Exokrinní pankreatická nedostatečnost – klinická praxe roku 2024

Súhrn

Exokrinní pankreatická nedostatečnost (EPI – exocrine pancreatic insufficiency) je charakterizována nedostatečnou sekrecí pankreatických trávicích enzymů. Dle mechanistické teorie není nedostatkem pankreatických enzymů v tenkém střevě zajištěno trávení potravy, což je spojeno především s nedostatkem esenciálních mastných kyselin a liposolubilních vitaminů a ve svém důsledku vede k neschopnosti zajistit nutriční a metabolické potřeby organizmu. V diagnostice je standardem stanovení fekální elastázy. Toto stanovení je jednoduché, limitací je malá senzitivita stanovit možné změny pankreatické funkce již v tzv. iniciálních stadiích nemoci. Alternativou vyšetření fekální elastázy je použití dechových testů s využitím mixu triglyceridů označených radioaktivně na uhlíku C13. Test je sice neinvazivní, ale časově náročný a obtížněji dostupný. Klinickými symptomy EPI jsou především takové příznaky, které souvisí s mikrobiálním trávením a následnou malabsorbcí/maldigescí mikro- i makronutrientů. Kromě subjektivního pocitu nadýmání, borborygmů nebo osmotického průjmu jsou častým nálezem nízké hladiny liposolubilních vitaminů a některých stopových prvků. Do obrazu EPI patří i osteoporóza nebo sarkopenie. V terapii EPI je zásadním přístupem dietoterapie a substituce pankreatickými enzymy. Zásadou je podání odpovídající dávky především pankreatické lipázy: 40 000–50 000 jednotek k hlavním jídlům, s aplikací během jídla. Menší jídla (svačiny) jsou substituovány poloviční dávkou. Optimální galenickou formou jsou kapsle s ochranným obalem proti inaktivaci enzymů žaludeční kyselinou solnou před jejich vstupem do duodena. Galenickou formou jsou kapsle s obsahem enzymů v mikročásticích o velikosti 1,0–2,0 mm, které se z kapsle uvolní při vstupu do duodena. Jedná se o tzv. řízenou synchronizaci liberalizace enzymů, které obsahuje kapsle. EPI je stavem v populaci poddiagnostikovaným a podléčeným. Kontrola pacientů tak musí zahrnout kromě zhodnocení celkového klinického stavu i sledování změn, které mohou manifestovat malabsorpci. Nutriční stav je doporučeno sledovat alespoň jednou ročně, a to v pravidelných intervalech.

Klíčová slova:

exokrinní nedostatečnost – maldigesce – malabsorpce – fekální elastáza – osteoporóza – osteopenie – pankreatická substituce – kapsle s mikročásticemi

Úvod

Exokrinní pankreatická nedostatečnost je definována jako stav založený na klinickém hodnocení nálezu lékařem a na přítomné maldigesci pacienta. Klinicky je tak EPI definována jako nedostatečná produkce a sekrece pankreatických trávicích enzymů po najedení se, resp. během jídla [1]. Nová mechanistická definice EPI navrhuje zařazení následujících formulací:

1.
EPI je stavem, který je následkem selhání tvorby a sekrece pro proces trávení specifických pankreatických enzymů do tenkého střeva, kdy stav není schopen zajistit trávení nutrientů, a zajistit tak výživové a metabolické potřeby organizmu.

2.
EPI charakterizuje variabilní nedostatek mikronutrientů i makronutrientů, především esenciálních mastných kyselin a v tucích rozpustných vitaminů, a to vše se symptomy provázejícími vlastní nutriční stav [1,2].

Existuje řada stavů, během nichž může dojít a velmi často dochází ke vzniku EPI:

a) akutní a chronická pankreatitida;

b) cystická fibróza;

c) pankreatický karcinom;

d)
stavy po resekčních chirurgických výkonech na pankreatu;

e)
stavy po chirurgických střevních operacích;

f)
inaktivace pankreatických enzymů v kyselém prostředí duodena;

 g)
duodenální a střevní nemoci s poruchou tvorby signálů pro stimulaci žlázy;

h) ostatní: věk, diabetes mellitus apod.

Diagnostické možnosti EPI

V diagnostice EPI je z praktického klinického pohledu standardem stanovení fekální elastázy-1 (FE-1) [3,4]. Dle našeho názoru považujeme jako jisté potvrzení EPI hodnotu < 50 µg/g, jako velmi pravděpodobnou EPI FE-1 50–100 µg/g. Často je jako hodnota průkazu EPI uváděna hladina FE-1 < 100 µg/g, ale setkat se lze i s pozitivním hodnocením průkazu EPI již u osob s hodnotou < 200 µg/g. Limitací testu je menší senzitivita v diagnostice lehkých i středně těžkých forem EPI. Problémem může být i konzistence vyšetřené stolice – u velmi řídké stolice je přesnost vyšetření limitovaná. Exogenní pankreatická substituce ne ovlivní FE- l výsledek, ale je možno její opakované stanovení použít jako jednu z možností posouzení odpovědi na podávanou pankreatickou enzymatickou substituci [1].

Další možnou diagnostickou metodou EPI je pankreatický funkční test, který je velmi přesný, avšak invazivní, časově náročný a není běžně dostupný [5,6]. Podstatou je stimulace žlázy enterohormony, a to buď pouze sekretinem, nebo sekretinem a cholecystokininem. Zavedenou sondou do duodena do oblasti sestupného raménka je po podání enterohormonů po dobu 30–60 min. odčerpáván duodenální sekret obsahující pankreatické trávicí enzymy a bikarbonáty. Aplikace pouze sekretinu stimuluje sekreci především pankreatických bikarbonátů, aplikace obou enterohormonů stimuluje sekreci bikarbonátů a pankreatické amylázy, resp. lipázy [7]. Dechové testy se mixem triglyceridů a jejich radio označením uhlíku (13C nebo 14C) [8,9] jsou sice neinvazivní, ale ekonomicky i časově náročné a např. v České republice standardně dostupné na jediném pracovišti. Nepochybnou výhodou dechového testu je, že lze přímo měřit pankreatickým sekretem modulované trávení [9].

Diagnostickou alternativou je využití zobrazovacích metod, tzv. cross--sec tion imaging [10,11]. Tato metodika demonstruje např. terminální stav kalcifikující chronické pankreatitidy, kdy tkáňová atrofie koreluje s průkazem EPI [12]. Obecně tak toto vyšetření pomáhá diagnostikovat pankreatické abnormity, včetně pankreatické neoplazie. Avšak jednoznačná korelace mezi EPI a středně významnými změnami v průběhu MR cholangiopankreatografie (MRCP), vyšetřením počítačovou tomografií (CT), ale i endoskopickou ultrasonografií (EUS) není [10,11,13]. Po aplikaci sekretinu je MRCP vyšetřením, které je vhodné pro posouzení změn vývodného pankreatického systému, avšak i zde nebyla korelace morfologických změn a exokrinní pankreatické funkce prokázána, a EPI tak nelze přesně predikovat.

Klinické symptomy

Z klinického pohledu lze EPI označit jako syndrom, u něhož se kombinují symptomy a klinické znaky EPI. EPI se vyvíjí v čase a exokrinní pankreatickou nedostatečnost, resp. ně kte ré její markery je možné zachytit již v iniciální době, a postupem času dochází k jejímu rozvoji s maximem v terminální fázi onemocnění [14].

Klinické symptomy EPI v oblasti gastrointestinální jsou ty, které jsou iniciovány mikrobiálním trávením neabsorbovatelných nutrientů s malabsorpcí a maldigescí mikro- i makronutrientů. Patří sem nadýmání, borborygmy, osmotický průjem a steatorea. Velmi často jsou sníženy hladiny vitaminu A, D, E, K a stopových prvků [15,16], proto jsou u nemocných s EPI opakovaně popisovány osteoporóza skeletu a patologické fraktury [17]. Deficit mikronutrientů může být spojen s nálezem neurologické symp tomatologie při defektu vitaminu E, podobně jako přítomnost koagulopatie, prokazována je anemie z nedostatku vitaminu B12 nebo zhoršení očního visu v souvislosti s nedostatkem vitaminu A, E a vitaminu B12.

Proteinová maldigesce je charakterizována nejen ztrátou tělesné hmotnosti, ale i vznikem sarkopenie [18]. Sarkopenie je definována ztrátou aktivní tělesné masy – svaloviny [19]. Tento závažný stav se vyskytuje u 17–65 % nemocných s chronickou pankreatitidou [20]. Sarkopenie, jejíž patogeneze je multifaktoriální, významně ovlivňuje mortalitu osob s chronickou pankreatitidou [21].

Terapie EPI

Existují dva základní etiologické typy EPI:

1.
Ztráta pankreatického parenchymu, kde je patomechanizmem redukce syntézy a sekrece pankreatických enzymů (chronická pankreatitida, pankreatický karcinom) nebo výdej bikarbonátů pankreatické šťávy (cystická fibróza, karcinom pankreatu).

2. Ostatní příčiny:

a)

obstrukce pankreatického vývodu;

b)
nepřítomnost cholecystokininu, který je hlavním mediátorem pankreatické sekrece;

c)
snížení enterokinázy, kdy výsledkem je zástava konverze proenzymů na aktivní formy (přítomnost somatostatinomu);

d)
nedostatečná enzymatická aktivita pankreatických enzymů v tenkém střevě (dumpimg syndrom, syndrom krátkého střeva, gastrinom a nízké pH ve střevním lumen).

Terapie EPI zahrnuje terapeutickou dietoterapii a aplikaci léků s obsahem pankreatinu. Kromě toho je třeba léčit komorbidity, které chronickou pankreatitidu provázejí.

Nutriční terapie musí pokrýt metabolickou potřebu s ohledem na věk pacienta, pohlaví, antropometrické parametry i skladbu těla. Přihlédnout je třeba k přítomnosti aktivního zánětu, fyzické aktivitě pacienta, závažnosti ztráty tělesné hmotnosti a přítomnosti sarkopenie. Nepochybným závažným negativním faktorem nutriční terapie je pravidelný příjem alkoholu a kouření [21]. Podobně významným negativním faktorem je přítomnost komorbidit, jako je diabetes mellitus, onemocnění štítné žlázy nebo nádorové postižení. Existují tři významné, často přehlížené okruhy, které jsou z pohledu nutrice velmi závažné v terapii EPI:

1.
Takzvaný inflamm-ageing stav charakterizovaný jako zánětlivý stav nízkého stupně (low-grade inflammatory condition), u něhož nacházíme v krvi zánětlivé markery vedoucí k podezření na chronickou morbiditu [22]. Tento chronický zánět je charakterizován zvýšením prozánětlivých cytokinů-IL6, ILl4, IL8, TNF a snížením protizánětlivých cytokinů – IL8.

2.
Osteoporóza: metaanalytická studie z roku 2018 prokázala osteoporózu v 50 % studií v korelaci s nízkou hladinou FE-1 [23]. U osob s chronickou pankreatitidou je proto indikováno provádět v intervalu 2 let vyšetření kostní denzitometrie [24].

3.
Sarkopenie se vyskytuje především u osob s chronickou pankreatitidou a PEI [25]. Význam sarkopenie a změny tělesné skladby jsou popsány u nemocných s chronickou pankreatitidou i pankreatickými nádory, u lymfomů, u septických stavů, ve stáří, u osob po jaterní transplantaci nebo obecně u neoplazií [26–28]. V současné době je screening sarkopenie doporučen jako jedno z klíčových vyšetření u výše uvedených stavů [28,29].

Aplikace pankreatických enzymů

Pankreatická enzymatická substituce má v terapii EPI zásadní význam. Podávání léků s obsahem pankreatinu ovlivní pozitivně steatoreu, tělesnou hmotnost, bolest břicha i nutriční stav [30], navíc se jedná o terapii bezpečnou [31]. Pankreatickou enzymatickou substituci podáváme buď v galenické formě tzv. enteric-coated kapslí, nebo kompaktních tablet. Ochranný obal brání inaktivaci lipázy v kyselém prostředí (k inaktivaci lipázy dochází při pH < 4,5). Léky s pankreatinem obsahují definované množství proteáz, amylázy a lipázy. Stěžejním pankreatickým enzymem z pohledu trávení je lipáza. Galenická forma léku je velmi důležitá. Je třeba podat lék, z něhož jsou pankreatické enzymy uvolněny synchronně se vstupem žaludečního chymu do duodena. Toho se nejlépe docílí u léků ve formě kapslí obsahujících mikročástice, optimálně o velikosti 1–2 mm s ochranou proti působení žaludeční kyseliny chlorovodíkové. U osob s významnou žaludeční hyperaciditou je indikováno podání blokátorů žaludeční kyseliny (H2 blokátory, inhibitory protonové pumpy). Léky s obsahem pankreatinu jsou podávány zásadně během jídla, nejlépe při každém jídle (snídaně, přesnídávka, oběd, odpolední svačina, večeře).

Normální pankreas produkuje k jídlu 900 000 jednotek (j.) lipázy, z čehož je asi 10 % nutných k prevenci steatorey. Většině nemocných osob majících reziduální pankreatickou funkci je třeba podat k hlavním jídlům 40 000–50 000 j. lipázy a poloviční dávku (20 000–25 000 j.) lipázy k menším jídlům [32–35]. Vyšší dávka lipázy je nutná v terapii osob s cystickou fibrózou, kde však maximální dávka nemá být > 10 000 j. lipázy/kg tělesné hmotnosti/den.

Podávání enzymatické substituce pankreatických enzymů má nepříliš frekventní komplikace, nejčastěji nauzeu, bolest břicha a nadýmání. Méně častou komplikací je vznik fibrotizující kolonopatie, hyperurikemie a alergie. Kolonopatie je vázána jednak na extrémně vysokou podanou dávku pankreatinu, ale může být i reakcí na pryskyřičný ochranný obal kapsle.

Úspěšnost suplementace pankreatickými enzymy je posuzována dle příznivého ovlivnění steatorey nebo průjmovitých stolic, event. tělesné hmotnosti. Nelze však posuzovat efekt léčby pouze stanovením FE-1.

Monitoring pacienta po úspěšné léčbě EPI

Odpověď na úspěšnou léčbu EPI zahrnuje redukci steatorey a s ní spojených symptomů – vzestup tělesné hmotnosti, zvýšení muskulární masy a svalové funkce. Významným markerem je úprava sérových hladin liposolubilních vitaminů. EPI je nutné monitorovat sledováním spektra nutričních parametrů, jakým jsou stanovení body mass indexu (BMI), parametrů hodnocení kvality života a bio chemických parametrů, včetně hladin sérových bio markerů. Sledováno je dále složení dietní stravy, břišní bolesti, nadýmání a charakter stolic. Vždy je nutno registrovat, zda pacient kouří, abúzus alkoholu, markery sarkopenie [36].

Kontroly u stabilních pacientů provádíme jednou ročně při sledování markerů malnutrice – prealbuminu, retinol-binding proteinu, hladiny vitaminu B12, folátů, thiaminu, stopových prvků. Pravidelné jsou kontroly známek přítomnosti diabetu, event. stanovení glykozylovaného hemoglobinu A1c [17]. V intervalu jednou za 1–2 roky je doporučeno změřit kostní denzitu [37,38]. Sledování nutričního stavu je doporučeno provádět v pravidelných intervalech, ideálně jednou ročně.

Obecně je přijímán názor, že EPI je stav, který je v populaci poddiagnostikovaný a podléčený [15]. Podobně je široce akceptováno, že EPI nastává, jestliže je reziduální pankreatická sekrece < 10 % normy [32]. Podle ně kte rých studií však nelze bát toto tvrzení absolutně. Existují studie změn sekrece lipázy, které prokazují, že někteří nemocní s EPI a významně nižší sekrecí lipázy (< 10 %) měli normální exkreci tuků, resp. někteří nemocní s lehkou nebo střední formou poruchy sekrece lipázy měli normální absorpci tuků [39,40]. Konečně je třeba zdůraznit i fakt, že pozornost EPI je věnována především sekreci pankreatických trávicích enzymů, zvláště lipázy, avšak je třeba hodnotit i pacientovy nutriční parametry, včetně morfologie a funkce tenkého střeva. Opomenout nelze klinický efekt přítomných komorbidit [41,42].

Závěr

Exokrinní pankreatická nedostatečnost je v současnosti definována jako stav, kdy dochází k redukci tvorby nebo sekreci pankreatických trávicích enzymů do duodena. Důsledkem tohoto stavu je vznik pacientovy maldigesce. Nová mechanistická definice EPI stav charakterizuje jako selhání trávicích mechanizmů, kdy je třeba účasti pankreatických trávicích enzymů v duodenu. Významnou roli na ovlivnění EPI mají ve stravě přítomné mikro- a makronutrienty, střevní anatomie a funkce, kdy dochází k časové synchronizaci mezi vstupem žaludečního chymu do duodena, a také přítomnost, resp. liberalizace pankreatických enzymů z matrix, se kterou vstoupily do duodena.

Protože EPI je charakterizována variabilním deficitem mikro- a makronutrientů, především esenciálních tuků a v tucích rozpustných vitaminů, je podání odpovídající dávky pankreatické suplementační terapie mechanizmem, kterým lze příznivě EPI ovlivnit, a zabránit tak možným důsledkům nepoznané/neléčené EPI.