Jiný pohled na inhibitor agregace krevních destiček klopidogrel – vhodné antiedematikum v předklinickém modelu poranění mozku?

English version České info

Cíl: Neuroprotektivní účinky klopidogrelu již byly prokázány na různých experimentálních modelech. Vzhledem k tomu, že klopidogrel je dobře tolerován a schválen k používání v různých klinických podmínkách, může být atraktivním kandidátem pro další klinická zkoumání, zejména v situaci, kdy se antiedematický účinek jeví jako vhodná adjuvantní strategie, například při poranění mozku. Naším záměrem bylo prozkoumat neuroprotektivní roli klopidogrelu při poranění mozku.

Metody: Pro zkoumání účinků klopidogrelu jsme navodili poranění mozku s použitím modelu chladového traumatu u myší a zkoumali jsme základní mechanizmus přežití/ odumírání buněk s použitím kresolové violeti, barvení TUNEL a analýzy western blot.

Výsledky: Klopidogrel v dávce 3 mg/ kg vedl k signifikantnímu snížení otoku mozku. Podobný pokles byl pozorován při dávce klopidogrelu 10 mg/ kg a 30 mg/ kg. Rovněž jsme prokázali, že klopidogrel blokoval prominentní cesty poškození zánětem a vykazoval silný antiaptotický účinek (3 a 30 mg/ kg), který byl spojen se zvýšenou možností přežití neuronových buněk. Klopidogrel (3, 10 a 30 mg/ kg) měnil dávkově dependentním způsobem hladiny JNK, p-38, AKT, ERK a p53.

Závěr: Naše nálezy prokazují, že klopidogrel může být novým kandidátem pro zmírnění posttraumatického poranění mozku a edému. Domníváme se, že může být aplikován hlavně v akutních fázích cerebrální ischemie, která je charakterizována hemoragickou transformací a edémem mozku.

Klíčová slova:

klopidogrel – poranění mozku – neuroprotektivní účinek – otok mozku – objem infarktu – mechanizmy přežití buněk

Autoři: M. Yalcin Gunal ^1,2; B. Yulug ^2,3; B. Caglayan ^2,4; M. Ozansoy ^2,4; U. Kilic ⁵; I. Keskin ^2,6; E. Kilic ^2,4
Působiště autorů: Department of Physiology, School of, Medicine, Alanya Alaaddin Keykubat, University, Antalya, Turkey ¹; Regenerative and Restorative Medical, Research Center (REMER), University, of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey ²; Department of Neurology, School of, Medicine, Alanya Alaaddin Keykubat, University, Antalya, Turkey ³; Department of Physiology, School of, Medicine, University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey ⁴; Department of Medical Biology, School of Medicine, University of, Health Sciences, Istanbul, Turkey ⁵; Department of Histology, School of, Medicine, University of Istanbul-Medipol, Istanbul, Turkey ⁶
Vyšlo v časopise: Cesk Slov Neurol N 2019; 82(5): 526-532
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Klíčová slova:

klopidogrel – poranění mozku – neuroprotektivní účinek – otok mozku – objem infarktu – mechanizmy přežití buněk

Zdroje

1. Park E, Bell JD, Baker AJ. Traumatic brain injury: can the consequences be stopped? CMAJ 2008; 178(9): 1163–1170. doi: 10.1503/ cmaj.080282.

2. Malkesman O, Tucker LB, Ozl J et al. Traumatic brain injury – modeling neuropsychiatric symptoms in rodents. Front Neurol 2013; 4: 157. doi: 10.3389/ fneur.2013.00157.

3. Loane DJ, Faden AI. Neuroprotection for traumatic brain injury: translational challenges and emerging therapeutic strategies. Trends Pharmacol Sci 2010; 31(12): 596–604. doi: 10.1016/ j.tips.2010.09.005.

4. Kochanek PM, Jackson TC, Ferguson NM et al. Emerging therapies in traumatic brain injury. Semin Neurol 2015; 35(1): 83–100. doi: 10.1055/ s-0035-1544237.

5. Lozano D, Gonzales-Portillo GS, Acosta S et al. Neuroinflammatory responses to traumatic brain injury: etiology, clinical consequences, and therapeutic opportunities. Neuropsychiatr Dis Treat 2015; 11: 97–106. doi: 10.2147/ NDT.S65815.

6. Angeloni C, Prata C, Dalla Sega FV et al. Traumatic brain injury and NADPH oxidase: a deep relationship. Oxid Med Cell Longev 2015; 2015: 370312. doi: 10.1155/ 2015/ 370312.

7. Hiebert JB, Shen Q, Thimmesch AR et al. Traumatic brain injury and mitochondrial dysfunction. Am J Med Sci 2015; 350(2): 132–138. doi: 10.1097/ MAJ.0000000000000506.

8. Tataranno ML, Perrone S, Buonocore G. Plasma biomarkers of oxidative stress in neonatal brain ınjury. Clin Perinatol 2015; 42(3): 529–539. doi: 10.1016/ j.clp.2015.04.011.

9. Rochfort KD, Cummins PM. The blood-brain barrier endothelium: a target for pro-inflammatory cytokines. Biochem Soc Trans 2015; 43(4): 702–706. doi: 10.1042/ BST20140319.

10. Donahue DL, Beck J, Fritz B et al. Early platelet dysfunction in a rodent model of blunt traumatic brain injury reflects the acute traumatic coagulopathy found in humans. J Neurotrauma 2014; 31(4): 404–410. doi: 10.1089/ neu.2013.3089.

11. Castellino FJ, Chapman MP, Donahue DL et al. Traumatic brain injury causes platelet adenosine diphosphate and arachidonic acid receptor inhibition independent of hemorrhagic shock in humans and rats. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(5): 1169–1176. doi: 10.1097/ TA.0000000000000216.

12. Siller-Matula J, Schror K, Wojta J et al. Thienopyridines in cardiovascular disease: focus on clopidogrel resistance. Thromb Haemost 2007; 97(3): 385–393.

13. Patti G, Tomai F, Melfi R et al. Strategies of clopidogrel load and atorvastatin reload to prevent ischemic cerebral events in patients undergoing protected carotid stenting. Results of the randomized ARMYDA-9 CAROTID (Clopidogrel and Atorvastatin Treatment During Carotid Artery Stenting) study. J Am Coll Cardiol 2013; 61(13): 1379–1387. doi: 10.1016/ j.jacc.2013.01.015.

14. Dunham CM, Hoffman DA, Huang GS et al. Traumatic ıntracranial hemorrhage correlates with preinjury brain atrophy, but not with antithrombotic agent use: a retrospective study. Plos One 2014; 9(10): e0142287. doi: ARTN e10947310.1371/ journal.pone.0109473.

15. Lauer A, Schlunk F, Van Cott EM et al. Antiplatelet pretreatment does not increase hematoma volume in experimental intracerebral hemorrhage. J Cereb Blood Flow Metab 2011; 31(8): 1736–1742. doi: 10.1038/ jcbfm.2011.22.

16. Foerch C, Arai K, Jin G et al. Experimental model of warfarin-associated intracerebral hemorrhage. Stroke 2008; 39(12): 3397–3404. doi: 10.1161/ STROKEAHA.108.517482.

17. Herbert JM, Tissinier A, Defreyn G et al. Inhibitory effect of clopidogrel on platelet adhesion and intimal proliferation after arterial injury in rabbits. Arterioscler Thromb 1993; 13(8): 1171–1179.

18. De La Cruz P, Arrebola M, Gonzalez-Correa A et al. Effects of clopidogrel and ticlopidine on experimental diabetic ischemic retinopathy in rats. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2003; 367(2): 204–210. doi: 10.1007/ s00210-002-0657-4.

19. Abou-Abbass H, Bahmad H, Abou-El-Hassan H et al. Deciphering glycomics and neuroproteomic alterations in experimental traumatic brain injury: Comparative analysis of aspirin and clopidogrel treatment. Electrophoresis 2016; 37(11): 1562–1576. doi: 10.1002/ elps.201500583.

20. Hermann DM, Kilic E, Kugler S et al. Adenovirus-mediated glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) expression protects against subsequent cortical cold injury in rats. Neurobiol Dis 2001; 8(6): 964–973. doi: 10.1006/ nbdi.2001.0448.

21. Keskin I, Gunal MY, Ayturk N et al. Dose-dependent neuroprotective effect of enoxaparin on cold-induced traumatic brain injury. Neural Regen Res 2017; 12(5): 761–764. doi: 10.4103/ 1673-5374.206646.

22. Qu Y, Van der Gucht E, Massie A et al. In vivo microdialysis in the visual cortex of awake cat. III: histological verification. Brain Res Brain Res Protoc 2001; 7(1): 52–60.

23. Alvarez-Buylla A, Vicario DS. Simple microcomputer system for mapping tissue sections with the light microscope. J Neurosci Methods 1988; 25(2): 165–173.

24. Kilic U, Caglayan AB, Beker MC et al. Particular phosphorylation of PI3K/ Akt on Thr308 via PDK-1 and PTEN mediates melatonin‘s neuroprotective activity after focal cerebral ischemia in mice. Redox Biol 2017; 12: 657–665. doi: 10.1016/ j.redox.2017.04.006.

25. Beker MC, Caglayan AB, Kelestemur T et al. Effects of normobaric oxygen and melatonin on reperfusion injury: role of cerebral microcirculation. Oncotarget 2015; 6(31): 30604–30614. doi: 10.18632/ oncotarget.5773.

26. Coimbra LS, Steffens JP, Rossa C Jr et al. Clopidogrel enhances periodontal repair in rats through decreased inflammation. J Clin Periodontol 2014; 41(3): 295–302. doi: 10.1111/ jcpe.12203.

27. Kanko M, Ozden M, Maral H et al. Effect of clopidogrel on nitric oxide levels in an ischemia reperfusion model. J Cardiovasc Pharmacol 2006; 48(1): 797–801. doi: 10.1097/ 01.fjc.0000211795.45281.9d.

28. Kanko M, Maral H, Akbas MH et al. Protective effects of clopidogrel on oxidant damage in a rat model of acute ischemia. Tohoku J Exp Med 2005; 205(2): 133–139.

29. Webster CM, Hokari M, McManus A et al. Microglial P2Y12 deficiency/ inhibition protects against brain ischemia. PLoS One 2013; 8(8): e70927. doi: 10.1371/ journal.pone.0070927.

30. Liu O, Jia L, Liu X et al. Clopidogrel, a platelet P2Y12 receptor inhibitor, reduces vascular inflammation and angiotensin II induced-abdominal aortic aneurysm progression. PLoS One 2012; 7(12): e51707. doi: 10.1371/ journal.pone.0051707.

31. Hu H, Batteux F, Chereau C et al. Clopidogrel protects from cell apoptosis and oxidative damage in a mouse model of renal ischaemia-reperfusion injury. J Pathol 2011; 225(2): 265–275. doi: 10.1002/ path.2916.

32. Bao XC, Chen H, Fang YQ et al. Clopidogrel reduces the inflammatory response of lung in a rat model of decompression sickness. Respir Physiol Neurobiol 2015; 211: 9–16. doi: 10.1016/ j.resp.2015.02.003.

33. Umemura K, Ishihara H, Nakashima M. Anti-platelet effects of clopidogrel in rat middle cerebral artery thrombosis model. Thromb Res 1995; 80(3): 209–216.

34. Cortelekoglu T, Bozkurt AK, Ustundag N et al. The effects of clopidogrel and calcium dobesilate on intimal hyperplasia following vascular injury. Acta Chir Belg 2006; 106(2): 206–210.

35. Graff J, Harder S, Wahl O et al. Anti-inflammatory effects of clopidogrel intake in renal transplant patients: effects on platelet-leukocyte interactions, platelet CD40 ligand expression, and proinflammatory biomarkers. Clin Pharmacol Ther 2005; 78(5): 468–476. doi: 10.1016/ j.clpt.2005.08.002.

36. Herbert JM, Bernat A, Maffrand JP. Importance of platelets in experimental venous thrombosis in the rat. Blood 1992; 80(9): 2281–2286.

37. Joseph B, Pandit V, Aziz H et al. Clinical outcomes in traumatic brain injury patients on preinjury clopidogrel: a prospective analysis. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(3): 817–820. doi: 10.1097/ TA.0b013e3182aafcf0.

38. Peck KA, Calvo RY, Schechter MS et al. The impact of preinjury anticoagulants and prescription antiplatelet agents on outcomes in older patients with traumatic brain injury. J Trauma Acute Care Surg 2014; 76(2): 431–436. doi: 10.1097/ TA.0000000000000107.

39. Ivascu FA, Howells GA, Junn FS et al. Predictors of mortality in trauma patients with intracranial hemorrhage on preinjury aspirin or clopidogrel. J Trauma 2008; 65(4): 785–788. doi: 10.1097/ TA.0b013e3181848caa.

40. Zhang X, Chen Y, Jenkins LW et al. Bench-to-bedside review: apoptosis/ programmed cell death triggered by traumatic brain injury. Crit Care 2005; 9(1): 66–75. doi: 10.1186/ cc2950.

41. Liou AK, Clark RS, Henshall DC et al. To die or not to die for neurons in ischemia, traumatic brain injury and epilepsy: a review on the stress-activated signaling pathways and apoptotic pathways. Prog Neurobiol 2003; 69(2): 103–142.

42. Jenkins LW, Moszynski K, Lyeth BG et al. Increased vulnerability of the mildly traumatized rat brain to cerebral ischemia: the use of controlled secondary ischemia as a research tool to identify common or different mechanisms contributing to mechanical and ischemic brain injury. Brain Res 1989; 477(1–2): 211–224.