Konkomitantní chemoradioterapie a cílená biologická léčba u glioblastoma multiforme

Súhrn

Glioblastoma multiforme (GBM) patří k nejagresivnějším mozkovým nádorům s omezenými léčebnými možnostmi. V současné době je zlatým léčebným standardem kombinace ­radio- a chemoterapie následující po maximálně možné radikální operaci. Tento postup zlepšuje medián celkového a pětiletého přežití. Metylace promotoru MGMT (O⁶-metyl-guanin-DNA-metyltransferáza) je prvním prediktivním biomarkerem. Nízká hladina funkčního MGMT koreluje s lepšími léčebnými výsledky. Další výzkum biomarkerů je nezbytný, zvláště v době rozvoje cílené biologické léčby – protilátek a inhibitorů tyrozinkináz. Zatím nejslibnější výsledky jsou dnes u anti-angiogenních látek, jako bevacizumab a cediranib. Práce shrnuje aktuální informace o postavení chemoterapie, významu metylace promotoru MGMT, otázce pseudoprogrese a cílené biologické léčby u glioblastomu.

Klíčová slova:
glioblastoma multiforme – chemoterapie – biomarkery – angiogeneze

Úvod

Glioblastoma multiforme (GBM) tvoří přibližně 75 % všech high-grade gliomů. Incidence se popisuje mezi 3–4 případy na 100 000 obyvatel za rok. Postihuje dospělé mezi 45–75 lety; více než 80 % pacientů je starších 50 let.

Multiformní glioblastomy jsou typické svým infiltrativním růstem a zasahují velké části mozkové tkáně. Z patologického hlediska jsou charakterizovány přítomností jaderných atypií, vaskulárních proliferací, nekrózy a vysokou mitotickou aktivitou. Při vyšetření magnetickou rezonancí nacházíme heterogenní, expanzivně se chovající útvary utlačující komory a přetlačující středočárové struktury. Typické bývá zvýšení denzity na okraji centrálně uložených nekrotických ložisek obklopených perifokálním edémem.

V současné době je zlatým léčebným standardem kombinace radio- a chemoterapie následující po maximálně možné radikální operaci. Tento postup zlepšuje medián celkového a pětiletého přežití. Radi­kalita a úspěšnost výkonu je rozhodující prognostický faktor. Parciální výkon má vždy horší léčebné výsledky a nejhorší léčebné výsledky jsou uváděny u pacientů s inoperabilními tumory.

Léčebná strategie, zvláště pooperační, musí být určena multidisciplinárním týmem zpravidla ve složení – neurochirurg, radiační a klinický onkolog, diagnostik a neurolog – a řešena s přihlédnutím ke všem rizikovým faktorům včetně celkového stavu pacienta.

Chemoterapie

Úvod

Používání preparátů nitrózomočoviny v adjuvantní léčbě po provedeném chirurgickém zákroku bylo založeno na studiích, které prokázaly krátké prodloužení celkového přežití pacientů léčených chirurgií s následnou radioterapií a chemoterapií oproti pacientům léčeným bez chemoterapie [1,2]. Dvě metaanalýzy dostupných randomizovaných studií týkajících se léčby high-grade gliomů potvrdily mírné zlepšení přežití u pacientů léčených kombinací chirurgie, radioterapie a chemoterapie oproti pacientům léčeným pouze chirurgií a radioterapií [3,4]. Zejména metaana­lýza 12 studií (GMT Group, 2002), zahrnující přes 3 000 pacientů léčených pooperačně samotnou radioterapií nebo současným podáním radio- a chemoterapie, zjistila absolutní zvýšení jednoletého přežití ze 40 na 46 % a prodloužení mediánu přežití o dva měsíce v případě, že k léčbě byla přidána chemoterapie. Při léčbě těmito preparáty však docházelo ke zvýšení toxicity.

Pooperační chemoradioterapie

Role chemoterapie v léčbě maligního glio­blastomu byla zásadně přehodnocena na základě randomizované studie publikované R. Stuppem v roce 2005 [5]. Tato studie potvrdila efekt temozolomidu, alky­lačního cytostatika, v adjuvantní kombinované léčbě high-grade gliomů po neurochirurgické resekci. Pooperační chemo­radioterapie s temozolomidem zvyšuje celkové přežití a bezpříznakové období. Nové výsledky pětiletého sledování přežití a analýzu prediktivních faktorů včetně hodnocení významu hladiny metylace promotoru genu reparačního enzymu MGMT – O⁶-metylguanin-DNA-metyltransferázy – na základě provedené studie publikoval Stupp v březnu roku 2009 [6].

Stuppova studie klinického zkoušení fáze III na souboru 573 pacientů léčených na 85 pracovištích v 15 zemích probíhala v letech 2000–2002. Do souboru byli zařazeni pacienti s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem ve věku 18–70 let v dobrém celkovém stavu (PS 0–2) s adekvátními hodnotami krevního obrazu, funkcí jater a ledvin. U všech byla provedena histo­logická verifikace (kompletní či parciální resekce nebo biopsie), která byla po randomizaci centrálně ověřována. Kompletní resekce byla provedena celkem u 226 pacientů, parciální resekce u 254 pacientů a u 93 pacientů byla provedena pouze bio­psie. Zastoupení v obou ramenech studie bylo přibližně stejné. Metylace MGMT byla stanovena PCR testováním. Kvalita života byla zjišťována mozkovým modulem testu EORTC: QLQ-C30 (BN-20). Léčebné výsledky byly hodnoceny podle běžně uznávaných kritérií (parciální, celková remise atd.) a vedlejší účinky léčby podle kritérií NCIC. Statistická analýza byla provedena podle Kaplan-Meier metodiky.

V prvním rameni studie byli pacienti léčeni kombinací radioterapie a chemoterapie s temozolomidem (konkomitantně a v ad­juvantním podání po ukončení radio­terapie, zpravidla šest cyklů), u ­pacientů v druhém rameni byla aplikována samostatná radioterapie. U pacientů léčených kombinovanou chemoradioterapií byl temo­zolomid aplikován 75 ­mg/­m², den 1.–42., p.o., po celou dobu radioterapie (i přes ­víkendy). Radioterapie byla provedena standardní frakcionací (5 × 2,0 ­Gy/­týden, celková dávka 60 Gy za 6 týdnů). Adjuvantní léčba temozolomidem v monoterapii byla v této skupině pacientů indikována po ukončení konkomitantní chemoradioterapie (ve 4. týdnu po ukončení ozařování): temo­zolomid ­150–200 mg/m², p.o., den 1.–5., inter­val 28 dní, celkem 4–6 cyklů nebo do progrese onemocnění. Léčebné schéma je graficky znázorněno na schématu 1.

Z celkového počtu pacientů v souboru bylo do ramene se samostatnou radioterapií zařazeno 286 nemocných a do ramene, ve kterém byla pacientům aplikována konkomitantní chemoradioterapie, bylo umístěno celkem 287 pacientů. ­Finální analýza byla nakonec provedena na souboru 532 pacientů (93 %). Výsledky celkového přežití ve vztahu k radikalitě operačního výkonu a charakteru následné léčby zobrazují tab. 1 a graf 1.

Nejlepší léčebné výsledky byly popsány ve věkové skupině pacientů mladších 50 let; pět let přežívá v případě kombinované terapie 17 % a u pacientů po samostatné radioterapii 4,9 %. U pacientů nad 50 let pět let přežívá ­6,4–6,6 % vs 0–1,1 %. Nicméně podání adjuvantní radioterapie a chemoterapie u starších pacientů v dobrém celkovém stavu může být pro tyto pacienty prospěšné [7].

Medián přežívání po progresi onemocnění je v obou ramenech stejný (6,2 měs.). Odpověď na druhou linii léčby nebyla vyhodnocována, nicméně reoperováno bylo v obou skupinách celkově 127 pacientů, reiradiace byla provedena u 24 pacientů a u 345 nemocných byla nasazena paliativní chemoterapie.

Obdobné výsledky publikovali R. ­Mirimanoff et al [8]. V randomizované studii na souboru 573 pacientů s glioblastomem léčených v letech 2000–2002 bylo prokázáno zlepšení léčebných výsledků při adjuvantní aplikaci temozolomidu s radioterapií proti skupině pacientů „jen“ adjuvantně ozařovaných: čtyřleté přežívání 12,9 vs 3,8 %; medián přežívání 14,6 vs 12,1 měs.

Součástí Stuppovy analýzy bylo také vyhodnocení léčebných výsledků u ­pacientů, kteří se nepodrobili resekci tumoru. Výsledky studie ve skupině těchto nemocných odpovídají už dříve předpokládané hypotéze, že využití temozolomidu v léčbě glioblastomů v konkomitantním podání s radio­terapií bude mít léčebný efekt i v případě inoperabilních multiformních glioblastomů mozku. U pacientů, kteří podstoupili kombinovanou chemoradioterapii (48 pac.), bylo pozorováno 5,2% pětileté přežívání. Bohužel ve skupině (45 pac.) pouze biopticky ověřených glioblastomů s následnou samostatnou radioterapií ve čtvrtém roce sledování nepřežívá pacient žádný.

Na reprezentativní podskupině 206 pacientů byla vyhodnocena hladina metylované MGMT a retrospektivně analyzovány léčebné výsledky. Ve skupině nemocných léčených radioterapií a temozolomidem bylo pětileté přežití pacientů s metylovanou MGMT pozorováno v 13,8 % a ve skupině s nemetylovanou MGMT pouze 5,2 %. Metylace MGMT byla potvrzena jako prediktivní faktor účinnosti systémové terapie s temozolomidem [9].

Rovněž další práce potvrzují, že inaktivace MGMT genu díky metylaci jeho promotoru vede k prodloužení přežití a zvýšení účinku léčby temozolomidem a BCNU u pacientů s maligními gliomy [10–12].

V normálních tkáních MGMT působí jako supresor mutací a karcinogeneze. Nádory s vysokou aktivitou MGMT jsou nádory chemorezistentní, především vůči cytostatikům s alkylačním účinkem. Metylace MGMT promotoru (ztráta jeho funkce) u gliomů s vysokým stupněm malignity je příznivý prognostický faktor. Nádory s metylovaným MGMT promotorem odpovídají lépe jak na radioterapii samotnou, tak na kombinovanou léčbu temozolomid/radioterapie. Výsledný efekt léčby s temozolomidem tak může záviset na množství aktivní MGMT a na míře inaktivace (metylace) promotorových sekvencí genu pro MGMT. Zvýšená buněčná aktivita MGMT znamená snížení odpovědi buňky na temozolomid, naopak její snížená aktivita zvyšuje účinek temozolomidu. Aktivitu MGMT lze stanovit testem PCR, který určuje stav metylace promotorové sekvence MGMT genu.

Pseudoprogrese

Kombinovaná léčba zvyšuje letální účinek na nádorové, ale i zdravé buňky. V dnešní době se často setkáváme s diskuzí na téma pseudoprogrese. Tato vzniká na základě nekrózy nádoru, postradiačního zánětu v okolí a na podkladě poškození endotelu cév (změna permeability). Výsledkem je enhancement v MR a CT obrazu po ukončené chemoradioterapii [13].

Vyskytuje se ve 20–30 % případů „progredujícího“ onemocnění. Pseudoprogrese se nejčastěji objevuje v období 2–6 měsíců po ukončení adjuvantní chemoradioterapie a je ve většině případů asymptomatická. V klinické praxi není jednoduché na základě MR nálezu odlišit pseudoprogresi od časné progrese. Pro pacienta je to otázka zásadní. Pseudoprogrese je v podstatě obrazem efektivní léčby, která by měla pokračovat. Naopak časná progrese, se kterou se také setkáváme, je jasný signál selhání dosavadní léčby a je nutná změna léčebné strategie.

V diferenciální diagnostice se doporučuje využívat magnetickou rezonanční spektroskopii (MRS), která může odlišit zbytkové nebo rekurentní nádory od čisté nekrózy, ale ne od nekrózy smíšené s nádorovou tkání. Další pomocnou metodou může být technika difuzně váženého zobrazení (DWI) a PET vyšetření se značenými aminokyselinami, např. 11-C-metioninem, které má vyšší senzitivitu než rutinně užívaný PET se značenou glukózou. Dostupnost těchto metod, omezená senzitivita a především specificita jsou zatím určitou limitací. Rozhodujícím faktorem stran dalšího postupu u pacientů s progredující sytící se lézí na časné MR kontrole po konkomitantní chemoradio­terapii je klinický stav. Pokud nejsou vyjádřeny klinické známky progrese onemocnění, je na místě pokračovat v adjuvantním podávání temozolomidu do MR kontroly za 2–3 měsíce a další postup je určen dle nálezu. V případě pseudoprogrese by nemělo v průběhu další léčby docházet k zásadnímu klinickému zhoršení a na kontrolní MR lze očekávat zlepšení nálezu. Pokud je progredující léze na časné MR kontrole spojena s horšícím se klinickým stavem, zvažuje se v určitých případech s ohledem na potenciální morbiditu operační výkon s cílem zlepšit stav ­pacienta a histologicky verifikovat proces.

Dle výsledků recentních studií je nutno pomýšlet na možnost pseudoprogrese zejména u pacientů s metylací MGMT v nádorové tkáni, protože právě tato skupina má větší pravděpodobnost léčebné odpovědi [13].

Praktické doporučení pro podávání temozolomidu

Indikace

Temozolomid je určen k léčbě pacientů s multiformním glioblastomem nově dia­gnostikovaným souběžně s radioterapií a následně jako adjuvantní monoterapeutická léčba a pacientů s maligními gliomy (včetně glioblastoma multiforme), u nichž se po standardní léčbě projevují recidivy nebo progrese.

Z indikačních kritérií, která mohou podání preparátu ovlivnit, je nejdůležitější celkový stav pacienta a jeho přidružená onemocnění, kdy KPS (Karnofského index) by měl být více než 70 %. Z populační analýzy farmakokinetiky u ­pacientů ve věku 19–78 let vyplývá, že clearance temozolomidu není ovlivňována věkem. Nicméně se zdá, že starší pa­cienti (ve věku > 70 let) mají vyšší riziko vzniku neutropenie a trombocytopenie a je nutné k indikaci podávání preparátu u těchto pacientů přistupovat obezřetně.

Dávkování a jeho úpravy v průběhu léčby

Schéma podávání temozolomidu v léčbě multiformního glioblastomu bylo do klinické praxe převzato ze studijního ramene Stuppovy studie [5].

Při kombinované chemoradioterapii je temozolomid podáván v dávce 75 ­mg/­m², den 1.–42., p.o., po celou dobu radio­terapie (i přes víkendy). Radio­terapie je aplikována standardní frakcio­nací (5 × 2,0 ­Gy/­týden, celková dávka 60 Gy za 6 týdnů).

Obr. 1 ukazuje izodózní rozložení dávky pooperační radioterapie glioblastomu parietookcipitální oblasti vpravo.

Následná adjuvantní léčba temozolomidem v monoterapii je indikována čtyři týdny po ukončení konkomitantní chemo­radioterapie; temozolomid je podáván v dávce 150–200 mg/m², p.o., den 1. –5., interval 28 dní, celkem šest cyklů nebo do progrese onemocnění.

Doporučená úprava dávkování temozolomidu při kombinované chemoradioterapii a následné adjuvantní léčbě je uvedena v tab. 2–4.

Nežádoucí účinky léčby

Když byly zkombinovány abnormality labo­ratorních testů a nežádoucí účinky při konkomitantním i adjuvantním podání temozolomidu, byla pozorována neutro­penie stupně 3 a 4 u 8 % pacientů a trombo­cytopenie stupně 3 nebo 4 u 14 % pa­cientů, kteří dostávali temozolomid.

Nejčastěji se vyskytujícími nehematologickými nežádoucími účinky ve vztahu k léčbě byly v provedených klinických studiích gastrointestinální poruchy, především nauzea (43 %) a zvracení (36 %). Tyto reakce dosahovaly obvykle pouze stupně 1 nebo 2 (0–5 epizod zvracení během 24 hod) a buď spontánně odezněly, nebo byly snadno léčitelné standardní antiemetickou léčbou. Incidence těžké nauzey a zvracení činila 4 %.

Mezi další časté nehematologické nežádoucí účinky podávání temozolomidu patří anorexie, zácpa, bolesti hlavy a únava.

Vzhledem k četnosti nevolnosti a zvracení se doporučuje antiemetická profylaxe před počáteční dávkou chemoradioterapie a také v průběhu následné adjuvantní léčby.

Cílená biologická léčba

Úvod

V současné době probíhá řada klinických studií s „cílenou biologickou léčbou“. Nové metody především pooperační léčby či léčby recidiv jsou dnes založeny na monoklonálních protilátkách a tyrozinkinázových inhibitorech v kombinaci se standardním způsobem léčby.

Nejvíce jsou zkoumány mechanizmy ovlivňující angiogenezi, epidermální růstové faktory, dráhu m-TOR, intergriny, proteinkinázu Cβ2. Zatím nejnadějnější výsledky prokazují inhibitory angiogeneze – bevacizumab a cediranib.

Další rozvoj cílené léčby bude podmíněn důkladnějším poznáním genetických změn v nádorové buňce, objevením nových prognostických a prediktivních faktorů [14]. Centrem zájmu jsou dnes skupiny krátkých nekódujících RNA (20–25 nukleotidů) – mikroRNA, které tvoří rozsáhlou síť regulátorů genové exprese.

Angiogeneze

Tvoření nových krevních cév hraje klíčovou úlohu v rozvoji nádorového bujení. Nádor, který dosáhne určité velikosti, potřebuje systém krevních cév, které mu dodají živiny, kyslík a odstraní toxické látky. V roce 1980 byl izolován vaskulární endo­teliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) jako silný stimulátor růstu endotelových cév, který aktivuje tyrozinkinázové receptory na povrchu buněk endotelu, a je tak hlavním regulátorem normálního i patologického růstu cév. Neovaskularizace je jedním ze základních znaků multiformního glioblastomu. Podpůrné endotelie glioblastomu (GBM) exprimují VEGF receptory ve velkém množství.

Možnost využití antiangiogenních látek popsali ve své práci Folkman et al před více než třemi desetiletími [15]. Na gliálních modelech bylo dokázáno, že blokáda VEGF se odrazí v poklesu hustoty kapilár a normalizaci již vytvořené cévní sítě vedoucí ke zvýšení oxygenace a snížení inter­sticiálního tlaku ve tkáni [16]. Klinické výsledky s první generací léků, jako je talidomid, byly nadějí do budoucna [17].

Inhibitory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF)

Největší pozornost je v současné době věnována bevacizumabu a jeho kombinaci se standardní léčbou. Bevacizumab (Avastin, Roche) je humanizovaná monoklonální protilátka proti VEGF. Svoji vazbou na VEGF zabraňuje interakci mezi VEGF a tyrozinkinázovými receptory VEGFR-1 a VEGFR-2.

V léčbě recidivujícího multiformního glio­blastomu byl prokázán efekt kombinace bevacizumabu s irinotecanem, inhibitorem topoizomerázy I, jehož lipofilní metabolity dobře pronikají hematoencefalickou bariérou. Příznivé výsledky publikovali Vredenburgh et al v roce 2007 na souboru 35 pacientů s recidivujícími high-grade gliomy předléčenými radioterapií a temozolomidem. Četnost léčebné odpovědi dosáhla překvapivých 57 % (20 pa­cientů), šestiměsíční období bez progrese bylo zaznamenáno u 46 % pacientů a po šesti měsících od započetí léčby žilo 77 % pacientů s akceptovatelnými nežádoucími účinky [18].

Pozitivní výsledky při léčbě bevacizumabem zaznamenali také Friedman et al [19]. Cílem této studie fáze II bylo zjistit, jaká je účinnost samotného bevacizumabu. Srovnávacím ramenem byla ověřená kombinace bevacizumabu s irinotecanem. Beva­cizumab byl podáván v dávce 10 mg/kg à 2 týdny, irinotecan v dávce 340 ­mg/­m² nebo 125 mg/m² à 2 týdny, dle toho, zda pacienti současně užívali antiepileptika ovlivňující metabolizmus cytostatika v játrech (s/bez EIAEDs, enzyme-inducing antiepileptic drugs). Studie se zúčastnilo celkem 167 pacientů. V rameni se samotným bevacizumabem bylo šestiměsíční doby bez progrese dosaženo u 42,6 % pacientů, u kombinace 50,3 %, medián celkového přežití v rameni se samotnou protilátkou byl 9,2 měsíce, u kombinace 8,7 měsíce a četnost léčebných odpovědí 28,2 vs 37,8 % u kombinace. Komplikace bevacizumabu jako krvácení do CNS, trombembolické příhody, proteinurie a hypertenze byly srovnatelné jako při léčbě jiných nádorů a byly přijatelné. Dle aktuálních znalostí lze říci, že bevacizumab je účinný v léčbě relabujícího glioblastomu, a to jak v monoterapii, tak při kombinaci s irinotekanem, s akceptovatelným profilem toxicity.

Pod záštitou Radiation Therapy Oncology Group nyní probíhá pro ­pacienty s nově diagnostikovaným multiformním glioblastomem studie fáze III (RTOG 0825 Study), jejímž primárním cílem je zjistit, zdali přidání bevacizumabu ke standardní léčbě, tj. ke konkomitantní chemoradioterapii s následným podáním adjuvantního temozolomidu, zlepší léčebné výsledky [20].

Inhibitory tyrozinkinázy receptoru pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR)

Zatím nadějná data jsou dnes u cediranibu (AZD2171) – RecentinTM. Cílovou strukturou jsou tyrozinkinázové receptory, především VEGFR-2, ale též VEGFR-1, VEGFR-3, c-Kit, receptory růstového faktoru odvozeného z trombocytů PDGFRα a PDGFRβ [21].

Aktuálně probíhá randomizovaná klinická studie fáze III u nemocných s relabujícím glioblastomem porovnávající účinnost cediranibu v monoterapii a kombinace cediranib + lomustin oproti lomustinu samotnému.

Cediranib je zkoušen i u nemocných s nově diagnostikovaným glioblastomem, a to v kombinaci s denním temozolomidem a radioterapií, zatím jen rámci klinické studie fáze II.

K dalším tyrozinkinázovým inhibitorům, které ovlivňují VEGFR, patří např. ­sora­-fenib (Nexavar), ­sunitinib (­Sutent), ­pazopanib (GW 786034, ­Armala), ­vatalanib (PTK 787), ­vandetanib (AZD 6474). Jde o preparáty zaměřené i na tyrozinkinázy jiných receptorů (tab. 5). Zatím však nejsou k dispozici přesvědčivá data o jejich účinnosti u glioblastomu, klinické studie fáze I/II probíhají.

Inhibitory receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR)

Receptory pro epidermální růstové faktory (EGFR) zahrnují skupinu receptorů označovaných jako erbB-1 až erbB-4. Receptor EGFR (erbB-1) je zvýšeně exprimován na povrchu buněk řady nádorů. Jeho exprese je nacházena přibližně u 40–50 % pacientů s multiformním glioblastomem. Amplifikace genu EGFR vede k řadě dějů, jejichž důsledkem je zvýšená agresivita nádoru a rezistence k radioterapii a chemoterapii. Cílem léčby může být extracelulární část receptoru (­cetuximab) nebo jeho tyrozinkináza intracelulárně (­gefitinib, ­erlotinib). Proběhlé studie fáze I a II s monoklonální protilátkou cetuxi­mabem a s inhibitory tyrozinkinázy EGFR (gefitinib, erlotinib) zatím neprokázaly významný efekt v léčbě recidivujících či progredujících maligních gliomů [22–25].

Inhibitory receptoru pro destičkový růstový faktor (PDGFR)

Nadměrná aktivace PDGFR a jeho signální dráhy může potencovat proces angiogeneze. Bohužel klinické studie fáze II s imatinibem v monoterapii naznačují, že u neselektovaných nemocných má tento lék omezenou účinnost [26,27]. Možná novější inhibitory PDGFR, jako dasatinib a tandutinib, které mají lepší prostupnost přes hematoencefalickou bariéru, budou mít příznivější výsledky.

Inhibitory rapamycinového receptoru (mTOR)

Everolimus a temsirolimus jsou per­orálně účinné inhibitory savčího rapamycinového cílového receptoru (mTOR), jedné z komponent intracelulárních signálních cest ovlivňujících buněčný růst, metabolizmus, proliferaci a angiogenezi. Galanis et al podali temsirolimus 65 pacientům s progredujícím GBM po předchozí léčbě nejvíce jednou řadou chemoterapie. U 36 % ­pacientů léčených temsirolimem zjistili radiologické zlepšení nálezu, což bylo spojeno se signifikantním prodloužením doby do progrese onemocnění. Tyto nálezy však musí být potvrzeny dalšími studiemi [28].

Závěr

Standardní léčebnou metodou v terapii glioblastomu zůstává maximální radikální chirurgický výkon následovaný kombinací radioterapie a chemoterapie s temozolomidem (konkomitantně a v adjuvantním podání po ukončení radioterapie). Tento postup prokázal jednoznačný benefit ve smyslu prodloužení času do progrese i celkového přežití. Větší benefit z léčby lze dle výsledků analýz očekávat u ­pacientů s metylací MGMT. I přes kombinovanou terapii není prognóza těchto pacientů dobrá.

Ve snaze zlepšit léčebné výsledky proběhla v posledních letech řada klinických studií s cílenou biologickou léčbou. Byla zkoušena řada monoklonálních protilátek a inhibitorů využívajících vysoké frekvence overexprese receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) a angiogeneze v těchto nádorech. Navzdory velkému množství nových látek nepřinesly prozatím publikované výsledky klinických studií radikální pokrok. Nejdále je výzkum v oblasti inhibice angiogeneze, především s bevacizumabem. Probíhající studie fáze III a jejich výsledky by mohly náhled na standardní terapii změnit.

Léčebná strategie, zvláště pooperační, by měla být určena multidisciplinárním týmem zpravidla ve složení neurochirurg, radiační a klinický onkolog, radiodiagnostik, neurolog a patolog.

MUDr. Radek Lakomý
Klinika komplexní onkologické péče
LF MU a Masarykův ­onkologický ústav
Žlutý kopec 7
65653 Brno
e-mail: lakomy@mou.cz

Přijato k recenzi: 10. 3. 2010
Přijato do tisku: 11. 5. 2010