Proměnlivá tvář parkinsonské neurodegenerace

Souhrn

Parkinsonova nemoc je stále popisována jako relativně homogenní nozologická jednotka, charakterizovaná základní tetrádou příznaků – bradykinezí, rigiditou, tremorem a posturální nestabilitou – s měnlivou přítomností a intenzitou dalších symptomů motorických a non--motorických (kognitivních, behaviorálních, vegetativních apod.), vznikajících na podkladě rozvoje mozkové tzv. alfa-synukleinopatie. Ještě nedávno se zdálo, že jde o klinickou entitu kde lze diagnózu poměrně snadno stanovit na základě univerzálně používaných tzv. United Kingdom Parkinson’s Disease Brain Bank (UK-PDBB) kritérií, vytvořených před 20 lety na základě retrospektivní klinicko-patologické studie. V posledních 10 letech ale došlo (díky intenzivnímu výzkumu) k významnému posunu v chápání parkinsonizmu a Parkinsonovy nemoci. Arbitrárně byla diferencována demence s Lewyho tělísky a Parkinsonova nemoc s demencí. K dosud existujícím známým familiárním formám Parkinsonovy nemoci se začátkem v mladém věku bylo přidáno několik dalších geneticky vázaných forem Parkinsonovy nemoci (PARK10–PARK13, PARK16–PARK18), které se svým fenotypem, začátkem a klinickým průběhem od tzv. klasické „sporadické“ Parkinsonovy nemoci prakticky neliší. Označení „Parkinsonova nemoc“ by tedy mělo být užíváno vlastně jen pro tzv. sporadickou Parkinsovou nemoc, přičemž k (relativně) jisté či spolehlivé diagnóze této formy nemoci in vivo nejsou kritéria UK-PDBB ideální; termín „neurodegenerativní parkinsonizmus“ by patrně současnou úroveň diagnostické jistoty reflektoval lépe.

Klíčová slova:
Parkinsonova nemoc – dědičný parkinsonizmus – neurodegenerativní parkinsonizmus

Úvod

Parkinsonova nemoc, podle MKSN-10 kód G20, je stále ještě vnímána prizmatem učebnic vzniklých v předminulé dekádě jako klinická nozologická entita, jejíž základní charakteristikou je tetráda dominantních příznaků – bradykineze, rigidita, tremor a posturální instabilita – variantně doplňovaná řadou dalších příznaků motorických i non-motorických.

Tato nozologická charakteristika má patologický korelát, kterým je lokalizovaná tzv. Lewyho patologie, tj. neuronální úbytek a neuronální degenerace charakterizovaná přítomností Lewyho tělísek a lokalizovaná v oblasti pars compacta substantia nigra. Všechny ostatní permutace klinicko-patologických korelátů s Lewyho tělísky bychom tedy neměli považovat za Parkinsonovu nemoc. Za co tedy ale je máme pokládat?

Určitý posun v klasifikaci se udál v posledních 10 letech. Nejdříve došlo k diferenciaci tzv. demence s Lewyho tělísky (DLB) a k tvorbě klinických diagnostických kritérií této nemoci [1], o něco později byla pojmenována Parkinsonova nemoc s demencí (PDD) a byla taktéž vytvořena a pub­likována klinická diagnostická kritéria této nemoci [2]. České verze obou kritérií obsahují tab. 1. a 2. Zároveň bylo arbitrárně stanoveno diferenciálnědiagnostické kritérium rychlosti rozvoje kognitivní poruchy, patrně aby bylo vůbec možno (alespoň s určitou mírou spolehlivosti) rozlišit tyto dvě nemoci. Tím vlastně byli od (dosud jednotně chápané) diagnózy Parkinsonovy nemoci odděleni všichni pacienti, kteří jeví výraznější než mírný kognitivní deficit a u kterých se tedy na základě existujících kritérií „musí“ jednat o Parkinsonovu nemoc s demencí nebo demenci s Lewyho tělísky. Ostatní pacienti by tudíž měli být považováni za homogenní skupinu jedinců, u kterých se skutečně neurodegenerativní proces odehrává lokalizovaně, převážně v substantia nigra, a u nichž lze předpokládat vysokou míru homogenity jak klinické symptomatologie a progrese nemoci, tak i patologického korelátu.

Avšak i v této přísněji definované skupině najde každý lékař (nejen ten, který se péčí o parkinsonské pacienty systematicky zabývá) vysokou variabilitu jak rychlosti rozvoje klinické symptomatologie, tak i pestrosti klinické symptomatiky; varia­bilní je pochopitelně i odpověď na léčbu. Tento stav implikuje otázku, zda nejsme na prahu dalšího klinického (a možná i patologického) a klasifikačního hodnocení fenotypu parkinsonské neurodegenerace. V určitém smyslu jsme možná i za tímto prahem, neboť dnes už je obvyklé označovat Parkinsonovu nemoc vzniklou v mladším věku jako tzv. juvenile onset (se začátkem do 21 let věku) nebo „young--onset“ (tzv. YOPD), se širokým začátkem po 21. roce života přibližně do 40 až 50 let věku [3–5]. Za těmito dvěma typy manifestace se zřejmě velmi často skrývají geneticky vázané formy Parkinsonovy nemoci, ale to zatím současné názvosloví neřeší. Obecně jsou také tzv. mendeliánské formy parkinsonizmu (od PARK1 až po PARK18) klinicky označovány jako Parkinsonova nemoc, přestože jsou svým klinickým charakterem, manifestací, detaily fenotypu nebo rychlostí progrese od tzv. klasické Parkinsonovy nemoci značně odlišné. V tab. 3 jsou v českém překladu srovnávacím způsobem uvedeny hlavní charakteristiky tzv. young-onset a „common“ forem Parkinsonovy nemoci [4], přehled tzv. dědičných forem Parkinsonovy nemoci obsahuje tab. 4. [6–10]. Zda je možno považovat hypotetický gen pro tzv. susceptibilitu za jedinou příčinu „common“ formy Parkinsonovy nemoci, je od r. 2001 předmětem neutuchající (leč nikoliv vášnivé) diskuze [11–13].

Problém je nejednotnost chápání nozologické terminologie. Je potřeba zde zdůraznit, že u výše zmiňovaných a dále detailněji popisovaných poruch se jedná o dědičný neurodegenerativní parkinsonizmus.Tento termín je ale jen málokdy používán. Někteří autoři použili termín „hereditary and degenerative“, tedy dědičný a degenerativní [5], jiní zase termín „parkin-related“, neboli vzniklý na základě parkinové mutace [3]. Nalezli jsme i označení „monogenetically inherited“, tedy monogeneticky dědičný; takto označené formy nemoci byly ale identické s těmi, které byly dříve nazývány jako „parkin-related“ [14]. Sami se kloníme k názoru, že nejvýstižnějšími českými termíny jsou asi dědičná Parkinsonova nemoc se začátkem a) v juvenilním, b) v mladším věku, c) v dospělém a pokročilém věku.

Neurodegenerativní juvenilní Parkinsonova nemoc je velmi vzácná, zejména v populaci Evropy a USA, a v drtivě většině případů je její výskyt prokazatelně familární. Velmi často mívá atypické příznaky či průběh (atypické v tom smyslu, že nejsou typické pro „common“ formu PN). Naopak YOPD mívá klinický obraz odpovídající „common“ formě a není tak vzácná, její incidence se zvyšuje s věkem posuzované populace. Obě formy jsou někdy popisovány pod společným názvem „early-onset parkinsonism“; incidence takto pojaté formy onemocnění (tj. „juvenile“ a „young-onset“ dohromady) je udávána mezi 1–3 případy na 100 000 obyvatel. Celkově potom v populaci pacientů trpících Parkinsonovou nemocí tvoří tyto formy 4–5 % [14–16].

Parkinsonova nemoc ve všech svých „formách“ (můžeme-li již tento termín použít) by měla být klasickou alfa-synukleinopatií. Základní patologickou diagnostickou charakteristikou je v takovémto případě přítomnost agregátů alfa-synukleinu, které vytváří tzv. Lewyho tělíska, a ta je pro všechny tři formy („juvenile-on-set“, „young-onset“ i „common“) zatím jednotná.

Mendeliánské formy juvenilního („juvenile“) a obvyklého („common“) parkinsonizmu

Dnes je prokázáno, že 10 genových mutací může způsobit rozvoj parkinsonských symptomů v mladém věku. Jako první byla v roce 1997 popsána mutace alfa-synukleinového genu, která je dnes nazývána SNCA nebo spíše PARK1 [17]. Nicméně nejčastější je v tomto kontextu zřejmě mutace parkinového genu označovaná jako PARK2 [18], u které se rozvíjí v příslušně mladém věku obraz zcela typické Parkinsonovy nemoci, pochopitelně s pozitivní rodinnou anamnézou. Několik recentně popsaných mutací způsobuje rozvoj parkinsonizmu v pokročilejším dospělém věku, který je fenotypicky prakticky identický se „sporadickou“ formou Parkinsonovy nemoci (PARK10–PARK13). V současné době je dobře či méně dobře popisováno 18 lokusů [12] a identifikace dalších stále probíhá.

PARK1 (SNCA)

Autozomálně dominantně děděná mutace alfa-synukleinového genu na dlouhém raménku chromozomu 4q. Poprvé byla tato mutace popsána ve velkém pedigree v USA, původ mutace byl hledán v italské větvi tohoto italsko-irsko-čerokézského rodokmenu a je kladen do lázeňského městečka Contursi v Kampánii. Pacienti postižení mutací PARK1 nejčastěji manifestují prakticky identický fenotyp jako při onemocnění sporadickou Parkinsonovou nemocí, pouze začátek onemocnění bývá ve zřetelně mladším věku, nejčastěji kolem čtyřicítky. Jsou však známy i případy s predilekčním postižením kognice nebo autonomních funkcí [19]. PARK1 je typický postsynaptický parkinsonský syndrom, jak prokázaly již před lety PET studie; stejně tak patologicky se jedná o typickou alfa-synukleinopatii, jen s poněkud disperznější distribucí typických změn, především Lewyho tělísek [19,20]. V minulé dekádě bylo popsáno několik dalších možných mutací alfa-synukleinového genu, z nichž některé kódovaly manifestaci parkinsonského syndromu s fenotypem bližším demenci s Lewyho tělísky, ale tyto mutace jsou extrémně vzácné [21].

PARK2 (Parkin)

Mutace genu nazývaného parkin je patrně nejčastější monogenní příčinou vzniku Parkinsonovy nemoci v mladém věku. Gen se přenáší autozomálně recesivně a dosud bylo popsáno více než 30 jeho mutací [12]. Soudí se, že mutace PARK2 je odpovědná za rozvoj familiární Parkinsonovy nemoci v mladém věku u více než poloviny případů [22]. Vzhledem k tomu, že přenos je autozomálně recesivní¸ je zřejmě část případů tzv. sporadické Parkinsonovy nemoci způsobena mutací PARK2, odhaduje se, že se jedná o zhruba 15–20 % pacientů. Pokud tomu tak je, onemocnění začíná v mladším věku, většinou před padesátkou [23]. Parkinsonova nemoc způsobená mutací PARK2 se manifestuje velmi podobným fenotypem jako sporadická Parkinsonova nemoc, nicméně častěji bývá v začátku onemocnění přítomna dystonie, naopak méně často mívají pacienti závažnější kognitivní deficit. Poměrně často bývá přítomna autonomní dysfunkce a výraznější posturální instabilita, stejně tak častější než u sporadické Parkinsonovy nemoci je výskyt psychiatrických příznaků: poruch chování, obsesivně-kompulzivní poruchy, úzkostných poruch a i psychóz [23]. Progrese parkinsonské symptomatiky je obecně pomalejší než u sporadické choroby, nicméně poměrně brzy mohou být přítomny motorické komplikace jako poruchy chůze, freezing a dyskineze; pacienti s PARK2 mutací jsou hypersenzitivní na podávání L-DOPA, a již malá dávka může vyvolat těžký dyskinetický syndrom. Na rozdíl od sporadické nemoci je u PARK2 nemoci ušetřen čich a tento fakt může být nápomocný v iniciální diferenciální diagnostice [24]. Z patologického hlediska je zásadním rozdílem oproti sporadické nemoci absence Lewyho tělísek v místech jejich předpokládaného výskytu, tj. v substantia nigra, kde je spíše nacházena glióza doprovázející nigrální neuronální ztrátu [25].

PARK3

Mutace specifického genu na chromozomu 2p13 je dávána do souvislosti s manifestací familiární formy Parkinsonovy nemoci, která je fenotypicky prakticky shodná se sporadickou formou. Přenos je autozomálně dominantní s redukovanou penetrancí. Mutace byla popsána ve třech velkých rodokmenech v severním Německu a jižním Dánsku a podrobná molekulární analýza potvrdila původ mutace v této oblasti [26,27].

PARK4

Familiární Parkinsonova nemoc s autozomálně dominantním přenosem a redukovanou penetrancí, která je způsobena triplikací alfa-synukleinového genu na chromozomu 4p [28]. Původní rodokmen, ve kterém byla mutace objevena, je někdy nazýván Iowa kindred [29]. Parkinsonova nemoc začíná obvykle ve věku mezi 30 a 60 lety a fenotypicky se může podobat sporadické Parkinsonově nemoci, demenci s Lewyho tělísky nebo i esenciálnímu třesu. Patologicky se jedná o typickou alfa-synukleinopatii s poměrně difuzní přítomností Lewyho tělísek.

PARK5 (UCHL-1)

Ubikvitinová mutace popsaná původně v německé rodině. Příčinou je pravděpodobně abnormalita v tzv. ubikvitinového proteázomového systému, přičemž klíčovou je pravděpodobně porucha enzymu ubikvitin-karboxyl-terminal-hydrolázy, označovaného jako UCHL-1 [30]. Ubikvitinový proteázový systém je vysoce stabilní metabolická dráha, jejímž úkolem je eliminace vadných nebo poškozených proteinů. Kromě toho reguluje některé základní celulární procesy, jako genovou transkripci, imunitní odpověď, progresi buněčného cyklu a i neurotransmisi. Centrální složkou tohoto komplexu je peptid ubikvitin. Mutace UCHL-1 genu, který byl později nazván PARK5, byla poprvé popsána na exonu 4 v německé rodině u dvou sourozenců [31]. Mutace způsobuje manifestaci Parkinsonovy nemoci bez významnějšího kognitivního deficitu, s fenotypem velmi podobným sporadické formě. Přenos je patrně autozomálně dominantní [32].

PARK6

Typický obraz Parkinsonovy nemoci se začátkem v mladém věku je fenotyp, kterým se manifestuje mutace genu nazývaného PINK1 nebo PARK6. Gen je lokalizován na krátkém raménku chromozomu 1 a řídí expresi mitochondriálního proteinu [33]. Pravděpodobně je (hned po PARK2) druhou nejčastější autozomálně recesivní příčinou vzniku Parkinsonovy nemoci v mladém věku [34]. První příznaky se objevují mezi 30. a 40. rokem věku, ale byl popsán i vznik ve věku kolem 50 let. Podobně jako u parkinové nemoci může se u pacientů s PARK6 již v počátečních stadiích nemoci objevit dystonie a kognitivní deficit. Patologický obraz Parkinsonovy nemoci způsobené mutací PARK6 není znám.

PARK7 (DJ-1 gen)

Parkinsonova nemoc se začátkem v mladém věku a nepříliš rychlou progresí, vysokou frekvencí výskytu dystonie a psychiatrických symptomů a s velmi dobrou odpovědí na podání L-DOPA je způsobena autozomálně recesivní mutací lokusu na chromozomu 1p [35,36]. Byla popsána v italské a holandské rodině s familárním výskytem Parkinsonovy nemoci. Fenotypicky připomíná parkinovou nemoc, je však zjevně mnohem vzácnější. Patologický obraz PARK7 není znám.

PARK8 (LRRK2)

Kináza nazývaná „Leucin-Rich Repeat Kinase 2“ (LRRK2) kóduje tvorbu proteinu nazývaného dardarin. Její mutace je příčinou manifestace typické Parkinsonovy nemoci, včetně zpočátku asymetrického třesu, rigidity a bradykineze, s dobrou odpovědí na podání L-DOPA, s poněkud dřívějším začátkem než sporadická nemoc, a to nejčastěji kolem 50 let. Přenos mutace je autozomálně dominantní s variující penetrancí, četnost výskytu v jednotlivých rodinách kolísá tedy pochopitelně také [37,38]. Patologicky je LRRK2 synukleinopatií kombinovanou s tauopatií, přičemž četnost výskytu Lewyho tělísek také variuje. Jinak jsou nacházena neurofibrilární klubka nebo jen různě vyjádřená neuronální ztráta. Takto rozdílné nálezy byly referovány dokonce i u různých případů v jednom pedigree [39].

PARK9

Parkinsonova nemoc s počátkem na přelomu dětského věku a dospělosti (11–16 let) doprovázená další symptomatologií (pyramidové příznaky, kognitivní deficit, supranukleární pohledová obrna) byla popsána v jordánských a chilských rodinách s výskytem tzv. Kufor-Rakebovy nemoci [40,41]. Přenáší se autozomálně recesivně a je dopa-responzivní. Nápadnými znaky nemoci mohou být dystonie, mj. i okulární (někdy je onemocnění označováno jako tzv. dystonie – parkinsonizmus komplex), a minimyoklonus prstů. Patologický obraz nemoci není znám, podle výsledků četných MR studií se soudí, že se jedná o neurodegeneraci s akumulací železa [42].

PARK10

Parkinsonova nemoc se začátkem v pozdním věku, dopa-responzivní, s fenotypem téměř identickým se sporadickou formou nemoci, byla popsán ve velké skupině příbuzných pacientů na Islandu a v několika rodinách ve Spojených státech. Gen byl lokalizován do oblasti lokusu 1p32 a je nazýván ELAVL4 [43]. Dědičnost této formy Parkinsonovy nemoci dosud není jasná. Vzhledem k původu rodin, ve kterých byl výskyt popsán, byl zkoumán výskyt mutace ve Skandinávii a v Irsku. U irských pacientů trpících Parkinsonovou nemocí byla nalezena asociace se zkoumanou mutací, což zavdalo příčinu ke spekulacím o keltském původu této mutace [44]. Patologický obraz této Parkinsonovy nemoci není znám.

PARK11

Parkinsonova nemoc se začátkem v pozdním věku, fenotypem identickým se sporadickou Parkinsonovou nemocí a auto­zomálně dominantním přenosem s neúplnou penetrancí a velmi dobrou odpovědí na L-DOPA byla popsána v USA při podrobném zkoumání téměř dvou set pacientů, u kterých se v příbuzenstvu vyskytl sourozenec trpící rovněž Parkinsonovou nemocí. Mutace, která působí tuto Parkinsonovu nemoc, byla lokalizována na druhý chromozom do lokusu 2q36–q37 [45]. O původu této mutace není nic bližšího známo, taktéž není znám patologický obraz této Parkinsonovy nemoci.

PARK12

Parkinsonova nemoc se začátkem v pozdním věku a (pravděpodobně) s fenotypem blízkým sporadické Parkinsonově nemoci, nejasným přenosem a neznámým patologickým obrazem je dávána do souvislosti s chromozomem X a mutací genu v lokusu Xq21–25 [46].

PARK13

Parkinsonova nemoc se začátkem v pozdním věku a identickým fenotypem se sporadickou Parkinsonovou nemocí je způsobena mutací genu nazývaného Omi/HtrA2 na krátkém raménku chromozomu 2 v lokusu 2p12. Byla popsána u německých pacientů z rodin se známou familiární agregací Parkinsonovy nemoci [47].

PARK14

Parkinsonova nemoc se začátkem nejčastěji v dospělém, stále však mladém věku a fenotypem charakteru dystonie-parkinsonizmus komplex je působena mutací genu nazývaného PLA2G6, který byl lokalizován na dlouhé raménko chromozomu 22 do lokusu 22Q13.1. Přenáší se autozomálně recesivně, patologický obraz tohoto onemocnění není znám [48].

PARK15

Parkinsonova nemoc se začátkem v mladém věku, kde parkinsonský fenotyp doplňují ještě dystonie a pyramidové příznaky, je způsobena mutací genu nazývaného FBX07, který byl recentně lokalizován na dlouhé raménko chromozomu 22, do lokusu 22q12–q13. Onemocnění je dopa-res­ponzivní, přenáší se autozomálně recesivně a jeho patologický obraz není znám [49].

PARK 16–PARK18

Recentně popsané mutace v lokusech 1q32 (PARK16), 4p16 (PARK17) a 6p21.3 (PARK18), byly označeny za další, které pravděpodobně mohou kódovat vznik Parkinsonovy nemoci s fenotypem identickým se sporadickou Parkinsonovou nemocí (tzv. susceptibility genes). Nicméně rozsáhlá genetická studie provedená v severošpanělské populaci výše uvedené asociace popřela [50] a nejnovější práce potvrzují pouze lokus 1q32 (PARK16) s tím, že uvolněná označení PARK17 a PARK18 by měla být obsazena spíše velmi recentně popsanými autozomálně dominantními mutacemi genů EIF4G1 a VPS35 v lokusem 3q26–27 a 16p21.1–q12.1 [51].

„Sporadická“ Parkinsonova nemoc

Jako „sporadickou“ Parkinsonovu nemoc lze patrně označit jakýkoliv parkinsonský syndrom manifestující se (dnes již klasickou) tetrádou „bradykineze, rigidita, tremor, posturální instabilita“, který není některým z atypických parkinsonských syndromů nebo není působen některou z výše uvedených mutací, a kde není prokázán rodinný výskyt. Jde tedy – překvapivě – o diagnózu per exclusionem. Přísně literárně by diagnóza „sporadické“ Parkinsonovy nemoci měla být stanovena na základě tzv. United Kingdom Parkinson’s disease Brain Bank Criteria, která byla postulována v sérii prací Leesovy skupiny ze začátku 90. let a jejich o deset let starších replik [52–56]. Česká verze těchto kritérií je (pro názornost) obsažena v tab. 5. Otázkou ovšem je, zda tato kritéria, vytvořená na základě post mortem a retrospektivních klinicko-patologických korelací, obstojí ve světle poznání poslední dekády. Není tím míněn jen zvyšující se počet popsaných mutací, které kódují minimálně familiární agregaci Parkinsonovy nemoci. Nejsou tím míněny také jen Braakovy práce, vnášející svým patologickým stagingem další rozměr do parkinsonské konfuze [57,58]. Jsou tím míněna hlavně četná pozorování, jež přinášejí důkazy, že určitá forma neurodegenerace se může nejenom fenotypicky, ale i patologicky manifestovat jako úplně odlišná forma neurodegenerace, která již byla komentována před více než pěti lety [59]. Dnešní stav poznání dokonce nabízí hypotézu o vzájemné potenciaci jednotlivých typů neurodegenerace, o nichž se zatím soudilo, že jsou natolik odlišné svým charakterem, že na jejich podkladě může vzniknout nová validní klasifikace neurodegenerativních onemocnění [60,61]. Od takto odvážné hypotézy je samozřejmě k přesvědčivému důkazu ještě daleko, nicméně důvodů k zamyšlení se nad UK-PDBB kritérii je více než dost. A to nejen proto, že tato kritéria stále slouží jako univerzální nástroj jak klinicko-patologického výzkumu, tak jako vstupní kritéria prakticky všech klinických studií nových molekul zkoušených k léčbě „sporadické“ Parkinsonovy nemoci. Důkladnější studium doslovného překladu autorské verze UK-PDBB kritérií odhalí, že se jedná vlastně o kritéria parkinsonského syndromu (v kroku 1) a další oddíly kritérií, vylučující i podpůrné (krok 2 a krok 3), jsou plné nespecifických, často dnes již obsolentních příznaků či anamnestických dat, zjevně derivovaných z dokumentace uchovávané v londýnské mozkové bance spolu s fixovanými mozky [52]. Americký pokus o upgrade UK-PDBB kritérií, nazývaný NINDS-PD criteria, byl jen spoře citován a prakticky zaveden nebyl, zejména pro naprostou (a na první pohled patrnou) nepoužitelnost [62].

Klíčová otázka nyní je, o co se jedná v případě „sporadické“ Parkinsonovy nemoci. Je to skutečně sporadické onemocnění, které vzniká na základě jakési blíže nedefinované dispozice nebo (dosud nepoznaných) exogenních vlivů? Či se jedná o typicky polygenní onemocnění, u kterého jsme zatím popsali pouhých necelých 20 typů mutací? Odpovědi na tyto otázky jsou složité, diskuze k nim nenápadně započala již i v českém písemnictví [63–65]. Myslíme si, že v této diskuzi je především třeba se poněkud „vrátit“ k mendeliánským formám neurodegenerativního parkinsonizmu. Je nepochybné, že mutace popsané opakovaně v různých místech světa a ve velkých rodinách (PARK1, PARK2, PARK6, PARK8) jsou specifickými genetickými onemocněními (podobně jako Huntingtonova nemoc nebo Downova nemoc) s klinickým obrazem parkinsonizmu. To samé však nelze říci o mutacích, jež byly popsány v posledních letech, prakticky ve všech případech u „sporadického“ typu parkinsonizmu s patrnou familiární agregací (PARK11––PARK18). Prakticky ve všech případech byly mutace zjištěny metodou „genome-wide analysis“, tedy extenzivním pátráním po mutaci ve větší skupině pacientů trpících Parkinsonovou nemocí, a následnou asociací „podezřelé“ mutace s klinickým obrazem parkinsonizmu (do té doby u všech subjektů považovaného za „sporadický“!). Maně se nabízí úvaha, co by bylo zjištěno, pokud bychom stejné zkoumání provedli u všech pacientů se „sporadickou“ Parkinsonovou nemocí žijících např. na území bývalého rakousko-uherského impéria.

Je tedy „sporadická“ Parkinsonova nemoc skutečně sporadická v pravém významu tohoto slova? Na základě dnešních znalostí si troufáme říci, že sotva. Výraz „idiopatická“, který se ještě občas objevuje, je už zcela jistě poněkud „demodé“, přičemž je pravděpodobně lepší, než „sporadická“. Výrazem „idiopatická“ konstatujeme u daného případu pacienta postiženého neurodegenerativním parkinsonizmem naši současnou bezmoc tváří v tvář faktu, že nejsme za použití současných zobrazovacích, biochemických, genomických, proteomických a jakýchkoliv dalších metod schopni určit primární molekulární příčinu daného případu parkinsonizmu (ne parkinsonizmu obecně!). Je však více než pravděpodobné, že každý z případů „sporadické“ Parkinsonovy nemoci takovouto příčinu má. Zda se ve všech případech jedná o dosud nepopsané mutace, které by při důsledné „genome-wide“ analýze byly odhaleny, nelze říci. Jako možnost se to nepochybně nabízí, je to patrně nejvíce plauzibilní vysvětlení existence „idiopatické“ či „sporadické“ Parkinsonovy nemoci. Určitě nelze předpokládat globální výskyt dosud nepopsaného selektivního neurotoxinu, který by působil environmentální Parkinsonovu nemoc na Islandu stejně jako v Tanzanii nebo Šalomounových ostrovech.

Ve světle výše uvedených faktů i hypotéz je tedy patrně na čase začít diskutovat o tom, zda onemocnění, které se projevuje onou základní tetrádou (bradykinezí, rigiditou, tremorem a posturální instabilitou) spolu s dalšími doprovodnými symptomy jak motorickými, tak i kognitivními a vegetativními, odpovídající na léčbu L-DOPA, můžeme nadále nazývat Parkinsonovou nemocí. Zdá se, že „neurodegenerativní parkinsonizmus“ by byl lepším označením stavu, který v některých případech nelze jednoznačně nozologicky a taxonomicky klasifikovat ani post mortem [63,64].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NT12221-5.

K. Menšíková¹, P. Kaňovský¹, M. Kaiserová¹, I. Nestrašil², M. Bareš³

¹ Neurologická klinika LF UP a FN Olomouc

² Department of Neurology and Brain Sciences Center, University of Minnesota, MN, USA

³ I. neurologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně

MUDr. Kateřina Menšíková

Neurologická klinika

LF UP a FN Olomouc

I. P. Pavlova 6

775 20 Olomouc

e-mail: katerina.mensikova@upol.cz

Přijato k recenzi: 24. 2. 2012

Přijato do tisku: 15. 6. 2012