Střevní mikrobiom u nemocných s chronickou pankreatitidou

Súhrn

Mikroflóru obývající střevo jako jeden celek označujeme jako střevní mikrobiota, jejich genomy souhrnně jako mikrobiom. Dysbióza je porušením rovnováhy mezi střevní mikrobiotou, imunitním systémem a epiteliální střevní bariérou. Dysbióza je asociována nejen s řadou gastrointestinálních chorob, včetně zánětlivých i nádorových onemocnění slinivky břišní. Neznáme odpověď, zda je dysbióza kauzálním faktorem vzniku chronické pankreatitidy, ale je fakt, že např. tíže onemocnění nebo změny exokrinní či endokrinní pankreatické funkce se střevní mikrobiotou souvisejí. Pankreatické enzymy, především pankreatická elastáza, se významně podílejí na modulaci střevní mikroflóry. Specifické změny složení střevního mikrobiomu u osob s autoimunitní formou chronické pankreatitidy by se mohly stát i časnými diagnostickými markery onemocnění. Je evidentní, že systematický výzkum je v této oblasti pankreatologie více než žádoucí.

Klíčová slova:

střevní mikrobiom – chronická pankreatitida – autoimunitní pankreatitida – diabetes mellitus – exokrinní pankreatická nedostatečnost – kortikoidy

Úvod

Lidský trávicí trakt obsahuje asi 100 trilionů mikroorganizmů a více než 1 000 různých mikrobiálních kmenů [1]. Celou mikroflóru obývající střevo jako jeden ekosystém nazýváme střevní mikrobiota, zatímco jejich genomy označujeme souhrnně jako střevní mikrobiom. Dysbióza je narušení rovnováhy mezi střevní mikrobiotou, imunitním systémem a střevní epiteliální bariérou. Je asociována s řadou nejen gastroenterologických onemocnění, např. celiakie, nespecifické střevní záněty (IBD), divertikulóza, steatohepatitida spojená s metabolickou dysfunkcí (MASH), ale také s řadou imunitních a systémových onemocnění jako obezita, Alzheimerova demence či diabetes mellitus [2]. Z celkové hmotnosti lidského těla zaujímá střevní mikrobiom přibližně 900–1 200 g. K nejpočetnějším mikrobiálním populacím řadíme Firmicutes a Bacteroidetes phyla představující asi 80–90 % celého střevního mikrobiomu [3]. Změny v jeho složení se jeví jako determinant a ukazatel homeostázy procesů v lidském těle, rovnováhy mezi zdravím a nemocí. Má vliv na řadu funkcí, jako jsou modulace imunitního systému, produkce některých vitaminů, regulace trávení a metabolických procesů, vč. modulace střevní architektury [4]. Změny mikrobiomu byly sledovány také u onemocnění pankreatu při jeho zánětlivém či nádorovém postižení (tab. 1) [3,4].

I přes řadu významných poznatků o roli mikrobiomu u onemocnění slinivky břišní stále není jasné, zda mikroby samostatně mohou být vyvolávajícím faktorem, tedy kauzální příčinou onemocnění pankreatu, jako je akutní nebo chronická pankreatitida. S ohledem na využití novějších metod, jako je sekvenční analýza ribozomální DNA a RNA, lze předpokládat dynamický vývoj poznatků v této oblasti. Tyto metody umožňují zkoumání střevního mikrobiomu a poskytují informace o orgánově a buněčně specifických bakteriích, jejich počtu a dynamice výskytu při různých onemocněních. Chronická pankreatitida patří nepochybně mezi onemocnění se zvláště významnou celospolečenskou závažností se zdravotními dopady na populaci. Chronická pankreatitida je charakterizována perzistující inflamací vedoucí k postupné fibrotizaci funkční pankreatické tkáně, následované vznikem exokrinní a endokrinní pankreatické nedostatečnosti. Nemoc provází různé stupně strukturálních změn, jako je atrofie žlázy, vznik pseudocyst, kalcifikací nebo změn průsvitu hlavního pankreatického vývodu, vč. jeho postranních větví [5]. Jedním z charakteristických rysů chronické pankreatitidy je přítomnost dysbiózy gastrointestinálního traktu [6]. Studie srovnávající složení mikrobioty u zdravých osob a u osob s chronickou pankreatitidou prokázala pokles osídlení střeva bakteriemi Firmicutes a Actinobacteria a zvýšenou přítomnost Proteobacteria filum [6]. Dominantními bakteriemi fekálního mikrobiomu u osob s chronickou pankreatitidou a pozitivní exokrinní pankreatickou nedostatečností jsou bakterie Suttela, Coprococcus a Eubacterium ruminatum, zatímco u nemocných jedinců bez exokrinní pankreatické nedostatečnosti dominují Pseudomonas nebo Fusobacterium. Přitom pozitivita průkazu bifidobakterií pozitivně koreluje s fekální elastázou-1. Osoby s chronickou pankreatitidou mají výrazně pozitivní vzestup průkazu fakultativních patogenů, jako je Escherichia-Shigella a Enterococcus [7].

Významnou roli má střevní mikrobiom u nemocných s chronickou pankreatitidou a exokrinní pankreatickou nedostatečností [8]. Metabolické komorbidity jako pankreatická exokrinní nedostatečnost a diabetes mellitus jsou spojeny s morbiditou osob s chronickou pankreatitidou. Pacienti s koincidencí chronické pankreatitidy a diabetu mají výrazně delší dobu trvání onemocnění a jsou ve vyšším riziku malnutrice. Byla zjištěna negativní korelace mezi nadbytkem bakterie Faecalibacterium prauznitzii a hodnotami hladin krevního cukru [9]. Jandhyla et al. [9] zaznamenali u pacientů s chronickou pankreatitidou také snížení Ruminococcus bromii. Ten má důležitou fyziologickou funkci v degradaci škrobu v lidském střevě. Jeho snížení souvisí s narušením střevní slizniční bariéry a je odpovědné za změnu metabolizmu glukózy. Významným je také průkaz negativní korelace mezi mikroorganizmem Akkermasia muciniphilla a zánětlivými stavy u lidí a podobně Bifidobacteria, abundantního komenzála a probiotika, které negativně koreluje s exokrinní pankreatickou nedostatečností. Tyto nálezy navozují domněnku o změnách střevního mikrobiomu ve vztahu k závažnosti chronické pankreatitidy. Frost et al. sledovali, jak exokrinní funkce pankreatu ovlivňují střevní mikrobiotu. Porovnávali změny sekrece pankreatického sekretu (jako markeru sekrece duktálních buněk) a pankreatické elastázy (jako markeru funkce buněk acinárních) [10]. Prokázali pomocí analýz ze vzorků stolice od 1 795 dobrovolníků, že především sekrece acinární pankreatické elastázy je hlavním faktorem pankreatické modulace střevní mikrobioty.

Efekt suplementace pankreatickými enzymy u experimentální exokrinní pankreatické nedostatečnosti u myší byl sledován Nishyamou et al. [11]. Suplementace pankreatickými enzymy vedla ke snížení symptomů pankreatické exokrinní nedostatečnosti, a to úpravou digestivní aktivity, která ovlivňuje vstřebávání tuků a střevní mikrobiotu. Evidentní bylo zvýšení obsahu bakterie Akkermansia muciniphillia s efektem úpravy střevní bariéry a potlačením, event. její disrupce [12]. U pankreatickou substitucí léčených myší bylo pozorováno i zvýšení přítomnosti Lactobacillus reuteri, vedoucí k úpravě procesu epiteliální regenerace a homeostázy [13]. Dle výsledků studie Ritze et al. vedla pankreatická enzymatická substituce u prasat k úpravě, resp. normalizaci střevní dysbiózy [8]. Došlo k signifikantnímu poklesu výskytu střevních patobiontů jako Escherichia Shigella, Acinetobacter nebo Stenotrophomonas. Je třeba zdůraznit, že již známé rizikové zevní faktory, jako jsou kouření a alkohol, se také negativně podílejí na změnách střevní mikrobioty [2].

Děti s geneticky indukovanou chronickou pankreatitidou, tj. s onemocněním bez přítomnosti zevních predisponujících faktorů, mají ale rovněž změněnou střevní mikrobiotu. Byl prokázán pokles přítomnosti bakterie Butyricicoccus u dětí s chronickou pankreatitidou a přítomností CFTR mutací, za zvýšení přítomnosti Ruminococcaceae v případě pozitivity SPINK1 a PRSS1 [14]. Střevní dysbióza má efekt na autoimunitní systém hostitele, a to včetně ovlivnění některých biologických funkcí, které jsou součástí patogenetických procesů řady chorob. Střevní dysbióza je spojena např. s demyelinizačním onemocněním – mnohočetnou sklerózou, kde významnou roli hrají právě autoimunitní mechanizmy [15]. Podobně tomu je v případě idiopatických střevních zánětů [16] nebo v případě střevní dysbiózou indukované změny ve skladbě žlučových kyselin vedoucí ke ztrátě jejich protizánětlivého efektu [17].

Autoimunitní chronická pankreatitida je jednou z forem chronické pankreatitidy. Je rozdělena do dvou fenotypů, kde typ 1 je považován za pankreatický projev skupiny onemocnění označených jako imunoglobulin (Ig) G4-related disease (IgG4-RD) [18]. Mezi charakteristické znaky tohoto typu autoimunitní pankreatitidy patří významně vyšší sérová hladina IgG4 (trojnásobek normy a více), přítomnost extrapankreatických lézí, infiltrace žlázy plazmatickými IgG4 buňkami a lymfocyty. Tento typ postižení žlázy je také nazýván lymfoplazmatická sklerozující pankreatitida (LPSP). Typ 2 autoimunitní pankreatitidy, který se vyskytuje především u mladších jedinců, je označován jako idiopatická duktocentrická pankreatitida s přítomností neutrofilů intraepiteliálně, a to v intrapankreatických vývodech a pankreatických acinech. Sérová hladina IgG4 je buď zcela normální, nebo nevýznamně vyšší než norma. Bylo prokázáno, že zásadní roli při vzniku autoimunitní pankreatitidy mají vrozené imunologické změny [2]. Charakteristickou je infiltrace pankreatické tkáně TLR-7 pozitivními M2 makrofágy [19] nebo snížená aktivace interferon regulačního faktoru 7, jenž má vztah k plazmacytoidním dendritickým buňkám pankreatu. Tyto buňky se podílejí na rozvoji autoimunitní formy pankreatitidy a na produkci intrerferonu α (INFα) a interleukinu-33 (IL-33) [20]. Tyto nálezy však nebyly zjištěny u osob s chronickou alkoholickou pankreatitidou. Diskutována je také role bakterie Klebsilla pneumonie v indukci autoimunitní pankreatitidy. Experimentální studie na myších ukazují, že tato bakterie se může podílet na vzniku a průběhu autoimunitní formy pankreatitidy. Zajímavou souvislost zaznamenali Guarnei et al. u Helicobactera pylori, která se zdá být také možným spouštěčem pro rozvoj autoimunitní pankreatitidy u geneticky predisponovaných jedinců [3]. S ohledem na přesvědčivou spojitost mezi střevní mikroflórou, přirozenou imunitou a rozvojem autoimunitních onemocnění se stále více objevuje názor, že mikrobiom může hrát klíčovou roli v patogenezi vzniku autoimunitních onemocnění, potažmo autoimunitní pankreatitidy [21].

Diskutovány jsou také lékově navozené změny v mikrobiomu. Bylo prokázáno, že širokospektrá antibiotika snižovala rozvoj autoimunitní pankreatitidy u myší. Sterilizací střeva došlo k signifikantnímu poklesu akumulace plazmacytoidních dendritických buněk v pankreatu produkujících INFα a IL-33. U experimentálně navozených autoimunitních pankreatitid se jeví role výskytu bifidobakterie s možností vzniku onemocnění [2]. Změny mikrobiomu při terapii glukokortikoidy sledovali Kamata et al. [22]. Nemocní s autoimunitní formou pankreatitidy 1. typu, kterým byl z důvodu navození remise onemocnění podáván steroid, se vyznačovaly vymizením bakterie Klebsiella ve vzorcích stolice a redukcí kmenů Fusobacterium. Současně bylo prokázáno zvýšení přítomnosti kmenů Ruminococcus. Zatím však zůstává kontroverzní tvrzení, zda aplikace probiotik, prebiotik nebo symbiotik může být využita z indikace nejen terapie, ale i jako možný faktor v prevenci vzniku nebo ke zpomalení progrese autoimunitní pankreatitidy. Další studie v tomto směru jsou očekávány.

Závěr

Ovlivňování střevní mikroflóry může být jednou z cest efektivního managementu řešení pankreatických onemocnění. Řada studí demonstruje roli střevní mikroflóry nejen u zánětlivých pankreatických onemocnění, včetně autoimunitní formy pankreatitidy, ale i u chorob systémových, nádorových (tab. 1). Zdá se, že specifické změny složení střevního mikrobiomu u chronické autoimunitní pankreatitidy by mohly být potenciálním biomarkerem a mohly by být využity v časné diagnostice, v pochopení patogeneze, v predikci progrese, ale i v léčbě onemocnění slinivky břišní. Stále však chybí randomizované, velké studie, aby toto konstatování bylo potvrzeno jednoznačně. Proto pouze další výzkum, jehož výsledky rozšíří naše současné znalosti této problematiky, přispěje ke změně hodnocení řady současných poznatků ze sféry předpokladů do oblasti potvrzené reality, a tím k jejich implikaci do klinické praxe.