Esenciální tremor –  vzniká nový nozologický koncept?

Súhrn

Esenciální tremor (ET), nejobvyklejší chorobná forma třesu, postihuje až 4 % populace. Podle tradiční koncepce je ET benigní monosymptomatická klinická jednotka spojená vedle třesu s dlouhověkostí a s rodinným výskytem. Navzdory vysoké prevalenci a suspektní dědičné složce se však dosud nepodařilo najít kauzální genovou mutaci pro ET. Hlavním důvodem je zřejmě nedokonale ohraničený nozologický koncept. Trvají nejasnosti kolem klinické definice ET, která nezahrnuje izolovaný třes hlavy, hlasu či třes vázaný na specifickou činnost, jež se překrývají s dystonickým třesem. Navíc četné práce u ET dokládají výskyt parkinsonských a mozečkových příznaků a kognitivních poruch. Jako klíčový faktor se ukazuje věk vzniku příznaků ET, který vykazuje dva populační vrcholy: v adolescenci a ve stáří. Klasické představě o ET odpovídá onemocnění s časným začátkem charakterizované rodinným výskytem, příznivějším průběhem a úlevou po alkoholu, zatímco tzv. věkově vázaný třes se vyznačuje sporadickým výskytem, rychlejší progresí třesu, ale i kognitivní dysfunkcí a dalšími projevy připomínajícími neurodegenerativní onemocnění. ET se tedy spíše než jako monosymptomatická nozologická jednotka jeví jako skupina onemocnění vyznačujících se akčním třesem. Vedle nejasné etiologie zůstává otevřenou otázkou i možný podíl neurodegenerativních dějů v patogenezi ET. Kvalitní popis fenotypu jednotlivých pacientů spolu s metodikou celogenomových asociačních studií by proto mohly přispět k nalezení kauzálních genových polymorfizmů a k objasnění patogeneze různých forem onemocnění.

Klíčová slova:
esenciální tremor – dystonický třes – věkově vázaný třes – genetika – mozeček

Úvod

Třes (tremor) je nejčastější abnormální pohyb, jenž se objevuje jako samostatný příznak nebo v kombinaci s dalšími poruchami hybnosti. Je definován jako mimovolní rytmický oscilační pohyb části těla [1].

Můžeme ho rozdělit do skupin podle různých kritérií:

1. podle aktivity a polohy postižené části těla:

• klidový třes, např. u Parkinsonovy nemoci (Parkinson‘s disease; PD);
• akční posturální (statický) třes, např. fyziologický, akcentovaný fyziologický či esenciální tremor (ET);
• akční kinetický třes (při cílených i necílených pohybech), spolu s posturálním třesem u ET nebo akční intenční třes (při cílených pohybech) zejména při mozečkových poruchách.

2. podle stranové převahy:

• symetrický, např. fyziologický či obvykle i ET;
• asymetrický, např. u PD či při jednostranném postižení mozečkové hemisféry a jejích výstupních drah.

3. podle topografické distribuce: izolovaný třes (hlavy, hlasu, měkkého patra, brady…), třes horních končetin, třes dolních končetin, třes trupu.

Etiologie třesu

Klidový třes je nejčastěji způsoben PD [1–3]. Třes o frekvenci 4–6 Hz typicky začíná jednostranně na ruce, případně i na noze, a později se šíří na druhou stranu. Nemusí být přítomen pouze na končetinách, může postihnout i obličej (rty, dolní čelist), ale jen výjimečně u PD nacházíme třes hlavy a hlasu, který pak spíše svědčí pro koincidentní ET [3]. Někteří pacienti na počátku onemocnění vyvinou pouze klidový třes bez dalších klinických známek PD. Tato forma se nazývá monosymptomatický klidový třes [1,2]. Vzácněji je klidový třes součástí postižení u atypických parkinsonských syndromů, jako je multisystémová atrofie, progresivní supranukleární paréza, kortikobazální degenerace či u polékového parkinsonského syndromu [1]. Klidový třes může dále být součástí postižení u pacientů s ET nebo s dystonickým třesem (DT), kde jinak dominuje třes akční.

Nejčastější klinickou jednotkou akčního třesu je ET, který podrobně rozebereme dále. Poměrně častý je také akcentovaný fyziologický třes, který je vyvolán nadměrnou aktivací sympatiku v určitých stavech a situacích (stres, hypertyreóza, intoxikace nebo vliv některých léků) [4]. Dystonický třes se definuje jako třes na tělesné části postižené dystonií a považuje se za součást klinického syndromu dystonie. Mívá trhavý ráz a typicky bývá polohově závislý, případně vázaný na určitou aktivitu [1,2]. Ortostatický třes se prezentuje posturální instabilitou při delším stání, promptně ustupující při chůzi. Až elektromyografií svalů dolních končetin se ve stoji prokáže vysokofrekvenční třes 13– 18 Hz [1,2].

Zatímco prostý kinetický třes může být součástí postižení u ET nebo u akcentovaného fyziologického třesu, intenční třes (charakteristicky akcentovaný před cílem pohybu) svědčí pro postižení mozečku, bývá pomalé frekvence pod 5 Hz, jedno- nebo oboustranný, podle lokalizace příčinné léze [1].

Rubrální (Holmesův) třes při lézi výstupních mozečkových drah v horním mozečkovém stonku nebo v mozkovém kmeni mívá složku klidovou, statickou i kinetickou [1,2]. Také funkční (psychogenní) třes může mít složku klidovou, posturální i kinetickou u téhož pacienta [2].

V navazujícím krátkém přehledu se zaměříme zejména na ET. Uvádíme klinické, epidemiologické a laboratorní poznatky, na jejichž základě v poslední době dochází ke změnám pojetí ET jako samostatné klinické jednotky.

Esenciální tremor

Podle klasických prací je pro ET charakteristický izolovaný třes horních končetin a případně hlavy bez dalších příznaků, onemocnění má často rodinný výskyt a pacienti s ET se dožívají vyššího průměrného věku než ostatní populace [5–7]. Tento koncept však doznává v poslední době podstatných změn na základě řady novějších prací, které alespoň v části případů ET naznačují neurodegenerativní proces.

Definice, epidemiologie, formy onemocnění

V současné době spočívá diagnóza ET na klinickém vyšetření dle kritérií Consensus Statement of the Movement Disorder Society on Tremor z roku 1998 [1]. Tato kritéria definují ET jako klinický syndrom vyznačující se viditelným a trvalým symetrickým posturálním nebo kinetickým třesem horních končetin. Současně může být přítomen třes hlavy, ale bez abnormálního držení. Podle jednoho přehledu jsou horní končetiny postiženy třesem u 95 %, dolní končetiny u 20 %, hlava u 34 %, hlas u 12 %, obličej u 5 % a trup u 5 % postižených [8].

ET je nejčastější extrapyramidové onemocnění v dospělém věku [9]. Metaanalýza epidemiologických studií uvádí prevalenci ET mezi 0,4 a 3,9 %, bez podstatných rozdílů mezi pohlavími [10]. Výskyt ET stoupá se vzrůstajícím věkem, takže v populaci osob starších 95 let je to už přes 20 % [11]. Většina nemocných uvádí zhoršování příznaků ET v čase [12].

Klasická literatura i běžná klinická zkušenost ukazují, že v rodinách pacientů s ET se často vyskytuje podobný třes. Dle recentní studie se nález ET alespoň u jednoho člena rodiny potvrdil u 30 % pacientů s ET na rozdíl od 3 % kontrol [13]. Vzorce výskytu naznačují dědičnost autozomálně dominantního typu [14]. U příbuzných prvního stupně je 5× vyšší riziko rozvoje ET než u kontrol a toto riziko stoupá až na desetinásobné, pokud se ET rozvinul do 50 let věku [15]. Další studie prokázala pozitivní rodinnou anamnézu u více než 80 % pacientů se začátkem potíží před 40. rokem věku [16]. Také v jiné studii, která dělila pacienty podle věku začátku příznaků, se pozitivní rodinná anamnéza třesu ukázala až u 75 % pacientů se začátkem do 24 let a u 59 % pacientů s pozdním začátkem ET [17].

Izolovaný třes hlavy

V diferenciální diagnostice izolovaného třesu hlavy přichází v úvahu především DT při cervikální dystonii nebo ET.

DT je třes části těla postižené dystonií. Je zpravidla asymetrický [18], posturální či kinetický, má velkou tendenci k variabilním projevům při různých polohách nebo vykonávaných úkolech [19]. Může se mírnit vlivem senzorických manévrů „geste antagoniste“ (např. dotekem ruky na bradě) a naopak horšit při volním pohybu hlavy proti směru dystonického stočení [20]. Prevalence třesu u pacientů postižených dystonií se různí (11–87 %) [21]. Nejčastější forma DT je třes hlavy, následovaný třesem horní končetiny. Méně častý je pak třes hlasu a třes dolní končetiny [21]. Kromě DT se ještě popisuje třes u dystonie, tj. třes části těla nepostižené dystonií při dystonii v jiné svalové skupině [1,22].

Klinické rozpoznání DT (a odlišení od jiných příčin, zejména od ET) je ztíženo tím, že příznaky dystonie mohou být velmi mírné a snadno se mohou přehlédnout. Zřetelné projevy dystonie se navíc u pacienta postiženého třesem mohou vyvinout až několik let po začátku třesu [23]. Ke složitosti diferenciální diagnostiky přispívá i to, že u některých pacientů s cervikální dystonií (a případně s DT hlavy) se v průběhu onemocnění objeví třes horních končetin, které dystonií postiženy nejsou [24]. Třes horních končetin provázející cervikální dystonii se i podle neurofyziologických analýz liší od ET [25]. Přesto značná část pacientů s DT nebo s třesem u dystonie dostává v běžné praxi diagnózu ET [26]. Na druhé straně jsou popisovány případy pacientů se začátkem ET v mladém věku, u kterých byl třes hlavy po dlouhou dobu jediným příznakem onemocnění [27]. Až po manifestaci třesu na horních končetinách však u nich mohla být formálně stanovena diagnóza ET podle platných kritérií [1].

Pro klinické rozlišení třesu hlavy při cervikální dystonii a u ET byla navržena zkouška porovnání třesu hlavy vsedě a vleže. Práce tvrdí, že zatímco u ET třes hlavy vleže vymizí, při cervikální dystonii třes hlavy přetrvává i vleže [28]. Dále se pro rozlišení ET a DT hlavy nabízí polyelektromyografie v kombinaci s akcelerometrií, kde se popisuje pokles výkonu třesu při geste antagoniste u DT, ale ne u ET [29]. Validita těchto zkoušek nebo jiných klinických diferenciálně diagnostických postupů pro odlišení třesu hlavy u DT a ET však dosud nebyla ověřena.

Izolovaný třes hlasu

Třes hlasu se popisuje u 10–25 % pacientů v pozdním stadiu ET [30]. Izolovaný třes hlasu se však běžně za ET nepovažuje [31], ačkoli se pro tento projev ojediněle objevil termín ET hlasu [32]. Někteří autoři soudí, že izolovaný třes hlasu a izolovaný třes hlavy jsou zvláštní jednotky patofyziologicky odlišné od ET [20].

Třes vázaný na činnost

Do kategorie „task-specific tremor“ patří skupina klinických jednotek, které se projevují akčním třesem při vykonávání určitých aktivit, ale třes se v příslušné svalové skupině nevyskytuje při jiných aktivitách [33]. Typickou formou je zde primární písařský třes (Primary Writing Tremor; PWT), který se projevuje třesem ruky objevujícím se buď pouze při psaní (typ A), nebo i když jen ruka zaujme pozici jako při psaní (typ B) [1]. V diferenciální diagnostice je tu především písařská křeč, tj. fokální dystonie zápěstí a ruky vázaná na psaní [34– 36].

Názory na etiologii PWT se různí. Dle jedné teorie je tento druh třesu variantou ET. Podle druhé se vždy jedná o dystonický třes při písařské křeči, případně někteří jedinci trpí variantou ET a jiní variantou DT. Konečně existuje i názor, že se PWT liší od obou [33]. Přibližně u jedné třetiny pacientů je pozitivní rodinná anamnéza [37] a u přibližně 20 % postižených tomuto postižení předchází úraz ruky s velmi variabilní dobou následného vzniku PWT mezi 18 měsíci a 12 lety [37].

Četná další kazuistická sdělení popsala různé případy tzv. profesionálních třesů horní končetiny nebo hlavy vázaných spíše na určitou polohu než na činnost, jako např. třes ruky u štukatérů při práci se zednickou lžící, třes hlavy u střelců z pušky, třes ruky u hráčů šipek či třes ruky u studenta zubního lékařství při práci s vrtačkou [38]. I v těchto případech pokračuje debata o tom, zda se jedná o formy ET nebo spíše o varianty DT.

ET a věk

Výskyt ET má dva populační vrcholy, podle kterých lze rozlišit ET s časným (od dětství do cca 25 let) a s pozdním začátkem (po 50. roce, s maximem mezi 60. a  70. rokem věku). Druhý populační vrchol přispívá ke strmému vzestupu prevalence ET s věkem [11]. Ukazuje se však navíc, že pozdní forma progreduje podstatně rychleji než ET s časným začátkem [17]. Naopak u pacientů s časným začátkem ET je vyšší rodinný výskyt třesu a reakce třesu (zlepšení) na podání alkoholu [17]. Zdá se tedy, že klasickému konceptu ET odpovídá spíše onemocnění s časným začátkem, zatímco onemocnění, pro něž bylo recentně navrženo označení věkově vázaný třes (Aging-related Tremor; ART), se vyznačuje pozdním začátkem, rychlejší progresí třesu, ale ve zvýšené míře i kognitivní dysfunkcí a dalšími projevy akcelerovaného patologického stárnutí [39].

Zbývá otázka dlouhověkosti u ET. Ke klasických pracím přibyla novější studie, která nalezla delší přežití i u příbuzných pacientů s ET [40]. Další práce však dlouhověkost u ET nepotvrdily a objevila se dokonce studie popisující zvýšenou mortalitu pa­cientů s ET ve srovnání s ostatní populací [41]. Ukázalo se ovšem, že vyšší mortalita se spojuje s vyšším věkem začátku onemocnění, týká se tedy hlavně pacientů s ART [39].

Genetika ET

Navzdory vysokému procentu rodinného výskytu se dosud nepodařilo určit žádný kauzální gen ET. Ačkoli vazebná analýza v rodinách s ET prokázala nejméně tři kandidátní genové lokusy (ETM1, ETM2, lokus na 6p23) a asociační analýzou byla prokázána susceptibilní varianta genu pro dopaminový receptor D3 a genu pro HS1-bind­ing protein 3. Přímou souvislost žádného z těchto kandidátních genů se vznikem ET se nepodařilo potvrdit [42].

Nedávno bylo popsáno větší riziko vzniku ET u jedinců nesoucích určité jednonukleotidové polymorfizmy (SNP) v genu Leucine rich repeat and Immunoglobin-like domain-contain­ing protein 1 (LINGO1) [43] a v genu Solute carrier family 1 member 2 (SLC1A2) [44]. Další dva SNP asociované s ET byly nalezeny v genu Serine/Threonine Kinase 32B (STK32B) a v genu pro Peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha (PPARGC1A) [45]. Ani u těchto polymorfizmů však nebyl prokázán jasný patogenetický účinek.

Výskyt dalších chorobných příznaků u ET

Ačkoli se ET klasicky uvádí jako benigní onemocnění projevující se pouze třesem bez dalších příznaků a s minimální progresí, některé novější práce ukázaly u ET kromě třesu i další motorické a non-motorické poruchy [43]. Jsou to zejména poruchy stability stoje a chůze [47–50], ale také poruchy časování a koordinace pohybů [51], zvláště u pacientů s třesem hlavy [52]. Kromě toho se popisují i poruchy kognitivních funkcí od mírné kognitivní dysfunkce až po demenci [53–55], změny osobnosti, nálady a poruchy spánku [46].

Parkinsonské příznaky u ET

Již běžná klinická zkušenost naznačuje častější komorbidní výskyt ET a PD, než by odpovídalo prosté náhodné koincidenci. Dle jedné ze starších prací byly příznaky parkinsonského syndromu přítomny až u 20 % pacientů s ET [56]. Novější populační studie ukázala asi 4× vyšší riziko rozvoje PD u pacientů s ET ve srovnání se zbytkem populace [57]. Koincidence ET a PD může mít genetický podklad. Ukázalo se, že některé SNP, např. pozitivita v LINGO1 genu, zvyšují riziko onemocnění jak pro ET, tak pro PD [58].

Mozečkové příznaky u ET

Intenční komponenta třesu je takřka pravidelnou součástí obrazu ET [59]. Řada prací prokázala poruchy koordinace, časování pohybů, stability a chůze s charakteristickými rysy pro postižení mozečku [49,51,52]. Výraznější postižení chůze se prokázalo u nemocných s intenčním třesem [59]. Horší stabilita chůze souvisela s tíží středočárového třesu (hlavy, hlasu) [50].

V souvislosti s klinickými projevy postižení mozečku je třeba zmínit se také o funkční studii MR, jež u ET prokázaly zvýšenou aktivitu mozečku a sníženou konektivitu v cerebello-thalamo-kortikální síti [60]. Funkční změny mozečku prokazují dále i některé elektrofyziologické studie [61].

Kognitivní dysfunkce u ET

Přibývá prací ukazujících, že pacienti s ET trpí kognitivními poruchami, zejména mírným kognitivním deficitem s převážným postižením exekutivních funkcí a paměti [53,56]. Tyto příznaky se mohou objevit ještě před klinickým rozvojem třesu [62] a vyznačují se rychlejší progresí než kognitivní deficit u stejně starých kontrol [54]. Kognitivní deficit nepostihuje pouze pacienty s pozdním začátkem ET, ale byl popsán i u nemocných s časným začátkem ET [63].

Zobrazovací a neuropatologické nálezy u ET

Několik studií prokázalo s využitím voxel-based morfometrie strukturální změny, zejména atrofii mozečku, u pa­cientů s ET v porovnání s kontrolami (tab. 1) [64,65]. Další studie prokázaly i úbytek šedé hmoty v mozkové kůře [66,67]. Existují však práce, které žádnou atrofii u ET nenalezly [68]. Studie MR spektroskopie ukázaly změny svědčící pro ztrátu neuronů nebo poruchy jejich funkce především v kůře hemisfér mozečku [69,70]. Studie MR difuze prokázaly u ET poklesy frakční anisotropie svědčící pro postižení bílé hmoty mozečku a mozkového kmene [71,72], ale jiné práce takové změny nepotvrdily [73]. Studie SPECT a PET prokázaly vyšší hodnoty regionálního mozkového průtoku v mozečku pacientů s ET [74]. V četných studiích SPECT s ligandy pro dopaminový receptor se u ET jen výjimečně prokázal pokles vazby ve striátu [74]. Studie PET s benzodiazepinovým ligandem ¹¹C-flumazenilem dokládají funkční dysregulaci GABAA receptorů v mozečku pacientů s ET [75,76].

Ojedinělé post-mortem analýzy cíleně sbíraných mozků pacientů s diagnózou ET ukázaly strukturální změny ve srovnání s kontrolními mozky zemřelých osob odpovídajícího věku. Většina změn se týkala Purkyňových buněk mozečku, v nichž byly popsány  morfologické a imunohistochemické změny, postižení dendritů a axonů, až k buněčnému zániku [77]. Sporný je nález zvýšeného výskytu Lewyho tělísek v mozkovém kmeni u ET [77,78].

Terapie ET

Léky první volby u pacientů s ET jsou i dle posledního dostupného léčebného doporučení stále nejstarší neselektivní beta-blokátor propranolol a barbiturátové antiepileptikum primidon [79]. Jak tomu u starších generik bývá, jejich používání nemá silnou oporu v klinických studiích. Dle jedné práce přímo srovnávající propranolol a primidon mají oba léky účinek asi ve 2/3 případů, ale liší se ve výskytu a rázu nežádoucích účinků [80]. Žádný z novějších preparátů zejména ze skupiny antiepileptik (pregabalin, gabapentin, topiramát, levetiracetam, zonisamid aj.) a z dalších skupin (clozapin, olanzapin aj.) neprokázal dosud u ET uspokojivou účinnost ani dle klinické zkušenosti, ani v klinických studiích odpovídajících standardům medicíny založené na důkazech [79]. Nedávné studie in vitro a na zvířecím modelu ukázaly, že by u ET (a u PD) mohla mít efekt monoklonální protilátka proti výše zmíněnému LINGO-1 [81]. Ta je však tč. ve fázi klinického testování z neurologických onemocnění pouze u roztroušené sklerózy.

Ačkoli ani pro intervenční léčbu třesu nejsou k dispozici kontrolované studie účinnosti, z již více než 30leté klinické zkušenosti vyplývá, že hluboká mozková stimulace nucleus ventralis intermedius (DBS VIM) thalamu je ověřená, bezpečná a účinná metoda pro léčbu refrakterních případů ET [82]. Další intervenční metody, jako stereotaktická radiofrekvenční thalamotomie nebo VIM thalamotomie pomocí gama nože [83], mají dle dosavadní zkušenosti účinnost srovnatelnou s DBS, ale je u nich vyšší riziko nežádoucích účinků. Podobný problém je i u nejnovější metody, založené na vytvoření cílené léze, ultrazvukové thalamotomie[84].

To, že konzumace alkoholu u části pacientů s ET zmírňuje třes, je známo již déle než 100 let [6]. Recentní studie toto tvrzení podporují [85,86]. Pravděpodobným vysvětlením působení etanolu na ET je snížení koncentrace glutamátu na dysregulovaných NMDA receptorech [87]. Nevysvětlenými skutečnostmi zůstává, proč efekt alkoholu na třes pozoruje jen zhruba 50 % nemocných s ET a proč se u nich častěji nevyskytuje škodlivé užívání alkoholu [88]. Efektu alkoholu na ET využívá i terapie alkoholem s delším řetězcem, 1-oktanolem, jehož potenciál k ovlivnění třesu je značný, nicméně jeho potřebná dávka k ovlivnění třesu je vysoká (cca 100 mg/kg) [89].

Diskuze

ET jako skupina klinických jednotek

Všechny výše uvedené nálezy spolu s dosavadní neúspěšností genetických studií ET vedou k otázce, zda je udržitelná koncepce ET jako jediného onemocnění (klinické nozologické jednotky s jednotnou etiologií a patogenezí) nebo zda se spíše jedná o skupinu etiopatogeneticky odlišných nemocí s podobnými klinickými projevy. Dostupné informace svědčí pro druhou možnost, a to zejména z těchto důvodů:

Zůstává problém s klinickým diagnostickým zařazením některých pacientů, jejichž příznaky neodpovídají diagnostickým kritériím ET – např. izolovaný třes hlavy, hlasu, třes vázaný na specifickou činnost. Zdá se, že v řadě případů diagnostikovaných jako ET se ve skutečnosti jedná o třes dystonický.

Pro heterogenní skupinu nemocí s polymorfními projevy dále svědčí nejednotný rodinný výskyt a věk nástupu onemocnění. Onemocnění s časným začátkem a rodinným výskytem více odpovídá tradiční představě o ET (Minorův „status macrobioticus multiparus“) [7]. Druhá forma, sporadický věkově vázaný třes, má rysy neurodegenerativního onemocnění s rychlejší progresí a vyšším výskytem kognitivní dysfunkce a dalších projevů. Stojí za zmínku, že i tato forma onemocnění byla známa klasikům oboru jako „senilní tremor“ [5,6].

Tím, že se ET jeví jako heterogenní onemocnění či spíše skupina onemocnění, je ztíženo hledání kauzálního genu či genů. Je ovšem otázka, zda by rozdělení na menší diagnostické podjednotky (např. pa­cienti s izolovaným třesem hlavy atd.) mohlo zvýšit naději na identifikaci genů. Díky novým metodám celogenomových asociačních studií by měl v každém případě k nalezení odpovídajících změn v genotypu přispět kvalitní popis fenotypu jednotlivých pacientů s ET. Systematické klinické a laboratorní vyšetřování pacientů s klinickou diagnózou ET tak poslouží jako zdroj dat pro analýzu vztahů mezi fenotypem a genotypem onemocnění.

ET a neurodegenerace

Pro ET jako neurodegenerativní onemocnění svědčí přinejmenším v části případů prokázané motorické a non-motorické projevy postižení mozečku a kognitivních funkcí. V souladu s tím jsou některé nálezy morfologických a funkčních zobrazovacích metod (tab. 1). Dále jsou zde ne zcela ověřené neuropatologické nálezy, které naznačují degenerativní změny zejména v mozečku pacientů s ET.

Otázkou zůstává, proč některé jiné studie u pacientů s ET známky neurodegenerace nepotvrdily. Odpovědí může být, že ET je heterogenní skupina klinických jednotek a že ne všechny formy onemocnění vykazují rysy neurodegenerace. Skutečností však je, že práce představující ET jako neurodegenerativní onemocnění dosud vycházejí z malého okruhu pracovišť a vyžadují další ověření.

Závěr

ET je nejčastější chorobná příčina třesu. Heterogenní klinické obrazy však svědčí pro to, že spíše než o unitární klinickou jednotku jde o skupinu etiopatogeneticky odlišných nemocí s podobnými klinickými projevy. Tím se dá vysvětlit dosavadní neúspěšnost snah o průkaz genetického podkladu onemocnění navzdory vysokému familiárnímu výskytu ET. Nálezy dalších klinických příznaků vedle třesu lze spolu se zobrazovacími a jinými laboratorními známkami postižení cerebella a dalších oblastí mozku brát jako důkazy pro možný podíl neurodegenerativních mechanizmů v patogenezi ET. Pečlivý popis klinického fenotypu onemocnění a další rozsáhlé analýzy selektovaných subpopulací pacientů budou nezbytné k upřesnění genetických podkladů a patogenetických mechanizmů ET.

Tato práce byla podpořena AZV 16-28119A.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

prof. MUDr. Evžen Růžička, DrSc.

Neurologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

Kateřinská 30

120 00 Praha 2

e-mail: eruzi@lf1.cuni.cz

Přijato k recenzi: 9. 4. 2017

Přijato do tisku: 29. 8. 2017