Amisulprid v léčbě schizofrenie

Souhrn

Amisulprid je antipsychotikum druhé generace působící jako antagonista dopaminových D2//D3 receptorů. Účinkuje tzv. bifázicky – v nízkých dávkách způsobuje zvýšení dopaminové neurotransmise, ve vyšších dávkách naopak její snížení. Osvědčil se nejen v léčbě pozitivních příznaků schizofrenie, ale příznivě působí i na negativní a patrně také na afektivní (depresivní) příznaky a kognitivní dysfunkci. Efektivní je v monoterapii, avšak existují i důkazy, že může být účinný též v kombinacích, a to konkrétně s klozapinem, případně olanzapinem. Má jen několik kontraindikací a pro relativně nízký počet nežádoucích účinků je rovněž dobře snášený.

Klíčová slova:
amisulprid – schizofrenie – pozitivní příznaky – negativní příznaky

Úvod

Schizofrenie je velmi závažné psychické onemocnění charakterizované zásadní poruchou myšlení a vnímání, oploštělou nebo neadekvátní emotivitou a narušenou schopností srozumitelného chování a jednání. Začíná zpravidla mezi 15. a 45. rokem života, u mužů v průměru o něco dříve. Jeho celoživotní prevalence se pohybuje okolo 1 %. Zpravidla se rozlišují tzv. pozitivní příznaky (mezi ně patří bludy, halucinace a dezorganizace myšlení), negativní příznaky (k nim bývá řazena emoční oploštělost, ochuzení řeči a myšlení, sociální stažení, ztráta motivace a další), afektivní příznaky (většinou depresivní) a také narušení kognitivních funkcí – kognitivní dysfunkce (narušena bývá zejména pozornost, paměť včetně pracovní paměti a exekutivní funkce). V léčbě hraje zásadní roli farmakoterapie – v současnosti především antipsychotika druhé generace, kterým by měla být dávána přednost před antipsychotiky první generace [1]. K antipsychotikům druhé generace (označovaným také jako atypická antipsychotika) náleží i amisulprid. Chemicky se řadí mezi substituované benzamidy, což jsou látky, které byly původně vyvíjeny jako antiemetika. Amisulprid byl poprvé syntetizován v roce 1978, první registrace jako antipsychotika se dočkal ve Francii roku 1988, v České republice získal tuto registraci v roce 1999 [2].

Receptorový profil amisulpridu

Podle farmakologického profilu se amisulprid řadí společně se sulpiridem mezi antagonisty dopaminových D2/D3 receptorů [3]. Blokuje totiž selektivně D2 a D3 receptory, ale neovlivňuje serotoninové, adrenalinové, histaminové či muskarinové receptory, pouze inhibuje vazbu kyseliny gamaaminomáselné (GABA) na GABA receptory (což případně může přispívat k jeho antipsychotickému působení) [2–5]. Blokáda D3 receptorů je silnější než D2 receptorů, což umožňuje nižší ovlivnění psychomotoriky za současného antipsychotického působení [6,7]. Velmi významné je tzv. bifázické působení amisulpridu – v nízkých dávkách (mezi 50–300 mg) se váže silněji k presynaptickým dopaminovým receptorům než postsynaptickým, což zvyšuje dopaminergní neurotransmisi a vede ke zlepšení depresivních a negativních příznaků. Ve vyšších dávkách (400–1 200 mg) blokuje postsynaptické receptory. To vede k útlumu dopaminergní neurotransmise, a tím k antipsychotickému působení, případně ale i k extrapyramidovým nežádoucím účinkům [2,3,5]. Blokáda dopaminových receptorů je specifická pro limbickou oblast (antipsychotické působení), ale také tuberoinfundibulární oblast (hyperprolaktinemie). V závislosti na dávce se také váže na D2 receptory ve striatu (případné extrapyramidové nežádoucí účinky) [2,3,6]. Prakticky se nemetabolizuje v játrech a je převážně vylučován ledvinami v nezměněné podobě [3].

Účinnost amisulpridu v léčbě schizofrenie

V klinických studiích amisulprid prokázal svou účinnost na pozitivní příznaky schizofrenie (jinak by ani nemohl být pro léčbu schizofrenie schválen) a byl minimálně stejně účinný ve srovnání s antipsychotiky nejen první generace, ale i z druhé generace [8].

Co se týče ovlivnění negativních příznaků, např. v dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii Daniona et al, u pacientů s reziduální schizofrenií a vysokou mírou negativních příznaků vedl amisulprid k výrazné redukci negativních příznaků, ale také příznaků pozitivních, depresivních a vše­obecných [9]. I u pacientů během akutní exacerbace onemocnění, kdy převažovaly pozitivní příznaky, redukoval amisulprid negativní příznaky lépe než haloperidol (byť byl podáván ve vyšších dávkách) [10]. Pozitivní efekt amisulpridu na negativní schizofrenní příznaky potvrdila i metaanalýza Leuchta et al. Ta zároveň zpochybnila nutnost kombinovaného 5HT2/D2 antagonismu k dosažení efektu na negativní symptomatiku, jakož i snížení četnosti a závažnosti extrapyramidových nežádoucích účinků [11].

Je známo, že amisulprid v nízkých dávkách je účinný v léčbě dystymie (trvalé poruchy nálady projevující se depresivními symptomy nedosahujícími závažnosti potřebné pro diagnostiku depresivní poruchy) [12]. Méně důkazů je ale pro jeho efekt na depresivní symptomatiku u schizofrenie. Nicméně i zde existují indicie, že by nějaký pozitivní vliv mít mohl [8].

Zkoumán byl také vliv amisulpridu na kognici. Dle přehledové práce zahrnující 19 studií na zdravých dobrovolnících nebyl zaznamenán žádný negativní efekt na kognitivní funkce po podání amisul­pridu v dávkách do 400 mg a po vyšších dávkách byl pouze mírný [13]. Ve dvou studiích u pacientů se schizofrenií léčených amisulpridem nebo quetiapinem a amisulpridem anebo olanzapinem bylo nalezeno zlepšení kognitivních funkcí v celém souboru. Tím bylo vyvráceno, že k efektu na kognici je nutné ovlivnění 5HT-2A receptorů [14,15]. V další studii srovnávající užití amisulpridu a olanzapinu bylo znovu zjištěno zlepšení kognitivních funkcí v obou skupinách, amisulprid se jevil jako účinnější v testu slovní paměti [16]. Je ovšem sporné, jaké mají mírné změny zaznamenané neuropsychologickými testy, byť statisticky signifikantní, reálný klinický dopad [8]. Obecně lze říci, že možnosti léčby kognitivní dysfunkce jsou stále poměrně neuspokojivé.

Účinnost jednotlivých antipsychotik posuzovali Davis et al v metaanalýze zveřejněné roku 2003. V ní dospěli k závěru, že některá antipsychotika druhé generace jsou signifikantně účinnější než antipsychotika první generace. Konkrétně se jednalo o klozapin (který se ukázal jako nejúčinnější), risperidon, olanzapin a amisulprid. Další antipsychotika druhé generace svou superioritu v účinnosti nad antipsychotiky první generace neprokázala. Mezi risperidonem, olanzapinem a amisulpridem nebyly nalezeny žádné rozdíly v účinnosti [17]. Přímo byl amisulprid srovnáván s olanzapinem, risperidonem a ziprasidonem. Bylo zjištěno, že amisulprid je účinnější než ziprasidon a srovnatelně účinný jako olanzapin a risperidon, na rozdíl od těchto dvou antipsychotik působil menší váhový přírůstek [18].

Amisulprid se nejen osvědčil v monoterapii, ale existují i důkazy, že je rovněž vhodný do kombinace, a to tehdy, když původní antipsychotikum není dostatečně účinné, případně má nějaké nežádoucí účinky. Z teoretického hlediska se jako vhodná kombinace jeví antipsychotika ze skupiny multireceptorových antagonistů (olanzapin, quetiapin, klozapin), která na rozdíl od amisulpridu ovlivňují řadu receptorů, ale mají nízkou afinitu k D2 receptorům. Tuto teorii vcelku potvrzuje i praxe – v recentní observační tři měsíce trvající otevřené studii došlo po přidání amisulpridu u částečných respondérů a nonrespondérů na olanzapin ke statisticky signifikantnímu zlepšení [19]. Ještě významnější jsou studie zkoumající efekt kombinace amisulpridu s klozapinem. Klozapin je totiž zpravidla považován za nejúčinnější antipsychotikum a bývá ponechán pro rezistentní formy schizofrenie (také pro své nežádoucí účinky a nutnost monitorování krevního obrazu). Velkým problémem jsou ale pacienti, kteří dostatečně nereagují ani na klozapin. V těchto případech nelze doporučit nějaké jasné a jednoduché řešení, ale jednou z nadějných možností je i přikombinování amisulpridu. Ve studii z roku 2006 bylo zjištěno, že po přikombinování amisulpridu ke klozapinu mohla být jeho dávka snížena o 13 % a tato kombinace byla efektivní a bez výraznějších nežádoucích účinků [20]. V roce 2008 byla provedena malá, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie, která nenašla mezi amisulpridovou a placebovou větví signifikantní rozdíl ve změně psychopatologie hodnocené škálou Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), avšak v případě amisulpridu došlo ke zlepšení ve škále Clinical Global Impression (CGI), v celkovém fungování hodnoceném pomocí škály Global Assessment of Functioning (GAF) a také v ovlivnění depresivních příznaků měřených škálou deprese Montgomeryho a Asbergové (MADRS) [21]. Při přímém srovnání augmentace klozapinu amisulpridem nebo quetiapinem byl účinnější amisulprid [22]. Amisulprid navíc může snížit závažnost hypersalivace, což je nepříjemný nežádoucí účinek, který se vyskytuje u některých pacientů užívajících klozapin [23,24].

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Mezi kontraindikace použití amisulpridu náleží přecitlivělost na složky přípravku, prolaktin-dependentní nádorové onemocnění, feochromocytom, závažné renální poškození (clearence kreatininu pod 10 ml/hod), kombinace s levodopou, kombinace s přípravky, které mohou způsobit závažné srdeční arytmie, a podávání dětem do puberty. U pacientů s epilepsií a Parkinsonovou nemocí není amisulprid přímo kontraindikován, použit by ale měl být jen v nezbytných případech a za pečlivého sledování zdravotního stavu.

Výskyt extrapyramidových nežádoucích účinků je nižší než u antipsychotik první generace. Dle výsledků metaanalýzy z loňského roku nebyl v tomto ohledu signifikantní rozdíl mezi amisulpridem a jeho komparátory z řad anti­psychotik druhé generace – olanzapinem, risperidonem a ziprasidonem [25]. Z endokrinologických nežádoucích účinků bývá u amisulpridu velmi často poměrně značné zvýšení hladiny prolaktinu. Klinické projevy hyperprolaktinemie, jako gynekomastie, galaktorea, amenorea a snížení libida a potence, jsou však již méně časté (amenorea se vyskytla asi u 4 % léčených žen) [26,27]. Z dalších nežádoucích účinků se může vyskytnout insomnie, anxieta, agitovanost, někdy somnolence, dále obstipace, nauzea nebo vomitus [27]. Co se týče metabolických nežádoucích účinků, jako je přírůstek na váze, hypercholesterolemie a hyperglykemie, patří amisulprid k těm antipsychotikům, která pacienty ohrožují jen minimálně [28]. Kardiální nežádoucí účinky, jako prodloužení QT intervalu, hypotenze nebo naopak hypertenze, palpitace nebo bradykardie, jsou velmi vzácné [27,29]. Bezpečný byl v pilotní studii i u pacientů s psychózou starších 65 let [30]. Celkově tedy lze říci, že amisulprid je velmi dobře snášené antipsychotikum.

Závěr

Na závěr můžeme konstatovat, že amisulprid je velmi účinné antipsychotikum druhé generace s účinností na pozitivní i negativní příznaky a snad také na afektivní (depresivní) symptomy a kognitivní dysfunkci. Společně s risperidonem a olanzapinem bývá řazeno k nejúčinnějším lékům z této skupiny (s výjimkou klozapinu). Pro poměrně příznivé spektrum nežádoucích účinků je zpravidla i velmi dobře tolerováno.

Poděkování

Tato práce vznikla díky projektu „CEITEC – Středoevropský technologický institut“ (CZ.1.05/1.1.00/02.0068) z Evropského fondu regionálního rozvoje a výzkumnému projektu MŠMT ČR (číslo projektu 0021622404).

MUDr. Bc. Libor Ustohal, Ph.D.^1,2

¹ CEITEC MU, Brno

² Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20

Brno 625 00

e-mail: lustohal@fnbrno.cz