Analýza dat v neurologii

XXVI. Hodnocení diagnostických testů – věrohodnostní poměr a diagnostický poměr šancí

V minulém díle seriálu jsme otevřeli novou kapitolu zaměřenou na hodnocení diagnostických testů. Představili jsme nové ukazatele správnosti a diagnostické síly testů, které produkují binární data (výstupy typu ano/ne; zdravý/nemocný apod.). Zároveň jsme doložili, že žádný jednotlivý ukazatel nepřináší zcela vyčerpávající informaci o kvalitě testu, a je tedy vysoce doporučeno je kombinovat. Krátce připomeňme hlavní ukazatele a jejich význam:

1. Senzitivita: schopnost testu správně diagnostikovat nemocného člověka. Vyjadřuje pravděpodobnost, že test bude pozitivní u skutečně nemocných lidí. Počítáme ji jako podíl počtu pozitivních výsledků testu u nemocných a celkového počtu nemocných lidí.
2. Specificita: schopnost testu negativně vyhodnotit zdravé pacienty. Vyjadřuje pravděpodobnost, že test bude negativní u zdravých lidí. Počítáme jako podíl počtu negativních výsledků testu u zdravých jedinců a celkového počtu zdravých lidí.
3. Pozitivní prediktivní hodnota: podíl správně pozitivních výsledků ze všech pozitivních výsledků testu. Vyjadřuje pravděpodobnost, že člověk je skutečně nemocný při pozitivním testu.
4. Negativní prediktivní hodnota: podíl správně negativních výsledků ze všech negativních výsledků testu. Vyjadřuje pravděpodobnost, že člověk je zdravý při negativním testu.

V tomto díle rozšíříme výše uvedenou sadu ukazatelů o tzv. věrohodnostní poměr („likelihood ratio“, LR). Věrohodnostní poměr je podílem pravděpodobnosti výskytu jevu 1 za platnosti určité podmínky (jev 2 nastal) a pravděpodobnosti výskytu jevu 1, pokud daná podmínka neplatí (jev 2 nenastal). Z diagnostického hlediska tak hodnotíme věrohodnost, že výskyt sledovaného klinického znaku (symptomu) je vázán na výskyt určitého onemocnění. V matematické statistice věrohodnostní poměr obecně znamená podíl dvou pravděpodobností, které jsou výsledkem dvou různých modelů.

Pro hodnocení diagnostických testů můžeme věrohodnostní poměr definovat následovně:

         [pravděpodobnost, že test dosáhne daného
          výsledku u nemocných pacientů]
LR =   --------------------------------------------------
           [pravděpodobnost, že test dosáhne
           daného výsledku u zdravých osob]

V našem hodnocení může diagnostický test nabídnout pouze dva typy výstupů, pozitivní a negativní. Rozlišujeme tedy LR+ (LR pro pozitivní test) a LR– (LR pro negativní test):

• Pro pozitivní výstup testu vyjadřuje LR podíl pravděpodobnosti, že nemocný pacient je testem diagnostikován jako pozitivní, a pravděpodobnosti, že zdravý pacient je chybně diagnostikován jako pozitivní.

LR+ = senzitivita / (1 – specificita)

• Pro negativní výsledek testu LR vyjadřuje podíl pravděpodobnosti, že nemocný pacient je testem chybně diagnostikován jako negativní, a pravděpodobnosti, že zdravý pacient je diagnostikován jako negativní.

LR– = (1 – senzitivita) / specificita

Věrohodnostní poměr značený jako LR+ tedy vyjadřuje schopnost pozitivního výsledku testu odlišit nemocného a zdravého jedince. Naopak věrohodnostní poměr značený jako LR– vyjadřuje obrácenou situaci, kdy test mylně označí nemocného jedince za zdravého (viz příklad 1). Z definice tedy vyplývá, že u kvalitního testu je LR+ žádoucí co nejvyšší a naopak LR– co nejnižší. V literatuře lze najít zdůvodnění, že hodnoty LR+ > 10 a naopak hodnoty LR– < 0,1 umožňují věrohodné určení nebo vyloučení nemoci na základě daného testu (McGee, 2002). Vysoká hodnota LR+ jasně ukazuje na test, který poskytuje vysokou jistotu v určení nemoci, i přesto však není 100% zárukou, že osoba s pozitivním testem musí být vždy nemocná.

Výpočet věrohodnostního poměru pro různé výsledky diagnostického testu přibližují příklady 1 a 2. I věrohodnostní poměr je odhadem, a lze jej tedy doplnit výpočtem intervalu spolehlivosti, jak dokládá příklad 3. Ačkoli jsou vztahy v příkladu 3 na první pohled poněkud složité, lze do nich jednoduše dosadit hodnoty z tabulky četností a interval spolehlivosti tak vypočítat.

Věrohodnostní poměr je často používán pro srovnávání výstupů různých testů, přičemž je souhrnně kalkulován tzv. dia­gnostický poměr šancí („Diagnostic Odds Ratio“, DOR). DOR vyjadřuje šanci, že test bude pozitivní u nemocného člověka násobenou šancí, že test bude negativní u zdravého člověka.

DOR = LR+ / LR–

Hodnota DOR může růst od 0 do nekonečna, přičemž vyšší hodnoty znamenají lepší schopnost testu rozlišovat mezi nemocnými a zdravými jedinci, a tedy obecně větší schopnost dosahovat správného výsledku. Hodnoty menší nebo rovny 1 ukazují na test se slabou diagnostickou silou. Logicky požadujeme, aby dia­gnostický poměr šancí byl co nejvyšší a zejména hodnoty 1 a nižší nejsou pro klinickou praxi přijatelné.

Pojem šance (odds) je blízký pojmu věro­hodnostní poměr a vztahuje se k pravděpodobnosti, že nějaký jev nastane. Ačkoli v českém jazyce možná slovo šance nezní příliš exaktně, jde o jasně definovaný pojem, který se i v medicíně velmi často používá. Šanci, že nějaký jev nastane, vyjadřujeme i v běžné řeči formou poměru, například šance výskytu jevu A je 1 ku 4. To znamená, že jev A nastává s pravděpodobností P(A) = 1 / 5 = 0,20. Šanci nastání jevu A označujeme O(A) (odds). Pro náhodný jev A potom obecně platí:

             P(A)
O(A) = --------
           1 – P(A)

Výše uvedený vztah také někdy čteme jako „šanci ve prospěch A“. Ze vztahu je patrné, že šance je podíl pravděpodobnosti nastání jevu A „ku“ pravděpodobnosti nenastání jevu A. Pokud pravděpodobnosti přímo odhadujeme z relativních četností jevů, např. z kontingenční tabulky, pak můžeme do vztahu dosadit přímo četnosti nastání jevu A a četnosti nenastání jevu A:

                 četnost jevu A
O(A) = ------------------------------
            četnost nenastání jevu A

Šance dvou jevů lze dávat do poměru, hovoříme o poměru šancí („odds ratio“). Ten může nabývat nejnižší hodnoty 0, v maximu ale nijak ohraničen není.

Vedle věrohodnostního poměru a diagnostického poměru šancí lze v literatuře najít i další ukazatele kvality diagnostických testů, které ale povětšinou vycházejí z odhadu senzitivity a specificity. Zde se pouze krátce zmíníme o dvou ukazatelích, jejichž výpočet i interpretace jsou velmi jednoduché:

• Dosažená jistota („gain in certainty“) kalkulovaná jako prostý součet specificity a senzitivity (Connell a Koepsell, 1985). Součet může nabývat hodnot od 0 do 2, přičemž hodnoty blízké 1 indikují test, jehož výsledky odpovídají náhodnému tipování. Sčítání hodnot senzitivity a specificity je vhodné pro srovnávání různých testů, zvláště pokud byly testovány při různé prevalenci dané choroby.
• Jinou, podstatně starší mírou je tzv. Youdenův index (Youden, 1950), značený „J“ = senzitivita + specificita – 1. Tento výpočet lze alternativně vyjádřit jako 1 – (falešná pozitivita + falešná negativita)

Výpočty věrohodnostního poměru, diagnostického poměru šancí a dalších ukazatelů diagnostické hodnoty testu shrnuje pro různé datové soubory tab. 1.

Věrohodnostní poměr, jakož i další zmíněné míry nabízejí alternativní vyjádření hodnoty diagnostických testů k hodnocení senzitivity a specificity. Je samozřejmě na autorovi, zda využije všechny tyto míry souběžně či nikoli. Čtenáře jistě napadne zcela legitimní otázka, není-li ukazatelů kvality testu příliš mnoho a jestli skutečně přispívají k interpretaci. Pravdou je, že žádný ukazatel nedá svou hodnotou 100% záruku, že při pozitivním testu je pacient skutečně nemocný. Výsledek je ovlivňován řadou faktorů, mimo jiné i velikostí testovacích souborů dat a způsobem jejich získání. I tyto faktory jsou důvodem vývoje různých ukazatelů, které nabízejí různé interpretace hodnoty testů. V literatuře nalezneme i prospektivní randomizované studie, jež řeší, zda jsou lékaři v praxi schopni správně využívat ukazatele kvality diagnostických testů pro svá rozhodování. Například práce Puhana et al z roku 2005 takto srovnávala senzitivitu a specificitu s věrohodnostním poměrem a došla k závěru, že jsou ve svém vlivu na rozhodování lékařů srovnatelné. Nicméně věrohodnostní poměr je stále poměrně málo využíván při praktické validaci diagnostických testů (Steurer et al, 2002). Obdobně i diagnostický poměr šancí by si zasloužil častější aplikaci především pro svou jasnou interpretaci (Ingelfinger et al, 1987).

Tento díl seriálu jsme pojali více i jako rešerši relevantní literatury a výklad dokládáme větším počtem citací vědeckých prací. Udělali jsme to záměrně, abychom upozornili na překvapivý fakt, jak je svým způsobem velmi staré a jednoduché téma v současné literatuře živé. Důvodem je z velké části medicína sama. S nástupem personalizované medicíny přichází na trh velké množství nových biomarkerů a s nimi také roste heterogenita a cena dia­gnostických testů. Srovnávání různých testů je tedy velmi aktuální téma řešené z hlediska diagnostické síly i nákladové efektivity (Cornell et al, 2008; Hayen et al, 2010). Jde o trend, který bude s rozvojem genomiky a farmakogenomiky jistě pokračovat. Je stimulující vidět, že i v dnešním přetechnizovaném a složitém světě lze publikovat významnou vědeckou práci prostou diskuzí nad součtem dvou pravdě­podobností :).

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Dr.
Institut biostatistiky a analýz
Masarykova univerzita, Brno
e-mail: dusek@cba.muni.cz