už infekční, či sterilní) a imunitní odpověď organizmu. Obecně lze říci, že pacienti s jaterní cirhózou mají sníženou funkci imunitního systému, a to jak vrozeného, tak získaného. Systémový zánět je podmíněn přítomností tzv. PAMPs a DAMPs (pathogen-associated a damage-associated molecular patterns). Jedná se o cirkulující molekulární struktury, ať už mikrobiální (PAMPs), nebo vznikající při buněčné smrti (apoptóza a nekróza, DAMPs). Mezi obvyklé PAMPs patří lipopolysacharidy (LPS) z gramnegativních bakterií, které ze střeva pronikají do cirkulace, zejména při portální hypertenzi. DAMPs se uvolňují např. při alkoholové hepatitidě, tedy sterilně. Následně se spouští interferonová kaskáda a produkce řady pro- i protizánětlivých cytokinů a dochází mj. k vazodilataci cév splanchniku [12]. V konečném důsledku se rozvíjí hyperkinetická cirkulace a aktivují se neurohumorální vazokonstrikční mechanizmy. To může vést k hypoperfuzi ledvin a snížení glomerulární filtrace (tedy k rozvoji AKI-HRS), ale následky jsou zjistitelné asi ve všech orgánových systémech (schéma 1). Existuje-li komplikace, která zcela zásadním způsobem ovlivňuje prognózu onemocnění, pak je to bakteriální infekce. Příčinou je pravděpodobně snížená odpověď makrofágů i neutrofilů a stejně tak i humorální imunity.

Léčba ACLF

Léčba ACLF patří na intenzivní či alespoň intermediární lůžko. Kauzální léčba z pochopitelných důvodů neexistuje. Velmi podstatným momentem je kontaktování transplantačního pracoviště se společnou úvahou o možnosti transplantace a event. následný rychlý překlad. I několik hodin zdržení může pro pacienta znamenat rozhodující milník [8]. Pokud tedy dojde ke zjištění ACLF, je nutno zamyslet se nad možným precipitujícím faktorem a ihned zahájit jeho léčbu. Asi u třetiny nemocných se v době přijetí na lůžko jedná o bakteriální infekci, po které by měl lékař aktivně pátrat. Doporučuje se podávat širokospektrá antibiotika prakticky ihned s následnou úpravou dle kultivačních nálezů. Nezbytná je punkce ascitu s jeho rozborem [13,14]. Řada studií se v současnosti zabývá vlivem ztráty diverzity střevní mikrobioty, narušením fungování osy střevo–játra, ale také vlivem enterohepatálního oběhu a spektrem žlučových kyselin. Zájem se tak soustředí na různé typy antibiotik vč. rifaximinu či kyselinu obeticholovou, která má vliv mj. na integritu střevní bariéry [15,16]. Nejasná jsou zatím data o použití antimykotik.

V případě alkoholové hepatitidy je nutno uvažovat o podávání kortikosteroidů. Jazýčkem na pomyslných vahách je Maddreyho diskriminační funkce, která pokud převýší hodnotu 32, by měla vést k podávání prednisonu v dávce 40 mg denně nebo methylprednisolonu v dávce 32 mg denně [17]. Vyhodnocení úspěšnosti léčby potom udává Lille skóre počítané 7. den léčby [18]. Pokud toto skóre převyšuje hodnotu 0,45, je léčba neúspěšná a má být ukončena pro vysoký výskyt infekčních komplikací. Riziko nedostatečné odpovědi je více než 2krát vyšší u těch, kteří splňují kritéria ACLF již v době příjmu na lůžko, a je podmíněno počtem selhaných orgánů. Pravděpodobnost odpovědi na léčbu je v prvním stupni ACLF 52 %, ve druhém stupni 42 % a ve třetím stupni pouhých 8 %. Při vstupní evaluaci je tedy nutné zhodnotit očekávatelný benefit z podání kortikosteroidů proti nemalému riziku infekčních komplikací.

Ledviny jsou jedním z nejčastěji selhaných orgánů při ACLF, který navíc významně zvyšuje riziko úmrtí. Příčinou může být na jedné straně preexistující onemocnění ledvin (diabetická nefropatie, vaskulární nefroskleróza apod.), na druhé straně rozvoj hepatorenálního syndromu (HRS). Nejdůležitější podíl na zhoršení funkce ledvin ale nese infekce. Aktivací renin-angiotenzin-aldosteronového systému, sympatického nervového systému a působením řady prozánětlivých cytokinů dochází k vazodilataci (nejen) splachnických cév a k vazokonstrikci v renálním řečišti. Výsledkem je snížení glomerulární filtrace, proto se současné názvosloví přiklání k používání pojmu AKI-HRS [19]. Nezbytným krokem v terapii je kromě ukončení diuretické léčby a střídmé hydratace použití albuminu. Taková léčby by mohla eliminovat možnou prerenální etiologii, nicméně obvykle nebývá dostatečně účinná a je nutné sáhnout po vazoaktivních látkách, především terlipresinu [20]. Lépe tolerované bývá jeho kontinuální podávání. Protože se mnohdy jedná o nemocné v malnutrici, je s výhodou sledovat spíše diurézu a trend laboratorních ukazatelů než samotnou sérovou koncentraci kreatininu. Názory na zahájení eliminačních metod jsou různé. Randomizovaná studie prokázala srovnatelnou mortalitu ve skupinách s hemodialýzou a bez ní. Současný trend tedy naznačuje, že u kandidátů transplantace jater je zahájení eliminace doporučováno nejpozději v průběhu transplantace jater, zatímco u pacientů bez možnosti transplantační léčby nemá být zahajována vůbec [21].

Z infuzních roztoků je všeobecně doporučováno podávat balancované krystaloidy, které mají nižší riziko hyperchloremické acidózy. Podání albuminu je u pacientů s jaterní cirhózou a mnohdy v malnutrici podporováno. Důvodem je nejen snaha o udržení onkotického tlaku, ale také alterovaná chemická struktura cirkulujícího albuminu se sníženou vazebnou kapacitou. Zdá se také, že podávání albuminu snižuje oxidační stres a zlepšuje imunitní odpověď. Pozornost je potřeba pochopitelně věnovat také adekvátní nutriční podpoře, katabolizmus vede k protein-energetické malnutrici a k deficitu řady stopových prvků a vitaminů. Narušený metabolizmus glukózy při ztrátě zásoby jaterního glykogenu a zhoršené glukoneogenezi může být doprovázen hypoglykemií. Otálení se zahájením sippingu, enterální či parenterální výživy může vést k závažným komplikacím. Preference parenterální výživy s sebou nese zvýšené riziko ztráty peristaltiky s vyšší četností bakteriální translokace LPS a bakterií a také vyšší výskyt infekčních komplikací [22]. Z hlediska nutrice jsou pak enterální i parenterální metody srovnatelné. Monitorace nemocných a rozhodnutí o složení směsi patří do rukou nutricionisty.

Vazokonstrikce není limitována jen na renální řečiště. V důsledku hyperamonemie a systémové zánětlivé reakce dochází k edému astrocytů, k vazokonstrikci také v mozku a v konečném důsledku se může zvýšit intrakraniální tlak, což je projevem jaterní encefalopatie. Edém je podmíněn osmoticky aktivním glutaminem (vzniklým z amoniaku a glutamátu v astrocytech), ale také hyponatremií nebo narušením hematoencefalické bariéry. Jaterní encefalopatie má proti dekompenzované cirhóze dramatičtější průběh a zpravidla není dostačující hydratace a podávání rifaximinu. V prvé řadě je nutné stabilizovat vnitřní prostředí, korigovat glykemii a natremii. Nezbytné je zabránit rozvoji hyperkapnie a hypoxie i za cenu umělé plicní ventilace (a to již při encefalopatii třetího stupně) a katecholaminové podpory, někdy je nezbytné navrtat čidlo k monitoraci intrakraniálního tlaku.

Extrakorporální podpora jater by měla sloužit ke kompletní náhradě jaterních funkcí. Jedná se především o eliminaci metabolitů a toxických produktů nekrózy hepatocytů a podpory jejich regenerace. Historicky se z přístrojových metod testovala výměna plné krve, plazmaferéza, hemodialýza či hemoperfuze přes aktivní uhlí. Tyto metody však nezajistily snížení mortality pacientů, přestože v některých studiích došlo k přechodnému zlepšení neurologického stavu nemocných. Indikací k zahájení přístrojové podpory je v současnosti akutní selhání jater, akutní selhání na chronickém nebo primární afunkce štěpu po transplantaci jater. Indikace a obsluha patří výhradně do rukou zkušených anesteziologů v transplantačních centrech. Měla by být vyhrazena pro pacienty, u nichž je možné očekávat reparaci jaterních funkcí nebo transplantaci jater. Hemodialýza a hemofiltrace k odstranění pro-, ale i protizánětlivých cytokinů, jako jsou IL-1b, IL-6, IL-10, TNFa a řada dalších látek, jsou zcela nevyhovující, neboť hemodialýza odstraňuje pouze malé molekuly rozpustné ve vodě. Mnoho let se užívaly metody na principu albuminové dialýzy, protože albumin v plazmě váže hydrofobní látky a celou řadu cytokinů. Dostupné byly přístroje MARS® (Molecular Adsorbent Recirculating System) a Prometheus® (schéma 2). První jmenovaný se skládá ze tří tekutinových kompartmentů: krevního okruhu, okruhu s lidským sérovým albuminem s adsorbéry a z dialyzačního nebo hemofiltračního okruhu. Odstraňuje látky rozpustné ve vodě i látky vázané na albumin. Použitý albumin je možné recyklovat. Benefitem se zdá být odstranění oxidu dusnatého (NO), který má klíčovou úlohu ve splanchnické vazodilataci a hypercirkulačním stavu [23]. Studie zabývající se účinností systému MARS® jsou však rozporuplné. Prometheus® využívá ve svém principu modifikovanou frakcionovanou plazmatickou separaci a adsorpci (FPSA). Látky, které jsou navázané na albumin, jsou zde eliminovány přímo pomocí adsorbérů. Součástí je dialyzační přístroj rozšířený o modul pro frakcionovanou plazmatickou separaci s albuminovým filtrem a dva adsorbéry. Podstatným momentem je odstranění nejen amoniaku, ale také aromatických aminokyselin, které hrají úlohu v rozvoji jaterní encefalopatie [24]. Podobně jako u systému MARS® jsou klinické studie kontroverzní. Srovnávací studie prokázala, že přístroj Prometheus® je účinnější v eliminaci bilirubinu, amoniaku i urey a zároveň v odstraňování molekul vázaných na albumin. Stejně tak měl větší efekt na jaterní encefalopatii. MARS® měl naopak lepší výsledky ve zlepšení hemodynamiky, tedy systémového krevního tlaku a vaskulární rezistence a zlepšení renálních funkcí [25]. Celkově je však kvalitních studií na přístrojovou podporu u ALF či ACLF jen velmi málo. Jejich zásadním problémem je navázanost na transplantační centra, a tedy také vysoká účast pacientů schopných podstoupit transplantaci jater, což je mnohdy pochopitelný důvod předčasného ukončení této terapie a snížení kvality většinou ani nerandomizovaných studií. V současnosti je preferováno využití vysokoobjemové výměny plazmy, a to od roku 2016, kdy Larsen et al. publikovali výsledky randomizované kontrolované studie, která prokázala zlepšení přežití u pacientů bez transplantace jater [26,27].

Transplantace jater (LT) je pro mnohé pacienty s ACLF jedinou kurativní metodou. Vždy je nutno zvážit únosnost takového výkonu, tedy zejména celkový stav v předchorobí, věk pacienta, stupeň ACLF i etiologii onemocnění (alkoholová hepatitida je v České republice kontraindikací k provedení LT). Je-li pacient potenciálním kandidátem této léčby, je třeba jej v co nejkratším časovém horizontu převézt na transplantační pracoviště. Dlouhodobé výsledky LT se ovšem značně odvíjí od stupně ACLF, tedy od počtu selhaných orgánů. Zatímco první a druhý stupeň má výsledky prakticky totožné s výsledky transplantací pro dekompenzovanou cirhózu, jednoleté přežití u pacientů se stupni 3 a 4 je významně nižší (dle studií 44–83 %; graf 1), a to zejména z důvodu kritického stavu a infekčních komplikací v časném potransplantačním období. V dlouhodobém horizontu, pokud přežijí peritransplantační období, je však přežití i těchto pacientů srovnatelné s transplantací pro jinou indikaci. Rozsáhlá evropská retrospektivní studie z 20 transplantačních center prokázala vynikající 81% jednoleté přežití nehledě na stupeň ACLF. Mezi rizikové faktory potransplantační mortality patří také vysoká tepenná koncentrace laktátu (> 4 mmol/l), nutnost náhrady renálních funkcí v době LT a infekce multirezistentním kmenem. Mortalita na čekací listině je však vysoká, odpovídá asi 25 %. Je nutné zmínit, že pacienti se stupněm ACLF3 měli výrazně vyšší délku hospitalizace na intenzivním lůžku [28,29].

Závěr

Akutní selhání jater na chronickém (ACLF) je poměrně častou komplikací dekompenzované jaterní cirhózy. Nejčastější příčinou je infekce, pokračující abúzus alkoholu, toxické poškození, velkoobjemová punkce ascitu, zavedení TIPS nebo virová hepatitida. Léčba spočívá v podpoře funkce jednotlivých orgánů, nutrici a antimikrobiální léčbě. Přestože se úspěšnost léčby v posledních dvou dekádách výrazně zlepšila, je krátkodobá mortalita nadále velmi vysoká, zejména u pacientů s ACLF stupně 3. Pokud nedojde k reparaci jaterních funkcí, je nutné uvažovat o možnosti transplantace jater jako o jediné kurativní metodě. Ta má poněkud horší jednoleté přežití, ale v dlouhodobém horizontu je již přežití srovnatelné s transplantacemi pro jinou indikaci, proto doporučujeme včas kontaktovat transplantační centrum.