Patofyziologie bloku vedení u neuromuskulárních chorob

Súhrn

Pro vedení vzruchu v periferních nervech je nezbytná polarizace membrány axonu. Přiměřená excitabilita membrány je podmíněna správnou funkcí iontových kanálů. U myelinizovaných nervů je možno v rámci jednoho segmentu diferencovat oblast nodální, paranodální, juxtaparanodální a internodální. Nejčastěji se vyskytující sodíkové kanály je možno rozdělit na 3 různé typy s největší hustotou výskytu v nodální oblasti. Mezi draslíkovými kanály je nutno rozlišit rovněž 3 podskupiny kanálů, které jsou napěťově řízené. Rychlé K⁺ kanály se výhradně vyskytují v juxtaparanodálním segmentu. Testování iontových kanálů a excitability membrány je možné pomocí techniky dvojstimulů či metodou zjišťování prahového elektrotonu. Blok vedení lze dělit na aktivitě závislý či na aktivně nezávislý. Nálezy u chronické demyelinizační polyneuritidy, multifokální motorické neuropatie a kompresivní mononeuropatie jsou uvedeny jako klinické případy.

Klíčová slova:
blok vedení – excitabilita membrány – iontové kanály – prahový elektrotonus

Úvod

Blok vedení se běžně stanovuje při neurografii motorických vláken. Elektromyografista se snaží rozpoznat typ bloku vedení, dedukovat patofyziologické podklady a v klinicko-fyziologické korelaci v závěru svého vyšetření předává tuto svou představu klinikovi. Právě při řešení klinicko-fyziologické korelace a pod vlivem nových informací jsme došli k závěru, že naše představy o fyziologii vedení vzruchu a patofyziologii různých bloků vedení jsou zastaralé. A tato osobní zkušenost byla podnětem k tomu, že jsme se rozhodli upozornit na pokroky v názorech na excitabilitu nervu, její testování a na úlohu iontových kanálů. Nové poznatky umožní lépe porozumět této důležité problematice v EMG laboratoři.

Historie

Již ve 30. letech minulého století byla testována dráždivost nervů, a to pomocí IT křivky (intenzita – trvání stimulu) se stanovením reobáze (prahová intenzita) a chronaxie (trvání stimulu dvojnásobné intenzity reobáze). Teprve později byla ke sledování excitability nervu použita motorická neurografie. Průlomem v testování excitability různých periferních nervů bylo vypracování poloautomatizovaného programu, kdy testování prahového elektrotonu nervového vlákna již trvá pouze 5 minut [1]. V současnosti jsou zdokonalovány metody využitelné v praxi – metoda dvojstimulů a zejména technika testování prahového elektrotonu [2,3].

Základní mechanizmy pro rozvoj bloku vedení

Bezpečnostní faktor

Základem vedení vzruchu myelinizovaným nervem je tvorba akčního potenciálu na Ranviérově zářezu proudem Na⁺ iontů dovnitř, přeskok internodia průvodným elektromagnetickým vlněním (vedení vzruchu, „driving current“) a depolarizace membrány sousedního Ranviérova zářezu až k „prahu“, kdy dojde k otevření Na⁺ kanálu (obr. 1). Bezpečnostní faktor (BF) je možno matematicky vyjádřit: BF = driving current/práh. Za fyziologických podmínek se generuje 5krát větší intenzita proudu než by byla potřebná k dosažení prahového napětí na sousedním Ranviérově zářezu. BF je tedy 5,0. Avšak demyelinizace s nižší intenzitou proudu či hyperpolarizace nodální axolemy sousedního zářezu může vést k podstatnému snížení BF. Při výraznější aktivitě pak může dojít k přechodnému bloku vedení. Při poklesu BF pod 1,0 dojde k fixnímu bloku vedení [3].

Ranviérovy zářezy a internodia

Obaly myelinovaných vláken jsou pevně zakotveny v paranodální oblasti a striktně oddělují oblast juxtaparanodální s rychlými draslíkovými kanály od oblasti nodální s napěťově řízenými Na⁺ kanály. Hustota Na⁺ kanálů v oblasti nodu je až 2 000/µm² [4]. Obr. 2 ukazuje průřez myelinizovaným vláknem s jednotlivými úseky včetně lokalizace iontových kanálů.

Sodíkové kanály

Na⁺ kanály je možno klasifikovat na tetrodotoxinem blokované či rezistentní (a to jen na nemyelinizovaných vláknech autonomních i vedoucích bolest). Pouze napěťově řízené sodíkové kanály (Na⁺ 1,6 subtypu) jsou odpovědné za saltatorní vedení vzruchu a velmi rychle se inaktivují, aby se zabránilo repetitivním výbojům axonu. Absolutní refrakterní perioda, kdy ani silný nepolarizující podnět nevede k aktivaci axonu, odpovídá periodě inaktivace Na⁺ kanálů. Jen 5 % sodíkových kanálů se inaktivuje pomalu a tyto kanály jsou zodpovědné za trvalý influx sodíkových iontů. Perzistentní Na⁺ kanály určují stupeň polarizace a excitability nervových vláken a jsou více vyjádřeny v senzitivních vláknech [2].

Draslíkové kanály

Při srovnání s Na⁺ kanály je pouze 30 % K⁺ kanálů s pomalou kinetikou otevřeno v klidu. Otevření dalších kaliových kanálů je závislé na membránovém potenciálu (napěťově řízené K⁺ kanály) či na dalších metabolických faktorech. K⁺ kanály lze rozdělit na 3 podskupiny: rychlé kanály, pomalé kanály a dovnitř vedoucí kanály – „vyrovnávače dovnitř“ dle Ganonga (inward rectifier channels – IRC) [2,4]. Otevřením rychlých K⁺ kanálů se začíná repolarizace. Avšak vlastní podíl K⁺ kanálů je na repolarizaci axonu periferního nervu zanedbatelný, ta je záležitostí uzávěru či inaktivace napěťově řízených Na⁺ kanálů a prostupností iontů přes perzistentní Na⁺ kanály. Rychlé K⁺ kanály jsou lokalizovány v juxtaparanodálním úseku a při demyelinizaci vede jejich aktivita ke snížení intenzity vedení vzruchu.

Pomalé K⁺ kanály se otevírají asi 10 ms po depolarizaci a zůstávají otevřeny zhruba po 100 ms. Nacházejí se difuzně na axonu s maximem v oblasti Ranviérova zářezu. Vzhledem ke své pomalé kinetice mají jen omezenou v roli v saltatorním vedení vzruchu, ale jsou důležité v udržování klidového membránového potenciálu. Repetitivní stimulace aktivuje otevření pomalých K⁺ kanálů a ty zabraňují excesivní excitabilitě membrány. Při mutaci pomalých K⁺ kanálů se vyskytují myokymie a abnormální funkce tohoto kanálu je spojována se zvýšenou excitabilitou u ALS.

Dovnitř vedoucí K⁺ kanály jsou aktivovány hyperpolarizací a jejich funkcí je vstup K⁺ a dalších kationtů do axonu. Přitom draslík vstupuje proti svému koncentračnímu gradientu. Zapojením těchto „vyrovnávačů dovnitř“ dojde ke snížení hyperpolarizace a s tím spojené velmi nízké excitability membrány nervu. Aktivace Na⁺K⁺ pumpy vede k vypumpování iontů sodíků z intracelulárního prostoru a k influxu iontů draslíku do buňky. Za 3 vypumpované ionty Na⁺ vstoupí tímto mechanizmem do buňky pouze 2 ionty K⁺. Dojde tak k hyperpolarizaci membrány. Funkce „vyrovnávačů dovnitř“ je výraznější u senzitivních vláken, což může vysvětlit chybění senzitivních symptomů u multifokální motorické neuropatie s bloky vedení a s čistě motorickými příznaky [2,4,5]. Tab. 1 shrnuje typy, lokalizaci a základní charakteristiku jednotlivých iontových kanálů v membráně axonu.

Změny dráždivosti axonu v průběhu vedení vzruchu

Po dosažení prahové hodnoty depolarizace dojde k influxu Na⁺ iontů do buňky, a tím k depolarizaci vlákna. Od tohoto momentu začíná „repolarizační fáze“, která má několik stadií (obr. 3). Při zkoumání jednotlivých dějů této repolarizační fáze se zejména používá metoda dvojstimulů [1]. Refrakterní perioda začínající depolarizací membrány se rozděluje na absolutní refrakterní periodu (ARF, absolute refractory period) a relativní refrakterní periodu (RRF, relative refractory period). V průběhu ARF, trvající asi 2 ms, nedojde ke stimulaci axonu ani velmi silnými stimuly. Podkladem je krátkodobá inaktivace napěťově řízených Na⁺ kanálů. Pak následuje RRF, ve které postupně dochází k restituci Na⁺ kanálů, které jsou inaktivovány depolarizací a znovu nabývají svou excitabilitu. RRF trvá 3–4 ms a silné stimuly již mohou vyvolat akční potenciál, i když trvá snížená axonální dráždivost. Po ukončení RRF následuje 10–30 ms trvající perioda zvýšené dráždivosti axonu, kdy je práh depolarizace snížen. Tato fáze se nazývá supernormální perioda, která je charakterizována hyperpolarizací membrány . Na elektrických charakteristikách, a zejména na ukončení této periody, se podílí internodium, a to „depolarizujícím následným potenciálem“. Myelinová pochva je podle této teorie částečně prostupná pro elektrické proudy vznikající v juxtaparanodální oblasti [2,6]. Vzhledem k hyperpolarizaci membrány v Ranviérově zářezu je potřeba silnějších stimulů pro saltatorní vedení vzruchu. Tyto silné stimuly zvýší proud z internodia přes myelin. Perzistentní Na⁺ kanály se také podílejí na supernormální periodě. Po této periodě následuje „pozdní subnormální perioda“, kdy se membrána axonu depolarizuje a excitabilita se vrací k normě. Depolarizace membrány stimuluje pomalé K⁺ kanály, které ukončují tuto periodu trvající asi 100 ms. Následuje klidový stav s klidovou stabilní polarizací membrány axonu [7].

Charakteristiky vedení periferním nervem

Axon s obaly je v klidu charakterizován vlastnostmi kabelu – kapacitou a elektrickým odporem. Vzhledem k tomu, že je struktura axolemy i membrány myelinové pochvy tvořena dvojvrstvou lipidů, je tímto kapacita vlákna téměř konstantní. Hlavním faktorem ovlivňujícím chování membrán je měnící se elektrický odpor. Na klidovém potenciálu membrány v Ranviérově zářezu se podílí rovněž K⁺ kanály v oblasti internodia. Čím více je membrána depolarizována, tím více K⁺ kanálů se otevře k dosažení přiměřené klidové polarizace. Rezistence membrány se zvyšuje s hyperpolarizací a snižuje s depolarizací [2,3].

Blok vedení

V motorických i senzitivních vláknech dochází různými patofyziologickými pochody ke vzniku bloku vedení, který má různé trvání, je závislý na aktivitě a postihuje různé úseky nervů (tab. 2). Patofyziologickým podkladem vedení závislého na aktivitě je hyperpolarizace membrány axonu v oblasti léze myelinové pochvy. Tento blok vedení je možno vyvolat sériemi stimulů o frekvenci 10–20 Hz. Tato frekvence odpovídá frekvenci „pálení“ motoneuronů při volní kontrakci (10–30 Hz) a vede k akumulaci Na⁺ uvnitř axonů, následně ke stimulaci Na⁺K⁺ pumpy, a tímto mechanizmem ke konečné hyperpolarizaci membrány. Dojde ke zvýšení spouštěcí úrovně akčního potenciálu – zvýšení prahu pro otevření Na⁺ kanálů, ke snížení bezpečnostního faktoru a k zablokování vedení.

Nemocní s demyelinizační neuropatií si často stěžují na zvýšenou únavu svalů při zátěži, kterou můžeme klinicky pozorovat i hodnotit (např. na ručním vigorimetru je při opakovaném stisku zřetelný pokles svalové síly). Usilovná kontrakce svalů vede k aktivaci Na⁺K⁺ pumpy, k hyperpolarizaci membrány a ke zvýšení prahu. U zdravých osob s bezpečnostním faktorem 5 je dostatečně velká, takže nedojde k bloku vedení. U demyelinizačních poruch s únikem proudů přes defektní myelin je bezpečnostní faktor již klidově snížen na 1,0–1,4, a tak volní kontrakcí vyvolaná hyperpolarizace membrány o 40 % již vede k bloku vedení [3].

Blok vedení u různých onemocnění

Blok u syndromu Guillaina a Barrého (GBS)

U axonální formy (zejména AMAN) dochází k překvapivě rychlému zlepšování, které nelze přičíst obvyklému reinervačnímu procesu. U těchto nemocných je signifikantně zvýšená refrakternost (výrazně zvýšen práh pro stimulaci v RRF), což vysvětluje poruchu vedení distálně od místa stimulace. Zánětlivá autoimunitní ataka směřuje proti relativně prostupné krevně-nervové bariéře v distálních segmentech nervů a blokuje napětím řízené Na⁺kanály, což vede k poruše vedení vzruchu.

U demyelinizační formy se v iniciálním stadiu uvolní axogliální zakotvení myelinových pochev v paranodálním úseku, vzniká větší disperze Na⁺ kanálů, a zejména rozšířením výskytu K⁺ kanálů až na nodální segment dojde ke snížení amplitudy proudu. Dochází ke snížení hodnoty bezpečnostního faktoru a až k rozvoji bloku vedení závislého na aktivitě, ale přítomného nakonec i v klidu (klidové fázi přenosu vzruchu) [8–11].

Blok u CIDP

Vzhledem k demyelinizačnímu charakteru postižení je zvýšen práh stimulace v důsledku zvýšení elektrické kapacity při paranodální demyelinizaci. V průběhu dalších atak zánětu dochází ke snížení bezpečnostního faktoru s typickým rozvojem bloku vedení závislého na aktivitě [12,13].

U 51letého muže (obr. 4) se v průběhu 9 měsíců rozvinula v asymetrickou chabou kvadruparézu s asymetrickou poruchou čití a bolestmi. Nemocný splňoval kritéria CIDP. Při prvním EMG vyšetření jsme zjistili M-odezvy s nízkou amplitudou n. ulnaris vpravo (3,4 mV) s blokem vedení na předloktí a paži včetně desynchronizace signálu. Po 14 dnech po intravenózní aplikaci IgG v dávce 2 g/kg došlo k podstatnému zlepšení klinického a EMG nálezu (amplituda M-odezvy byla 7,7 mV). Přes zátěžový test i opakovanou stimulaci jsme blok závislý na aktivitě neprokázali.

Blok u multifokální motorické neuropatie (MMN)

MMN je charakterizována motorickým postižením s pomalu progredující svalovou slabostí, atrofiemi a fascikulacemi. Čistě motorické axonální postižení s výskytem bloku vedení a normálním neurofyziologickým nálezem při vyšetření senzitivních vláken je parametrem, který MMN odlišuje od dalších nemocí. Neurofyziologickým ekvivalentem svalové únavnosti je na aktivitě závislý blok vedení. Při podrobnějším vyšetření excitability a prahového elektrotonu byla v místě demyelinizace nalezena depolarizace a v okolních zachovalých myelinizovaných segmentech hyperpolarizace [3]. Fokální demyelinizace u MMN poruší krevně nervovou bariéru a zvýší extracelulární koncentraci K⁺, což je silným podnětem pro aktivaci Na⁺K⁺ pumpy. Pomocí této pumpy dojde k hyperpolarizaci membrány axonu i v místech těsně naléhajících na demyelinizovaný segment. Lokalizace Na⁺K⁺ pumpy i nevýkonnost „vyrovnávače dovnitř“ u motorických vláken je podkladem pro rozvoj bloku motorických vláken, zatímco u senzitivních vláken k manifestaci tohoto bloku nedojde [14–17]. K průkazu bloku vedení je možno využívat kolizních technik, a to zejména při lokalizaci bloku v proximálních úsecích nervu, v oblasti plexu a kořenů [18,19].

Testování maximální volní kontrakce s rozvojem bloku vedení prokazuje na aktivitě závislý blok vedení [20]. Vyšetřováním elektrotonu s určením vztahu mezi intenzitou proudu a prahu lze dále rozlišit na aktivitě závislý blok vedení na hyperpolarizační, depolarizační či smíšený [21].

Na obr. 5 uvádíme EMG nálezy u 44letého muže, u kterého se rozvinulo asymetrické oslabení všech čtyř končetin. V anamnéze ani v klinickém nálezu neměl poruchu čití.. Motorická neurografie n. medianus vpravo prokazuje těžký blok vedení na předloktí. (Je patrný pokles amplitudy M-odezvy z 10,9 mV na 0,2 mV). Senzitivní neurogram n. medianus je v mezích širší normy.

Blok u SKT a kompresivních neuropatií

Přes intenzivní výzkum je dosud patofyziologie syndromu karpálního tunelu v mnohém nejasná. Z nálezů však vyplývá, že stupeň zpomalení vedení není vždy v korelaci se stupněm demyelinizace. Při extenzi ruky dochází k depolarizaci axonu u nemocných se syndromem karpálního tunelu, a to na podkladě snížení supernormality i zvýšení refrakternosti. Na podkladě těchto nálezů je možno usoudit, že i lehké syndromy karpálního tunelu by mohly být způsobeny spíše přechodným depolarizačním blokem při poruše Na⁺K⁺ pumpy než demyelinizační lézí. U dalších úžinových či kompresivních syndromů je možno předkládat podobný mechanizmus léze [22].

Uvádíme příklad 17leté studentky (obr. 6), která tvrdě usnula po předchozí oslavě a ráno zjistila oslabení levé ruky. V klinickém nálezu byla přítomna velmi těžká motorická i senzitivní léze n. radialis vlevo z oblasti střední paže, ischemicko-kompresivního typu. Při motorické neurografii byla nalezena velmi nízká a mírně polyfazická M-odezva i z m. extensor dig. indicis proprius (0,5 mV). Po 6 týdnech již došlo k návratu plné funkce a odezněl blok vedení (amplituda M-odezvy byla 6,3 mV).

Závěr

Podkladem pro uvažování elektromyografisty i klinika při hodnocení chorob s poruchami vedení motorických i senzitivních vláken periferních nervů by měla být znalost současných představ o iontových kanálech, mikrostruktuře axonu i obalů, elektrických vlastnostech nervových vláken i parametry vedení vzruchu.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologické oddělení

Pardubická krajská nemocnice, a.s.

Kyjevská 44, 532 03 Pardubice

ehler@nem.pce.cz

Přijato k recenzi: 12. 8. 2007

Přijato do tisku: 30. 10. 2007