Endoskopická submukózní disekce v populaci s nízkým výskytem karcinomu žaludku

Súhrn

Úvod: Karcinom žaludku je závažné onemocnění s klesající incidencí. V léčbě jeho časných stadií se významně uplatňují endoskopické metody, zejména endoskopická submukózní disekce (ESD). Metody: Prezentujeme výsledky 64 sousledných ESD lézí žaludku. ESD jsme provedli konvenční technikou s cirkulární incizí a následnou submukózní disekcí nástrojem DualKnife. V případech karcinomů jsme výsledek ESD posuzovali podle skórovacího systému eCura. Výsledky: En bloc resekce jsme dosáhli v 88 %, R0 resekce v 72 %. Významné krvácení se vyskytlo v 8 %, perforace ve 3 %, všechny komplikace jsme zvládli konzervativně, letalita byla nulová. Z 58 ESD neoplastických lézí bylo kurativních 42 (72 %). K operaci po ESD jsme zvažovali 6 (10 %) nemocných, realizována byla u 2 (3 %). Závěr: V podmínkách země s nízkým výskytem karcinomu žaludku považujeme ESD za bezpečnou metodou s významným kurativním potenciálem.

Klíčová slova:

karcinom žaludku – endoskopická submukózní disekce – kurativní resekce

Úvod

Karcinom žaludku (GC – gastric cancer) je celosvětově pátým nejčastějším karcinomem a čtvrtou nejčastější příčinou nádorového úmrtí. Ročně postihne asi 1,1 mil. osob a 770 tis. tomuto onemocnění podlehne [1]. Nejvyšší incidence je hlášena z Japonska a Koreje, kde je GC nejčastější malignitou u mužů [2]. Podle veřejných dat Národního onkologického registru v České republice v roce 2021 onemocnělo 1 269 osob a zemřelo 973 osob [3]. Incidence v naší zemi dlouhodobě klesá a ve srovnání s výše uvedenými zeměmi ji můžeme považovat za nízkou.

Karcinom žaludku můžeme rozdělit na časný (EGC – early gastric cancer) a pokročilý (advanced). EGC je definován maximální hloubkou nádorové invaze do submukózy, bez ohledu na postižení lymfatických uzlin. Postihuje-li pouze sliznici, jedná se o stadium T1a, při postižení submukózy o stadium T1b. Prognóza GC je závislá na stadiu onemocnění. Zatímco průměrné 5leté přežití bez ohledu na stadium je asi 20 %, časný karcinom žaludku má 5leté přežití přesahující 90–95 % [4].

Za hlavní terapeutickou metodu GC bývá považována chirurgická resekce, včetně disekce spádových lymfatických uzlin. Pro nemocné s rizikem lymfatických metastáz < 1 % se však nejdříve v zemích jihovýchodní Asie a později celosvětově stala metodou volby endoskopická resekce a tato léčebná modalita je využívána stále častěji. Např. v Japonsku bylo v roce 2016 provedeno 54 522 gastrektomií a 53 031 endoskopických resekcí [5].

V současné době jsou k endoskopické léčbě používány zejména metody endoskopická slizniční resekce (EMR – endoscopic mucosal resection) a endoskopická submukózní disekce (ESD – endoscopic submucosal dissection). Obě umožnují kompletní resekci neoplazie s lemem okolní zdravé sliznice a submukózy. Metoda EMR je v posledních letech opouštěna pro častý výskyt lokální rekurence, zejména po piecemeal resekci lézí > 2 cm, nicméně pro menší léze zůstává součástí většiny doporučených postupů.

Indikace k endoskopické léčbě je založena na endoskopické charakteristice léze a výsledku histologického vyšetření z klešťové biopsie. Podle posledních doporučení jsou rozlišovány tři kategorie:

1. absolutní indikace zahrnuje diferencovaný, klinicky intramukózní karcinom (T1a) jakékoli velikosti bez ulcerace a velikosti ≤ 30 mm, je-li ulcerace přítomna;

2. rozšířená (expanded) indikace zahrnuje nediferencovaný, klinicky intramukózní karcinom bez ulcerace, velikosti ≤ 20 mm;

3. relativní indikace zahrnuje karcinomy nesplňující absolutní nebo rozšířenou indikaci u osob, které nemohou být operovány, ale endoskopická resekce u nich může vést k vyléčení [6].

 

Endoskopický resekát je histologicky vyšetřen a jsou posouzena prognostická kritéria metastazování do lymfatických uzlin. Pro posouzení kurativity resekce byla v roce 2021 doporučena tzv. eCura kritéria. Ta nepracují s dříve používaným termínem „nekurativní resekce“, který je považován za zavádějící [6].

Recentní studie potvrdily dostatečnou onkologickou radikalitu a bezpečnost ESD v léčbě definovaných GC. Endoskopickou resekci doporučují jako metodu první volby např. Japanese Gastric Cancer Association (JGCA, 2021), European Society for Medical Oncology (ESMO, 2016), European Society for Gastrointestinal Endoscopy (ESGE, 2022), National Comprehensive Cancer Network (NCCN, 2016) a American Society for Gastrointestinal Endoscopy (ASGE, 2023) [6–10]. Přesto lze konstatovat, že potenciál endoskopické resekce není v západních zemích zcela využíván a někteří nemocní mohou být zbytečně vystaveni rizikům plynoucím z invazivity chirurgické léčby.

Na druhou stranu je potřeba uznat, že většina prací o endoskopické léčbě GC pochází z asijských zemí. Ve srovnání se západními publikují asijská centra soubory čítající řádově vyšší počet nemocných a dosahují lepších výsledků. Je to dáno vysokou incidencí a časným záchytem gastrických neoplazií. Publikace výsledků západních center jsou sporadické. Cílem naší práce je prezentovat krátkodobé výsledky ESD žaludku na dosud největším publikovaném souboru v České republice.

 

Metody

Prezentujeme výsledky unicentrické prospektivní observační studie, která probíhala v endoskopickém centru II. interní kliniky LF UP a FN Olomouc. Zařadili jsme všechny dospělé pacienty, u kterých jsme přistoupili k ESD žaludku v období od 3/2019 do 12/2023.

Povrchové neoplastické léze jsme klasifikovali podle Pařížské klasifikace a bioptovali. K ESD jsme indikovali prekancerózní léze (LGIEN – low-grade intraepithelial neoplasia; a HGIEN – high-grade intraepithelial neoplasia) a karcinomy splňující výše uvedená kritéria. Zařazeny byly rovněž neuroendokrinní tumory (NET) nevhodné k ošetření polypektomickou kličkou nebo chirurgicky. V případech neoplazie kardie jsme do souboru zařadili léze s epicentrem vzdáleným > 2 cm distálně od gastroezofageálního přechodu.

Všechny ESD byly provedeny jedním ze dvou expertních endoskopistů. Použili jsme standardní gastroskopy s průhledným nástavcem (capem) délky 4 mm. Ve všech případech jsme použili konvenční ESD techniku, která sestává ze čtyř navazujících kroků:

1. označení okraje (marking);

2. submukózní injekce;

3. cirkulární incize;

4. submukózní disekce.

 

K ESD jsme zpravidla použili elektrochirurgický nůž DualKnifeJ (Olympus, KD-655L) a elektrochirurgickou jednotku Olympus ESG-300 (Olympus, Hamburg, Europe). V některých případech jsme použili rovněž IT Knife 2 (Olympus, KD-611L). K submukózní injekci jsme kromě fyziologického roztoku s příměsí 0,5% methylenové modři (ProveDye, Provepharm, Francie) použili komerčně dostupné roztoky podle aktuální dostupnosti, zejména ORISE gel (Boston Scientific, USA) a EndoClot (Olympus, SIS-15).

Všechny výkony jsme provedli v celkové anestezii s orotracheální intubací. Nemocní byli po výkonu plánovaně hospitalizováni 48 hod. V den výkonu jsme kontrolovali klinický stav, krevní tlak, parametry krevního obrazu a C-reaktivní protein (CRP). Následující den jsme povolovali příjem tekutin a druhý den po výkonu příjem měkké stravy. V den výkonu jsme podávali pantoprazol 80 mg intravenózně, následující dny v perorální formě.

Resekované léze jsme ze žaludku vybavili sběrnou síťkou nebo kličkou, fixovali na korkové podložce špendlíky a po zhotovení fotodokumentace umístili v nádobce s formalínem. Histologické vyšetření bylo provedeno týmem zkušených histopatologů. R0 resekce byla definována jako en bloc resekce s laterálním a horizontálním okrajem negativním na přítomnost nádorových buněk. Hloubka nádorové invaze byla měřena od úrovně lamina muscularis mucosae a byla hodnocena jako povrchová (SM1), pokud byla < 500 µm. Dále byl hodnocen stupeň diferenciace a přítomnost venózní/lymfatická invaze.

V případech karcinomů jsme výsledek ESD posuzovali podle skórovacího systému eCura. Resekce byla klasifikována jako „endoscopic curabiliaty A“ (eCuraA), pokud byla splněna všechna následující kritéria:

• nepřítomnost ulcerace (UL0);
• en bloc resekce;
• tumor jakékoli velikosti;
• histologicky dominantně diferencovaný typ;
• stadium pT1a;
• negativní horizontální resekční okraj (HM0);
• negativní vertikální resekční okraj (VM0);
• nepřítomnost lymfovaskulární infiltrace (Ly0, V0).

 

Pokud byla ulcerace přítomna (UL1), byla resekce hodnocena jako eCuraA v případech, kdy byla splněna všechna následující kritéria:

• en bloc resekce;
• velikost tumoru ≤ 3 cm;
• histologicky dominantně diferencovaný typ;
• pT1a, HM0, VM0, Ly0, V0.

 

Resekce byla hodnocena jako eCuraB v případě histologicky dominantně nediferencovaného karcinomu, pokud byla splněna všechna následující kritéria:

• UL0;
• en bloc resekce;
• pT1a, HM0, VM0, Ly0, V0;
• velikost tumoru ≤ 2 cm.

 

Do kategorie eCuraB jsme zahrnuli rovněž karcinomy pT1b, pokud byla splněna všechna následující kritéria:

• en bloc resekce;
• histologicky dominantně diferencovaný typ;
• pT1b1 (SM1; < 500 µm od musculrais mucosae);
• HM0, VM0, Ly0, V0;
• velikost tumoru ≤ 3 cm.

 

Resekce byla hodnocena jako eCuraC, pokud nebyla splněna výše uvedená kritéria. Jako eCuraC-1 byly klasifikovány léze splňující kritéria eCuraA nebo eCuraB, které však nebyly resekovány en bloc nebo u nich byl pozitivní laterální resekční okraj. Všechny ostatní eCuraC resekce byly hodnoceny jako eCuraC-2.

Komplikující krvácení jsme hodnotili jako časné, pokud se vyskytlo v průběhu prvních 24 hod. po výkonu. Zaznamenali jsme pouze krvácení, která si vyžádala endoskopickou léčbu, transfuzi nebo radiologickou či chirurgickou intervenci. Za intraprocedurální perforaci jsme považovali významné přerušení muscularis propria patrné v průběhu ESD, zatímco opožděná perforace byla diagnostikována klinicky a radiologicky po skončení ESD. Komplikace byly řešeny mezioborově ve spolupráci s lékaři I. chirurgické kliniky FN Olomouc.

Výsledky

Dosažené výsledky uvádíme formou tab. 1–4. Soubor tvoří celkem 64 osob průměrného věku 69 (36–88) let. Průměrná velikost léze byla 25 (4–60) mm. Z celkového počtu 64 resekovaných lézí bylo 58 (91 %) neoplastických, z toho se v 6 (9 %) případech jednalo o neuroendokrinní tumory (NET). Ze 6 (9 %) non-neoplastických lézí se histologicky jednalo 2× o fibroinflamatorní polyp, 1× byly zastoupeny inflamatorní polyp, hyperplastický polyp a leiomyom a 1× se jednalo o minimální histologické změny.

O nekurativní (eCura C2) resekci se jednalo v 6 případech:

1.submukózní invaze po piecemeal resekci;

2. a 3. submukózní invaze > SM1 (1,6; resp. 6,2 mm);

4.nízce diferencovaný karcinom s pozitivním horizontálním resekčním okrajem;

5.pozitivní vertikální resekční okraj;

6.neúplná resekce (masivní intraprocedurální krvácení).

Všech šest nemocných bylo zvažováno k chirurgické léčbě, k operaci dospěl nemocný č. 4 (resekát žaludku a všechny disekované lymfatické uzliny byly histologicky bez přítomnosti nádoru) a nemocný č. 6 se stagingem pT1bN0. Nemocný č. 1 byl ztracen z follow-up, ostatní jsou sledováni.

Diskuze

Historie endoskopické léčby GC začala v roce 1974, kdy Oguro et al. referovali o úspěšné endoskopické resekci polypoidního karcinomu žaludku [11]. První ESD na světě provedl v rektu Japonec Gotoda v roce 1999 a v žaludku o rok později Ohkuwa [12,13]. Asiaté v rozvoji metody nadále dominují, např. metaanalýza Akintoye et al. z roku 2016 čítající 27 155 pacientů z 11 zemí obsahuje z 60 % japonské a z 38 % jihokorejské pacienty [14]. V České republice jsme o první ESD referovali v roce 2006 a v roce 2015 jsme publikovali první soubor gastrických ESD (G-ESD) čítající 25 nemocných [15].

Na tomto místě prezentujeme výsledky 64 sousledných G-ESD provedených v průběhu 57 měsíců. V celém souboru jsme dosáhli en bloc resekce v 88 %, R0 resekce v 72 % a kurativní resekce v 72 %. S komplikacemi jsme se setkali v 11 %. V již citované metaanalýze Akintoye et al. bylo dosaženo en bloc resekce v 94 %, ale v podskupině mimoasijských pracovišť to bylo v 85 % [14]. Ve studii šesti evropských center čítající 415 pacientů dosáhli Bhandari et al. en bloc resekce v 95 %, R0 v 83 % a kurativní resekce v 76 % [16]. V jiné evropské práci dosáhli Probst et al. v souboru 85 ESD en bloc resekce v 87 % a R0 v 74 % [17]. V Japonsku Oda et al. dosáhli v souboru 303 nemocných en bloc resekce v 93 % a kurativní resekce v 74 % [18]. Z uvedeného vyplývá, že jsou naše čísla srovnatelná s výsledky západních pracovišť, jsou však poněkud horší, než jsou výsledky japonských center. Hlavní příčinu spatřujeme ve vysoké kvalitě japonské endoskopické školy a dále ve vysokém počtu výkonů a z toho plynoucí superspecializaci japonských endoskopistů, z nichž mnozí se věnují pouze metodě ESD, často jen v jedné etáži trávicí trubice.

Při srovnávání výsledků japonských a západních souborů je rovněž důležitá skutečnost, že se histologická diagnostická kritéria karcinomu liší. Západní patologové diagnostikují karcinom na základě nádorové invaze do muscularis mucosae, zatímco u patologů japonských převažuje aspekt cytologický [19]. Považujeme za pravděpodobné, že některé z našich 23 lézí s HGIEN by v Japonsku bylo označeno za karcinomy. Tato skutečnost by zvýšila procento kurativních ESD karcinomů, jelikož R0 resekce jsme ve skupině HGIEN dosáhli v 87 %.

Na základě analýzy vlastních výsledků jsme zjistili několik technických nedostatků v provádění metody G-ESD, které hodláme v budoucnu eliminovat. Diskrepance mezi en bloc (88 %) a R0 resekcí (72 %) ukázala, že musíme věnovat zvýšenou pozornost diagnostice demarkační linie, příp. zvětšit vzdálenost cirkulární incize od okraje léze. Problematické se nám dále jeví ESD lézí kardie, u nichž jsme dosáhli R0 resekce pouze u pěti případů z 11 (45 %). Pro tuto lokalizaci je v Asii k dispozici speciální endoskop s funkcí přídatného ohybu, v našich podmínkách je řešením gastroskop s adekvátní flexibilitou distálního konce, který se nám v poslední době osvědčil (Olympus GIF-H290T, Hamburg, Germany). Ke zlepšení polohy resekátu vzhledem ke spodině v průběhu disekce jsme využívali pouze gravitace (polohování nemocného), v některých případech by mohlo být výhodnější použít trakční metody, které nyní zavádíme.

Výskyt komplikací je podobný jako v jiných evropských souborech, ve srovnání se soubory asijskými je vyšší. Významné krvácení jsme zaznamenali u pěti (8 %) případů, z toho se v jednom případě jednalo o krvácení intraprocedurální, 1krát o časné a 2krát o pozdní. Všechna krvácení jsme zvládli konzervativně a endoskopicky, avšak v jednom případě terapie intraprocedurálního krvácení klipy zamezila dokončení ESD. Od začátku roku 2023 aplikujeme na spodinu po ESD rutinně hemostatický roztok PuraStat (3-D Matrix Europe SAS, Francie), dopad na výskyt komplikací zatím není možné posoudit. Ve výše uvedených studiích byl výskyt krvácení v rozmezí 0,1–8 %, mimo jiné v závislosti na definici. Perforaci jsme zaznamenali u dvou (3 %) případů, v obou byla řešena ve spolupráci s chirurgem, ale byla zvládnuta konzervativně. Potenciál snížit výskyt opožděné perforace vidíme především v technikách uzávěru spodiny po ESD, které aktuálně zavádíme. Ve srovnání s kolonickou ESD jsou však zkušenosti s uzávěrem post-ESD defektu v žaludku zatím menší, metody jsou technicky náročné, méně účinné a do určité míry experimentální [20]. Výskyt perforace ve studiích se nejčastěji pohybuje v rozmezí 2–3 %. V současnosti nám výskyt komplikací neumožňuje provádět ESD v ambulantním režimu, hospitalizaci na pracovišti s komplexním endoskopickým a chirurgickým zázemím považujeme za velmi vhodnou.

Do našeho souboru jsme zařadili šest (9 %) nemocných, u nichž byla provedena ESD benigních lézí. U pěti z nich byla histologicky z klešťové biopsie popsána LGIEN, a byly proto resekovány v souladu s doporučením ESGE a ČGS [21]. U jednoho nemocného se jednalo o ESD subepiteliálního tumoru nejednoznačné etiologie, z resekátu byl diagnostikován leiomyom. Z literatury je známa diskrepance mezi výsledky histologického vyšetření z klešťové biopsie a z resekátu. Např. Park et al. prokázali diskrepanci ve 41 % v případě adenomů a 24 % v případě EGC [22]. ESD je z tohoto pohledu považována za diagnostickou metodou s kurativním potenciálem.

V souladu s názory předních expertů považujeme za zásadní mezioborovou spolupráci. Chirurgická léčba byla zvažována u všech nemocných s resekcí v kategorii eCuraC-2, kteří byli posouzeni v rámci mezioborové skupiny pro gastrointestinální onkologii. U dvou nemocných byla hloubka invaze jediným rizikovým faktorem a bylo rozhodnuto je pouze dispenzarizovat. Z práce Hatty et al. vyplývá, že je-li submukózní invaze jediným rizikovým faktorem, je riziko lymfatických metastáz 2,6 % [23]. Tato skutečnost ukazuje na zavádějící pojem „nekurativní resekce“, jenž byl hlavním důvodem k zavedení skórovacího systému eCura, který používáme také v této práci. Další dva nemocní byli operováni, u jednoho dalšího byla operace považována za nepřijatelně rizikovou a o osudu dalšího nemocného se nepodařilo získat informace. Spolupráce s chirurgy byla zásadní rovněž v léčbě komplikací, i když všechny komplikace včetně jedné opožděné kryté perforace byly zvládnuty konzervativně.

Z výše uvedeného je zřejmé, že digestivní endoskopie změnila paradigma léčby GC. V indikovaných případech je dnes endoskopická resekce považována za metodu první volby. Při zvažování optimálního postupu je však potřeba vzít v úvahu, že také výsledky chirurgické léčby GC jsou vynikající. Např. Katai et al. reportují o výsledcích léčby 118 367 pacientů. Pětileté přežití (disease specific survival) pro stadium pT1a bylo 99,4 % a pro stadium pT1b 97,3 %, 30denní pooperační mortalita byla 0,5 % [24]. Nebyly provedeny prospektivní randomizované studie srovnávající endoskopickou a chirurgickou léčbu, o realizaci takové studie v budoucnosti většina expertů pochybuje. Retrospektivní data ukazují, že onkologické výsledky léčby jsou srovnatelné. Chirurgická léčba vyžaduje delší operační čas, delší hospitalizaci, má vyšší riziko komplikací a resekce žaludku má negativní vliv na funkci trávicího ústrojí [25,26].

Za hlavní limitace naší práce považujeme nízký počet nemocných, selekční bias a chybějící dlouhodobé sledování. K získání komplexního přehledu o endoskopické léčbě EGC v naší zemi je potřeba agregovat data z center, která metodu provádějí.

 

Závěr

Prezentujeme soubor 64 lézí žaludku léčených metodou ESD. Dosáhli jsme en bloc, R0 a kurativní resekce v 88 %, 72 % a 72 %. Významné krvácení jsme zaznamenali v 8 %, perforaci ve 3 %, všechny komplikace jsme zvládli konzervativně. K operaci po ESD jsme zvažovali šest (10 %) nemocných, realizována byla u dvou (3 %). Na základě dosažených výsledků uzavíráme, že také v zemi s nízkým výskytem karcinomu žaludku je G-ESD bezpečná metoda s významným kurativním potenciálem.